Inleiding
Aan de geneesmiddelen ter profylaxe van migraine werd eerder aandacht besteed in Gebu 1984; 18: 1-6. Sedertdien zijn er in Nederland geen nieuwe geneesmiddelen voor deze indicatie geregistreerd.
Het doel van de preventieve behandeling van migraine is een vermindering van de frequentie, intensiteit en/of duur van de aanvallen. De indicatie is behalve van de frequentie ook afhankelijk van de intensiteit en de duur van de aanvallen, alsook van het feit of de aanvallen effectief kunnen worden gecoupeerd. Profylactische behandeling van migraine wordt door Nederlandse huisartsen slechts in beperkte mate toegepast,1 alhoewel het vaak geïndiceerd wordt geacht bij meer dan twee aanvallen per maand.
In dit tweede artikel wordt aandacht besteed aan het werkingsmechanisme, de bijwerkingen en de behandeling met middelen die zijn geregistreerd voor de preventie van migraine-aanvallen. Tevens wordt aandacht geschonken aan enkele niet-geregistreerde middelen die nogal eens voor deze indicatie worden voorgeschreven.
Werkingsmechanisme
In Nederland zijn zes geneesmiddelen geregistreerd voor de preventieve behandeling van migraine, te weten de ß-blokkers metoprolol en propranolol, de serotonine-antagonist pizotifeen, het antihypertensivum clonidine, de calciuminstroom-blokker flunarizine en het ergotalkaloïde methysergide.
De ß-blokkers die effectief zijn bij de preventieve behandeling hebben met elkaar gemeen dat zij géén partiële agonistische of intrinsieke sympathicomimetische werking hebben.2 Theoretisch kan het werkingsmechanisme van deze geneesmiddelen bij migraine worden verklaard door een vergroting van de perifere vaatweerstand.3 Hierbij is de tonus van de bloedvaten verhoogd, waardoor de arteriële vaatverwijding wordt bemoeilijkt.
Hoewel men pizotifeen traditioneel beschouwt als een serotonine-antagonist, potentieert het in lage concentraties juist de werking van serotonine.4 Hierdoor wordt, althans theoretisch, de overdracht van pijnsignalen in het centrale zenuwstelsel geremd en de pijndrempel verhoogd.5
De preventieve werking bij migraine van het antihypertensivum clonidine wordt toegeschreven aan een verminderde reactiviteit van de bloedvaten.6
Van de calciuminstroomblokker flunarizine is het, ook weer theoretisch, mogelijk dat het de vrijmaking remt van substantie P. Deze neurotransmitter is één van de ontstekingsmediatoren en wordt geacht een rol te spelen bij migraine.7 Hierdoor kan het zowel de neurogene ontsteking remmen als de pijnoverdracht in het centrale zenuwstelsel belemmeren.
Het ergotalkaloïde methysergide werkt waarschijnlijk op zowel de arteriële vaatverwijding8 als de neurogene ontsteking.9
Van amitriptyline is het werkingsmechanisme mogelijk hetzelfde als dat van pizotifeen, dit wil zeggen een verhoging van de pijndrempel door potentiëring van de werking van serotonine.
Het werkingsmechanisme van het anti-epilepticum valproïnezuur bij migraine is niet bekend.
Dosering en behandelingsduur
Preventieve behandeling van migraine resulteert over het algemeen in een vermindering van de frequentie van de aanvallen en, in mindere mate, van de intensiteit en duur ervan. Met effectieve preventie zijn de aanvallen die doorbreken bovendien vaak ook beter te couperen. De gemiddelde onderhoudsdosering van de geneesmiddelen ter preventie van migraine is weergegeven in de onderstaande tabel.
Gemiddelde onderhoudsdosering van de geneesmiddelen ter preventie van migraine
geneesmiddel | dosering |
Voor de indicatie migraine geregistreerde geneesmiddelen | |
ß-blokkers | |
metoprolol | 50-200 mg/dag |
80-160 mg/dag | |
serotonine-antagonist | |
pizotifeen | 1,5-3 mg/dag |
antihypertensivum | |
0,025-0,05 mg 2 dd | |
calciuminstroomblokker | |
flunarizine | 10 mg/dag |
ergotalkaloïde | |
methysergide | 1 mg 2-4 dd |
Niet voor de indicatie migraine geregistreerde geneesmiddelen | |
overige geneesmiddelen | |
amitriptyline | 25-150 mg/dag |
valproïnezuur | 500-1500 mg/dag |
500-1500 mg/dag |
De preventieve behandeling moet doorgaans tenminste zes maanden worden volgehouden, waarna men de dosering geleidelijk kan verminderen. Vaak is het daarna mogelijk de verbetering te handhaven met een lagere dosering, en soms kan het geneesmiddel volledig worden gestaakt.
