Millennium: verleden, heden en toekomst van geneesmiddelen


Terug naar boven

In de afgelopen decennia zijn wij getuige geweest van belangrijke ontwikkelingen op het terrein van de geneesmiddelen. Het geneesmiddel is een industrieel product geworden dat via uitgekiende marketing zijn weg vindt naar de pen van de voorschrijvend arts. De voortgang in de techniek en de genetica opent tal van mogelijkheden om snel en efficiënt nieuwe geneesmiddelen te ontwikkelen. Dit zal gevolgen hebben voor het voorschrijfgedrag en de kosten van geneesmiddelen. Daartegenover staat de opkomst van de 'evidence based medicine'-beweging, die van groot belang is bij de toepassing van rationele farmacotherapie. Voorts is de overheidsbemoeienis aan verandering onderhevig en het effect daarvan is niet te voorspellen. 
In dit artikel wordt, na een korte blik op de historie van het geneesmiddel, stilgestaan bij koerswijzigingen in de jaren zeventig en daaropvolgende wetenschappelijke pogingen de toekomst van het geneesmiddel te voorspellen in het begin van de jaren negentig. Tenslotte geeft de auteur zijn visie op een aantal aspecten die de toekomst van het geneesmiddel in het nieuwe millennium kunnen gaan bepalen.

Graham Dukes werd in Engeland geboren en werd opgeleid tot arts en jurist aan de universiteit van Cambridge. Na 14 jaar werkzaam te zijn geweest bij de farmaceutische industrie in Nederland, werd hij in 1972 benoemd tot plaatsvervangend voorzitter van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. Tevens werd hij lid van de redactiecommissie van het Geneesmiddelenbulletin. Van 1982 tot 1991 was Graham Dukes hoofd van het geneesmiddelenprogramma van de Wereldgezondheidsorganisatie (Europa) te Kopenhagen. Vanaf 1985 tot 1995 was hij tevens buitengewoon hoogleraar Geneesmiddelenbeleid aan de Rijksuniversiteit Groningen. Sinds 1996 bekleedt hij een soortgelijke functie aan de universiteit van Oslo (Noorwegen), waar hij thans woont. Voorts is dr Dukes senior consultant voor Geneesmiddelenbeleid van de Wereldbank te Washington en sinds 1975 hoofdredacteur van Meyler's Side Effects of Drugs.

 



Terug naar boven

De geschiedenis in het algemeen, en die van het geneesmiddel in het bijzonder, leert ons dat de vooruitgang zelden een rechte koers volgt. Een generatie geleden werden in de VS pogingen gedaan om de vooruitzichten van het geneesmiddel te voorspellen. Kort daarna ging de Organisatie voor Europese Samenwerking en Ontwikkeling over tot een onderzoek naar hetgeen werd gezien als een ernstige technologische achterstand op dit terrein binnen de Europese landen.5 De resultaten van beide onderzoeken waren teleurstellend. Volgens het laatste onderzoek was de basale kennis die rond de Tweede Wereldoorlog was opgedaan inmiddels tot het uiterste uitgebuit. Op vele fronten waren geneesmiddelen zo goed geworden als redelijkerwijs mocht worden verwacht en viel binnen redelijke tijd weinig meer te bereiken. Voor zover verdere vernieuwing was te verwachten, zou deze de bakermat moeten vinden in het technologisch meer geavanceerde Amerika.6
Zo ging het echter niet. Men had nauwelijks tijd om de wenkbrauwen te fronsen bij het lezen van deze conclusies of de eerste β-blokkers verschenen op de markt. Kort daarna volgden de H2-blokkers, een serie enzymremmers met toepassingen variërend van hypertensie tot de ziekte van Parkinson, alsmede de calciumantagonisten en het eerste niet-ionische contrastmiddel voor het gebruik in de myelografie. De meeste van deze nieuwe ontwikkelingen waren grotendeels aan Europese creativiteit te danken. 

