Vorig jaar meldde een groot onderzoek dat de invloed van de prostaglandine E1-analoog misoprostol het aantal ernstige gastro-intestinale complicaties tijdens het gebruik van NSAID's met 40% verminderde.1 Onlangs verschenen hierop diverse reacties die de klinische relevantie van deze uitkomst in twijfel trokken, alsmede het antwoord daarop van de belangrijkste onderzoeker.2
Het betrof een gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek onder 8.843 patiënten van 52-75 jaar met reumatoïde artritis.1 Zij gebruikten continu één van de volgende NSAID's in de bijbehorende minimale dosering per dag: naproxen 750 mg, diclofenac 100 mg, ibuprofen 1200 mg, piroxicam 20 mg, flurbiprofen 200 mg, sulindac 200 mg, acetylsalicylzuur 2000 mg, ketoprofen 150 mg, indometacine 75 mg en tolmetine 1200 mg. Daarnaast kregen zij gedurende zes maanden misoprostol 4 dd 200 µg of placebo. Het optreden van ernstige gastro-intestinale complicaties werd daarbij gevolgd op geleide van de klinische symptomen en bevindingen, maar niet altijd endoscopisch bevestigd.
Een ernstige gastro-intestinale complicatie trad met misoprostol op bij 25 van de 4.404 (0,57%) en met placebo bij 42 van de 4.439 (0,95%) patiënten. Het verschil was, volgens de Fisher-exacttest, marginaal statistisch significant (p=0,049). De relatieve risicovermindering bedroeg dus inderdaad 40%, maar absoluut betrof het slechts 17 op een totaal van meer dan 4.400 behandelde patiënten. Het 'number needed to treat' (NNT) om één ernstige gastro-intestinale complicatie gedurende zes maanden te voorkómen bedroeg 263, volgens de formule NNT = 1/(risico controle - risico misoprostol) (Gebu 1996; 30: 63-70). Volgens de onderzoeker is het NNT echter veel kleiner voor patiënten uit een risicogroep, bijvoorbeeld 53 voor hen met een peptisch ulcus in de anamnese.
Het aantal patiënten met een ulcusperforatie verminderde door misoprostol zelfs met 90%: 7 op de 4.439 met placebo tegen 1 op de 4.404 met misoprostol. Een ulcusperforatie treedt echter relatief weinig op en om er één gedurende zes maanden te voorkómen, moet men dan ook 741 patiënten behandelen. Een grotere relatieve risicovermindering (90% vs 40%) betekent dus niet dat men ook minder patiënten hoeft te behandelen om een voorval te voorkomen, maar in dit geval juist meer (741 vs 263).
Tenslotte is van belang dat bijwerkingen significant vaker leidden tot terugtrekking uit het onderzoek met misoprostol (27%) dan met placebo (20%). Het betrof diarree, buikpijn, dyspepsie, misselijkheid, flatulentie, braken en obstipatie. In dit verband is het temeer onjuist dat Arthrotec®, de enige vaste combinatie van een NSAID (diclofenac) met misoprostol in ons land, door de fabrikant wordt voorgesteld als een 'NSAID'.
Plaatsbepaling
Dit voorbeeld, waarin een onderzoek een relatieve risicovermindering van 40% liet zien, toont aan dat het belangrijk is om altijd het aantal te behandelen patiënten te berekenen dat nodig is om één voorval te voorkómen en om precies te weten hoe vaak en welke bijwerkingen hierbij optreden. Gezien de afweging tussen bijwerkingen en effectiviteit valt preventie met misoprostol alleen te overwegen bij patiënten die per se een NSAID nodig hebben, ouder zijn dan 75 jaar en bij wie in de anamnese een peptisch ulcus, een gastro-intestinale bloeding of een cardiovasculaire aandoening voorkomt. Gezien de frequente bijwerkingen, zoals dyspeptische klachten, dient men rekening te houden met een lage therapietrouw.
<hr />
Literatuurreferenties
1. Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, Davies HW, Struthers BJ, Bittman RM et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995; 123: 241-249.
2. Wendel TD, Madhok R, McEntegart A, Maiden N; Grossman CM, Hammer HF; Silverstein FE. Misoprostol and gastrointestinal complications in patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs for rheumatoid arthritis [div. brieven]. Ann Intern Med 1996; 124: 926-927.
