Middelen bij het prikkelbare-darmsyndroom

Na publikatie van de lijst van middelen die vanaf 1 april 1996 niet meer worden vergoed (Gebu 1996; 30: 35-36) ontstond onlangs opnieuw discussie over de vraag of spasmolytica effectief zijn tegen het prikkelbare-darmsyndroom ('irritable bowel syndrome'). Alle gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met deze middelen zijn samengevat in twee overzichten1 2 en een meta-analyse.3 Daaruit worden hieronder alleen de onderzoeken met het in ons land tamelijk populaire mebeverine (Duspatal®) besproken.
Het oudste onderzoek uit 1965 vergeleek bij 44 patiënten met het prikkelbare-darmsyndroom gedurende 12 weken mebeverine 4 dd 100 mg met placebo.4 De uitkomsten waren echter onbetrouwbaar vanwege het onjuist toepassen van de methode van sequentiële analyse.1 2 Zodra de arts een verbetering vaststelde in de met mebeverine behandelde groep, werd het middel gestaakt. De sequentiële analyse is wel bruikbaar voor het meten van één overheersende objectieve parameter, maar niet voor een complex aan subjectieve criteria, zoals hier. Naast de beoordeling door de arts, noteerde elke patiënt de frequenties van stoelgang en buikkrampen, de symptomen na het eten, de overige symptomen en de andere gebruikte behandelingen. Door de onderzoeksopzet bleef het percentage patiënten dat verbeterde met mebeverine of placebo onbekend en kon dus niet worden vergeleken. Overigens traden bij drie (15%) mebeverinegebruikers en twee (10%) placebogebruikers bijwerkingen op.4
Het tweede onderzoek uit 1973 had betrekking op slechts 12 patiënten die in een gekruiste opzet twee keer mebeverine 4 dd 100 mg en twee keer placebo kregen, steeds gedurende vier weken.5 De eindanalyse draaide om 10 patiënten van wie alleen de behandelingsperioden werden vergeleken. Van een verbeterde darmfunctie was sprake in 7 (waarvan 6 matig) van de 18 perioden met mebeverine, maar in geen met placebo (p=0,03). De buikpijn verbeterde in 15 (waarvan 13 matig) van de 18 perioden met mebeverine en in 7 (waarvan 6 matig) van de 21 met placebo (p=0,04).5 De statistische test waarmee de significantie is berekend, werd niet vermeld. Het zou juister zijn geweest om patiënten in plaats van behandelingsperioden met elkaar te vergelijken en het is onwaarschijnlijk dat het resultaat dan statistisch significant zou zijn.1 2 Verder zijn ten onrechte parametrische statistische methoden toegepast op niet-parametrische waarden.2 Overigens werden geen bijwerkingen geconstateerd.5
Het derde onderzoek uit 1981 vergeleek bij 111 patiënten gedurende acht weken mebeverine 400 mg/dag met placebo.6 De inclusiecriteria waren niet erg duidelijk en bijna driekwart van de patiënten had tevens een andere, meestal gastro-intestinale, aandoening. Aan het einde van het onderzoek verschilden de scores tussen de mebeverine- en de placebogroep niet significant. Ten onrechte is vervolgens naar de ontwikkeling binnen de groepen zelf gekeken. De verbetering in scores bleek toen in de mebeverinegroep significant groter dan in de placebogroep. In plaats van een therapeutisch effect zou dit echter een voorbeeld kunnen zijn van regressie naar het gemiddelde. Voorts zijn ook hier ten onrechte parametrische statistische methoden toegepast op niet-parametrische waarden.2 Tenslotte was de hoge placeboreactie opmerkelijk, namelijk 73% terwijl die bij deze aandoening gemiddeld 35% bedraagt.3
Het vierde onderzoek uit 1986 betrof 80 patiënten die gedurende 16 weken mebeverine 400 mg/dag of placebo kregen.7 Aan het einde van het onderzoek vertoonde slechts 13% in de mebeverinegroep tegen 30% in de placebogroep een positieve reactie, hetgeen overigens niet statistisch significant verschilde. De therapie-ontrouw was na 16 weken opgelopen tot 50%, maar in beide groepen vergelijkbaar. Het onderzoek vermeldt geen bijwerkingen.7
Men kan concluderen dat van deze vier onderzoeken er twee4 5 methodologisch onjuist en dus onbetrouwbaar zijn. Bij het derde,6 dat ogenschijnlijk positief uitvalt, was sprake van vage inclusiecriteria, een aanzienlijke (gastro-intestinale) co-morbiditeit, een zeer hoge placeboreactie en waarschijnlijk van regressie naar het gemiddelde. Het succespercentage met mebeverine verschilde niet significant van dat met placebo. Het vierde onderzoek7 had een duidelijk negatief resultaat met de tendens naar een slechter effect in de mebeverinegroep. Het overzichtsartikel concludeerde in 1988 dat geen enkel onderzoek een overtuigend effect van een bepaalde therapie had aangetoond.2 Desondanks verscheen in 1994 een meta-analyse die concludeerde dat vijf spasmolytica klinisch effectief waren gebleken bij het prikkelbare-darmsyndroom zonder belangrijke bijwerkingen te veroorzaken: cimetropriumbromide, pinaveriumbromide, trimebutine, octiliumbromide en ..... mebeverine.3 De meta-analyse beoordeelde allereerst de 'globale verbetering van de symptomen', een ongedefinieerd en nogal vaag eindpunt. Hierbij werden precies de vier hierboven besproken onderzoeken samengevat, zodat er kennelijk sindsdien geen nieuwe zijn gepubliceerd.4-7 Na samenvoeging van de resultaten werd een odds ratio van 2,04 gevonden in het voordeel van mebeverine, hetgeen significant was. Een meta-analyse met niet-valide onderzoeken kan echter niet leiden tot betrouwbare uitspraken. Wanneer wordt nagelaten om ook de methodologische kwaliteit van de publikaties in de afwegingen te betrekken, dreigt het risico dat de meta-analyse tot een over- of onderschatting van het werkelijke effect van de behandeling zal besluiten.8 Het onderdeel van de meta-analyse dat de verbetering van de buikpijn beoordeelde omvatte slechts twee5 7 van de vier besproken onderzoeken en nog een ander onderzoek.9 Van mebeverine werd ten opzichte van placebo geen significant effect vastgesteld (odds ratio 1,70).3
In de afgelopen jaren zijn verschillende bronnen in ons land tot dezelfde conclusie gekomen: een (sluitend) bewijs voor de doeltreffendheid van de spasmolytica bij het prikkelbare-darmsyndroom ontbreekt.10-12 Dat was ook de conclusie in Gebu 1987; 21: 69-72 dat adviseerde om allereerst een aantal niet-medicamenteuze maatregelen te nemen. Daartoe behoren: geruststelling van de patiënt, vermijding van voedsel dat de toestand verergert, en een vezelrijk dieet. Misschien bood dit advies de arts onvoldoende houvast, want uit een hierna verricht gecontroleerd onderzoek bleek dat het in de praktijk nauwelijks werd opgevolgd. Een andere reden is mogelijk dat informatie die de arts als minder belangrijk ervaart en moeilijker in de praktijk is te brengen, zijn doel kan missen (Gebu 1994; 28: 76).

<hr />