 


Terug naar boven

In 1993 heeft in Nederland de Stuurgroep Toekomstscenario's Gezondheidszorg waardevol onderzoek verricht naar factoren die de plaats van het geneesmiddel in de toekomst bepalen (Gebu 1993; 27: 110).7 8 Deze factoren betreffen de demografische en sociaal-economische ontwikkelingen, wetenschap en technologie, internationalisering en consumentisme. De stuurgroep heeft op basis hiervan vier plausibele scenario's opgesteld die de ontwikkeling van het geneesmiddel in de toekomst beschrijven (zie onderstaande kaders). Deze toekomstscenario's komen niet met concrete voorspellingen of beloften. Wel geven zij een beeld van een wereld waarin men moet proberen verder te komen. In feite zal de samenleving met elementen uit alle vier scenario's te maken krijgen. 

'Soberheid in weelde'-scenario. Een zekere terughoudendheid keert terug als positieve waarde die maatschappelijk breed wordt uitgedragen. De gestelde financiële grenzen, de sterk ontwikkelde professionalisering van patiënten in de gezondheidszorg en een reeks van mislukkingen op het gebied van 'high tech'-farmacotherapeutische innovaties in de jaren negentig zijn belangrijke factoren die hebben bijgedragen aan dit scenario. Het scenario gaat uit van een aanzienlijke coördinatie door overheid en zorgverzekeraars, een relativerende cultuur ten aanzien van farmacotherapie en een bescheiden mate van innovatie. Innovatie heeft vooral betrekking op effectiever gebruik van de bestaande middelen. De kwaliteit van de farmacotherapie in dit scenario is over het algemeen goed, enkele duidelijke tekortkomingen daargelaten.

'Risico van de vermijding'-scenario. Verschillende affaires tegen het einde van de jaren negentig vormen een katalysator van een breed maatschappelijk gedragen gevoel van onbehagen en kritiek ten aanzien van de zin en onzin van (medische) technologie. Deze kritiek wordt gevoed door de angst voor iatrogene schade (bijwerkingen) en door de toegenomen aversie tegen de toepassing van technologie in de gezondheidszorg. De regulering inzake toelating en veiligheid neemt in dit scenario zeer sterke vormen aan. Deze 'risicocultuur' creëert een klimaat waarin de innovatie op farmacotherapeutisch gebied nagenoeg stil komt te liggen. De kwaliteit van de farmacotherapie in dit scenario kent over het algemeen veel tekortkomingen.

'Technologie aan bod'-scenario. Vooral de succesvolle farmacotherapeutische behandeling van enkele belangrijke vormen van kanker, wordt een symbool van optimisme en vooruitgang. Er bestaat een ruime maatschappelijke acceptatie van en waardering voor technologische vernieuwing. In de gezondheidszorg vindt een brede toepassing plaats van 'high tech'-geneeskunde. Aan de aanbodkant is relatief weinig regulering. Er wordt in hoofdzaak positief tegen farmacotherapie aangekeken. De innovatie viert hoogtij, zowel op het gebied van de introductie van nieuwe farmaca alsook bij de ontwikkeling van betere behandelingsregimes. De kwaliteit van de farmacotherapie in dit scenario is over het algemeen goed. Tekortkomingen liggen vooral op het gebied van de grote mate van medicalisering.

'Vrije markt aan het werk'-scenario. Het belangrijkste kenmerk van dit scenario is het optreden van een sterke marktwerking in de gezondheidszorg, waarbij het opengaan van de Europese markt een belangrijke kracht is. In dit scenario is de economische ontwikkeling vooral te danken aan een vrije markt met veel handelsverkeer binnen de EU. Er is een positieve houding en een breed maatschappelijk draagvlak ten opzichte van de farmacotherapie. De kwaliteitszorg van de geneesmiddelenvoorziening wordt overgelaten aan de marktwerking. Er is een belangrijke maatschappelijke verandering op het gebied van het loslaten van het solidariteitsbeginsel in de gezondheidszorg. Het vrij laten van marktinitiatieven in de zorgsector leidt tot ongelijkheid. In dit scenario wordt de geneesmiddelensector weinig in de weg gelegd. De markt bepaalt de vorm en de inhoud van de gezondheidsvoorzieningen. De innovatie wordt vooral door de markt aangestuurd waarmee zowel wezenlijke verbeteringen alsook - minder gewenste - 'me too'-ontwikkelingen worden gestimuleerd. De kwaliteit van de farmacotherapie in dit scenario is over het algemeen redelijk, al zijn er ook hier enkele duidelijke tekortkomingen.