Bijwerkingen en contra-indicaties
Het is belangrijk zich te realiseren dat, met uitzondering van methysergide, de bovengenoemde geneesmiddelen voor de preventieve behandeling van migraine weliswaar veelal goed worden verdragen, maar desalniettemin hun bijwerkingen hebben. Daarom is het altijd van belang de ernst en duur van de klachten af te wegen tegen de bijwerkingen enerzijds en de te verwachten werkzaamheid anderzijds, die veelal de 60% niet overschrijdt.10
De ß-blokkers, in het bijzonder propranolol, geven nogal eens bijwerkingen. Propranolol kan vermoeidheid, depressie, slapeloosheid en impotentie veroorzaken. De andere ß-blokkers worden veelal beter verdragen maar geven toch regelmatig aanleiding tot vermoeidheid. Wanneer een patiënt een bepaalde ß-blokker niet goed verdraagt, dan kan zeker een andere worden geprobeerd. De ß-blokkers zijn gecontraïndiceerd bij patiënten met sinusbradycardie, atrioventriculair blok, decompensatio cordis, obstructieve longaandoeningen, diabetes mellitus en depressie.
De serotonine-antagonist pizotifeen veroorzaakt vaak initiële sufheid. Verder kan het een droge mond en constipatie geven en de eetlust stimuleren, hetgeen aanleiding kan geven tot aanzienlijke gewichtstoename. Het is belangrijk de patint voor deze bijwerking te waarschuwen, omdat een gewichtstoename immers gemakkelijker is te voorkómen dan te verhelpen. Het middel is gecontraïndiceerd bij patiënten met glaucoom, prostaathypertrofie, epilepsie en cardiale aritmieën.
Flunarizine en clonidine geven over het algemeen het minst aanleiding tot bijwerkingen. Flunarizine kan sufheid, gewichtstoename, extrapiramidale stoornissen en soms een depressie veroorzaken (Gebu 1991; 25 : 29). Clonidine geeft soms aanleiding tot maag-darmklachten, een droge mond of depressie.
Methysergide werkt dikwijls op de maag, met misselijkheid en indigestie tot gevolg. Een bijkomstig probleem bij langdurig gebruik is het optreden van fibrose, een ernstige bijwerking.11 De meest voorkomende vorm hiervan is retroperitoneale fibrose met vorming van extra bindweefsel in de retroperitoneale ruimte. Veel zeldzamer zijn de pleuropulmonale en endocardiale fibrose.
Amitriptyline veroorzaakt vaak een droge mond en constipatie. Het stimuleert ook de eetlust, hetgeen aanleiding kan geven tot een aanzienlijke gewichtstoename. Het wordt bij voorkeur voor het slapen gaan ingenomen omdat het sufheid kan veroorzaken. Voor patiënten die 's nachts niet goed slapen, kan amitriptyline daarom het aangewezen middel zijn. Contra-indicaties voor amitriptyline zijn glaucoom, prostaathypertrofie, epilepsie en cardiale aritmieën.
Valproïnezuur werkt vaak op de maag en geeft aanleiding tot misselijkheid en indigestie. Deze bijwerkingen kunnen worden verminderd door het middel twee- of driemaal daags tijdens de maaltijden in te nemen. De leverfunctie moet in de eerste zes maanden regelmatig worden bepaald omdat het middel hepatotoxisch kan zijn. Valproïnezuur is daarom gecontraïndiceerd bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Bovendien is het geassocieerd met een hoog risico van geboortedefecten.
Interacties
De ß-blokkers moeten met terughoudendheid worden gebruikt in combinatie met flunarizine vanwege de kans op depressie. Verder kunnen ze beter ook niet worden gecombineerd met clonidine vanwege de kans op hypotensie en depressie. Amitriptyline, pizotifeen en flunarizine moeten niet onderling worden gecombineerd vanwege het risico van gewichtstoename. Methysergide dient men niet samen met een ß-blokker te gebruiken vanwege het risico van perifere vasoconstrictie.
Voor de preventie van migraine geregistreerde geneesmiddelen
ß-blokkers zijn voor de lange-termijnpreventie het meest effectief.2 De ß1- of cardioselectieve ß-blokkers, zoals metoprolol, zijn even effectief als propranolol12 13 en kunnen worden toegepast wanneer de laatste niet goed wordt verdragen.