Anno 2000 is duidelijk geworden dat met name het 'vrije markt aan het werk'-scenario de ontwikkeling van het geneesmiddel bepaalt. Hoe lang de hier geschetste ontwikkeling zal duren, is niet te voorspellen. De samenleving schommelt steeds tussen uitersten, getuige ook de (recente) overheidsbemoeienis met de marktwerking.

 


Terug naar boven

Men behoeft koerswijzigingen of veranderingen niet slechts passief af te wachten. Zo is als reactie op de thalidomideramp van 1960 een reeks bepalingen tot stand gekomen om aan nieuwe geneesmiddelen strengere veiligheidseisen te stellen. Die reactie heeft vervolgens een tegenreactie uitgelokt, uitmondend in het geloof dat de reglementering zo ver is gegaan dat de vernieuwing onnodig wordt vertraagd of geremd.9 De huidige versoepeling in het toepassen van de regels zal ongetwijfeld verdergaan, totdat de samenleving wordt geconfronteerd met een nieuwe ramp en de regels weer worden aanscherpt. 
Het overheersen van de 'vrije markt' stelt aan de gezondheidsautoriteiten hoge eisen om de nadelen die inherent zijn aan dit scenario zo veel mogelijk te beperken. Tegenover de enorme hoeveelheden geld die de farmaceutische industrie uitgeeft aan reclame voor nieuwe producten, zal onafhankelijke informatie beschikbaar moeten zijn voor de voorschrijver. Het spreekt verder voor zich zelf dat de registratie van nieuwe geneesmiddelen zorgvuldig dient te geschieden. Er is echter een negatieve trend zichtbaar sinds de instelling van de centrale Europese registratie (EMEA) in 1998. Diverse middelen, waaronder sertindol, mibefradil, tolcapon, trovafloxacine en grepafloxacine, moesten vrij snel na registratie uit de handel worden genomen, nadat meldingen over ernstige bijwerkingen en overlijden waren gemeld. De vrije markt is blijkbaar (nog steeds) niet in staat te leren van de slechte ervaringen uit het verleden. 
De uitsluitingscriteria in gerandomiseerd, dubbelblind en gecontroleerd geneesmiddelenonderzoek zijn veelal zo scherp gesteld, dat de resultaten vrijwel niet zijn te generaliseren naar de gebruikers in de algemene praktijk. Met het op de markt verschijnen van nieuwe middelen, blijkt toch vaak dat ze aan grote groepen patiënten worden voorgeschreven. Ook over de veiligheid van de nieuwe middelen is bij introductie op de markt te weinig bekend. Het melden van (vermoede) bijwerkingen door artsen en apothekers aan Lareb, evenals het opzetten en uitvoeren van 'post marketing surveillance' (PMS)-onderzoek is essentieel om het veiligheidsprofiel van een middel goed te kunnen documenteren. Vooral aan dit laatste aspect wordt in de praktijk onvoldoende aandacht besteed. 
De prestaties van het geneesmiddelenonderzoek en de klinische farmacologie in de twintigste eeuw zijn zonder meer indrukwekkend, maar het geheel is niet vlekkeloos verlopen. Zo is in Europa veel wetenschappelijke aandacht besteed aan het ontwikkelen van nieuwe antireumatische middelen. Maar wanneer wij de meer dan zestig niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's) onder de loep nemen die sinds 1950 in de handel zijn gekomen, is de vraag gerechtvaardigd of er ook maar één is die wezenlijk beter is dan het aloude acetylsalicylzuur van 1899. De β-blokkers van de jaren zestig zijn een grote aanwinst geweest, maar ook hierbij kan de vraag worden gesteld of de cardioselectieve β-blokkers van 1999 significant beter zijn dan de niet-selectieve van 1974. Naast waardering voor de vele nieuwe oncologische middelen, blijft het besef dat het gebruik ervan een therapeutische worsteling blijft binnen smalle veiligheidsgrenzen. De bescheiden verbeteringen op de drie aangegeven gebieden roepen de vraag op of deze evenredig zijn geweest aan de enorme investeringen. 
Ook vanuit andere gezichtspunten kan men stellen dat een koerswijziging noodzakelijk is. Niemand twijfelt er aan dat veel vernieuwingen het resultaat zijn geweest van een vruchtbare samenwerking tussen het basale onderzoek in academische kringen en verdere ontwikkeling binnen de industrie. Het overheersen van de vrije markt en de daarmee samengaande sterke daling van de openbare financiering, heeft er onder meer toe geleid dat het universitair onderzoek afhankelijk is geworden van industriële steun. De universiteit danst steeds meer naar de pijpen van zijn commerciële geldschieter en mikt daarbij vooral op gemakkelijk bereikbare doelen binnen het gezichtsveld van de industrie. Dit gaat ten koste van de uitdaging van het speculatieve en het totaal onbekende, dat tot wezenlijk nieuwe bevindingen zou kunnen leiden. 
Een soortgelijke vraag ontstaat wanneer men kritisch kijkt naar de wijze waarop het industrieel onderzoek zelf wordt gefinancierd. Wanneer de samenleving zijn geneesmiddelen inkoopt bij de onderzoeksbedrijvende industrie draagt deze daarmee een steentje bij aan vernieuwend onderzoek. Dit ontbreekt wanneer een land zijn geneesmiddelen koopt bij de producenten van generieke geneesmiddelen. Krijgt de samenleving echter in dit opzicht waar voor zijn geld? Terwijl 8-12% van de opbrengst inderdaad vaak aan onderzoek zal worden besteed, wordt nog altijd een aanzienlijk groter deel (25%) van het industriële inkomen aan reclame en informatie uitgegeven. In de farmacologische wereld als geheel, waar veel bedrijven weinig onderzoek verrichten maar des te meer kostbare publiciteit bedrijven, is de kloof tussen de twee budgetten nog veel groter. Is de commerciële informatiestroom rondom het geneesmiddel niet veel te duur en riskant geworden? 
Over deze kwesties is ook een ethisch debat zeer wenselijk. De nieuwe mogelijkheden van de biotechnologie en bijvoorbeeld de genetica roepen de vraag op of alles wat kan ook moet worden uitgevoerd. En als er keuzen moeten worden gemaakt, wie maakt deze dan? En wie zal de kosten voor zijn rekening nemen?