Pizotifeen14 kan bij patiënten die 's nachts niet goed slapen het aangewezen geneesmiddel zijn. Het heeft een lange halveringstijd en behoeft daarom slechts eenmaal daags te worden ingenomen. Dit dient bij voorkeur voor het slapen gaan te gebeuren omdat het sufheid kan veroorzaken.
Clonidine15 moet in het algemeen bij de preventie van migraine langdurig worden gebruikt. Bij ongeveer een derde van de patiënten neemt binnen drie maanden de frequentie en de intensiteit van de aanvallen af. De kans op succes bij langduriger gebruik is uitermate gering.
Flunarizine16 kan eenmaal daags worden ingenomen, omdat het een lange (uitscheidings)halveringstijd heeft. Het middel wordt bij voorkeur voor het slapen ingenomen in verband met de sufheid die het middel kan veroorzaken. Het effect op de migraine treedt langzaam en pas na enkele weken in.
Methysergide17 is in enkele onderzoeken bij de preventie effectief gebleken.18 19 Gezien de zeer ernstige bijwerkingen is er voor het middel echter nauwelijks een plaats.
Niet voor de preventie van migraine geregistreerde middelen
Van amitriptyline zijn in enkele onderzoeken goede resultaten beschreven bij de profylaxe van migraine.20 21 Amitriptyline heeft een lange halveringstijd en behoeft daarom slechts eenmaal daags te worden ingenomen.
De werkzaamheid van acetylsalicylzuur op de preventie van migraine is aangetoond in een klinisch onderzoek onder Amerikaanse artsen.22 Op twee meetmomenten, namelijk na zes en na zestig maanden, werkte het significant beter dan placebo.
De werkzaamheid van valproïnezuur bij de preventie van migraine is in enkele dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken aangetoond.23-25 Het is recentelijk in de VS voor de behandeling van migraine geregistreerd. Gezien de beperkte ervaring hiermee heeft het voorlopig geen plaats in de algemene praktijk.
Samenvatting en conclusie
Het doel van de preventieve behandeling van migraine is een vermindering van de frequentie, intensiteit en duur van de aanvallen. De behandeling bestaat uit de dagelijkse inname van een geneesmiddel.
Voor de preventie is allereerst van belang de afweging van de ernst en duur van de klachten tegen het te verwachten effect en de bijwerkingen. Het middel van eerste keuze is een ß-blokker, zoals propranolol of metoprolol, of pizotifeen. Clonidine, flunarizine en de niet voor migraine geregistreerde middelen, zoals amitriptyline, valproïnezuur of een NSAID, komen pas in aanmerking als andere mogelijkheden falen. Als laatste komt eventueel methysergide in aanmerking.
Stofnaam | Merknaam®* |
acetylsalicylzuur | merkloos, div. fabr., Acetylsalicylzuur zetpillen FNA, Alka-Seltzer, Aspirine, Rhonal |
acetylsalicylzuur/codeïne | merkloos, div. fabr., Acetosal-codeïne zetpillen FNA |
amitriptyline | merkloos, div. fabr., Sarotex, Tryptizol |
carbasalaatcalcium | merkloos, div. fabr., Ascal, Carbasalaatcalcium poeders FNA |
carbasalaatcalcium/codeïne | Carbasalaat-codeïne poeders FNA |
clonidine | merkloos, div. fabr., Dixarit |
merkloos, div. fabr., Cataflam, Voltaren | |
Gastrocure, Motilium | |
ergotamine/coffeïne | merkloos, div. fabr., Ergocoffeïne capsules/zetpillen FNA, Cafergot |
flunarizine | merkloos, div. fabr., Sibelium |
merkloos, div. fabr., Advil, Brufen, Femapirin, Ibosure, Ibumetin, Nurofen, Relian | |
merkloos, div. fabr., Dometin, Indocid | |
lysine-acetylsalicylaat/ metoclopramide | Migrafin |
methysergide | Deseril |
metoclopramide | merkloos, div. fabr., Metoclopramide inj.vlst. FNA, Primperan |
metoprolol | merkloos, div. fabr., Lopresor, Selokeen |
merkloos, div. fabr., Femex, Naprocoat, Naprosyne, Naprovite, Novuran, Nycopren | |
merkloos, div. fabr., Darocet Paracetamol, Hedex, Momentum, Panadol, Paracetamol poeders/zetpillen/drank FNA, Sinaspril-Paracetamol, | |
paracetamol/coffeïne | merkloos, div. fabr., Finimal, Hedex Extra, Panadol Plus, Witte Kruis |
pizotifeen | Sandomigran |
propranolol | merkloos, div. fabr., Inderal |
Imigran | |
valproïnezuur | merkloos, div. fabr., Convulex, Depakine, Propymal, Valproïnezuur zetpillen FNA |
Voor prijzen zie het Farmacotherapeutisch Kompas 1997; 146 en 149.