 



1. Rhodes P. An outline history of medicine. London: Butterworths, 1985.
2. Mann RD. Modern Drug Use: an enquiry on historical principles. Lancaster: MTP Press, 1984.
3. Withering W. An account of the fox-glove and some of its medical uises: with practical remarks on dropsy, and other diseases. Birmingham: Robinson, 1785.
4. Dreser H. Pharmakologisches über Aspirin (Acetylsalicylsäure). Pflüg Arch Ges Physiol 1899; 76: 306-318.
5. OECD. Gaps in technology: pharmaceuticals. Paris: OECD, 1969.
6. Reidenberg MM. The state of drug development in the United States in 1990: a view from the academic community. Clin Pharmacol Ther 1990; 48: 1-9.
7. Stuurgroep Toekomstscenario's Gezondheidszorg: De toekomst van het geneesmiddel in de gezondheidszorg. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum, 1993.
8. Leufkens H, Haaijer-Ruskamp F, Bakker A, Dukes G. Scenario analysis of the future of medicines. BMJ 1994; 309: 1137-1140.
9. Griffin JP. Regulatory affairs. Medicine regulation in the new Europe. Int Pharm J 1992; 6: 170-178.
10. O'Brien PA. The third generation oral contraceptive controversy. BMJ 1999; 319: 795-796.
11. Kenny`BA, Bushfield M, Parry-Smith DJ, Fogarty S, Treherne JM. The application of high-throughput screening to novel lead discovery. Progress in Drug Research 1998; 51: 246-269.
12. Gund P, Sigal NH. Applying informatics systems to high-throughput screening and analysis. Pharmainformatics 1999; 1: 25-29.

Auteurs

  • prof. dr M.N.G. Dukes