<hr />Literatuurreferenties
- Bijl D, Hutten JBF, Grol R, Velden J van der. Hoofdpijn, migraine en spanningshoofdpijn in de huisartspraktijk. Huisarts Wet 1994; 37: 142-148.
- Weerasuriya K, Patel L, Turner P. B-adrenoceptor blockade and migraine. Cephalalgia 1982; 2: 33-45.
- Man in 't Veld AJ, Schalekamp MADH. How intrinsic sympathomimetic activity modulates the haemodynamic responses to beta-adrenoceptor antagonists: A clue to the nature of their antihypertensive mechanism. Br J Clin Pharmacol 1982; 14: 733-737.
- Hardebo JE, Edvinsson L, Owen Ch, Svengaard NA. Potentiation and antagonism of serotonine effects of intracranial vessels. Neurol 1978; 28: 64-70.
- Basbaum AI, Fields HL. Endogenous pain control mechanisms: Review and hypothesis. Ann Neurol 1978; 4: 451-462.
- Zaimis E, Hanington E. A possible pharmacological approach to migraine. Lancet 1969; 2: 298-300.
- Miranda HF, Bustamante D, Kramer V, Pelissier T, Saavedra H, Paeile C et al. Antinociceptive effects of Ca2+ channel blockers. Eur J Pharmacol 1992; 217: 137-141.
- Saxena PR. Selective vasoconstriction in carotid vascular bed by methysergide: possible relevance to its antimigraine effect. Eur J Pharmacol 1974; 27: 99-105.
- Saito K, Markowitz S, Moskowitz MA. Ergot alkaloids block neurogenic extravasation in dura mater: proposed action in vascular headaches. Ann Neurol 1988; 24: 732-737.
- Spierings ELH. Management of Migraine. Boston: Butterworth-Heinemann, 1996.
- Graham JR, Suby HI, LeCompte PM, Sadowsky NL. Inflammatory fibrosis associated with methysergide therapy. Res Clin Stud Headache 1967; 1: 123-164.
- Olson JE, Behring C, Forssman B et al. Metoprolol and propranolol in migraine prophylaxis: a double-blind multicenter study. Acta Neurol Scand 1984; 70: 160-168.
- Stensrud P, Sjaastad O. Comparative trial of Tenormin (atenolol) and Inderal (propranolol) in migraine. Headache 1980; 20: 204-207.
- Spierings ELH. Prophylactic treatment of migraine with pizotifen: a review. In: Ferrari MD, Lataste X (eds). Migraine and Other Headaches. New Jersey: Parthenon Publishing Group, 1989: 205-215.
- Kallarante T, Hakkarainen H, Hokkanen E, Tuovinen T. Clonidine in migraine prophylaxis. Headache 1977; 17: 169-172.
- Spierings ELH. The efficacy of the calcium entry blocker flunarizine in the prophylactic treatment of migraine. Inter Angio 1984; 3: 81-87.
- Pedersen E, Moller CE. Methysergide in migraine prophylaxis. Clin Pharmacol Ther 1966; 4: 520-526.
- Lance JW, Curran DA, Anthony M. Investigations into the mechanism and treatment of chronic headache. Med J Aust 1965; 2: 909-914.
- Drummond PD. Effectiveness of methysergide in relation to clinical features of migraine. Headache 1985; 25: 145-146.
- Ziegler DK, Hurwitz A, Hassanein RS, Kodanaz HA, Preskorn SH, Mason J. Migraine prophylaxis. A comparison of propranolol and amitriptyline. Arch Neurol 1987; 44: 486-489.
- Cough JR, Ziegler DK, Hassanein R. Amitriptyline in the prophylaxis of migraine. Neurology 1976; 26: 121-127.
- Buring JE, Peto R, Hennekens CH. Low-dose aspirin for migraine prophylaxis. JAMA 1990; 264: 1711-1713.
- Hering R, Kuritzky A. Sodium valproate in the prophylactic treatment of migraine: a double-blind study versus placebo. Cephalalgia 1992; 12: 81-84.
- Jensen R, Brinck T, Olesen J. Sodium valproate has a prophylactic effect in migraine without aura: A triple blind, placebo controlled cross-over study. Neurology 1994; 44: 647-651.
- Mathew NT, Saper JR, Silberstein SD, Rankin L, Markey HG, Solomon S et al. Migraine prophylaxis with divalproex. Arch Neurol 1995; 52: 281-286.