Methylfenidaat voor ADHD bij kinderen en adolescenten: een meta-analyse

Nr 12|2015 (49)|Pagina 143-144|Nieuw|07-01-2016

Achtergrond. ’Attention Deficit Hyperactivity Disorder’ (ADHD) is een frequent op de kinderleeftijd gestelde ’diagnose’. De ’diagnose’ wordt gesteld op grond van criteria van de vijfde editie van de ’Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders’ (DSM-5) van de ’American Psychiatric Association’ (APA).1 Kenmerkende gedragingen zijn problemen met het vasthouden van de aandacht, hyperactief gedrag en impulsiviteit. De ’diagnose’ wordt in de laatste decennia steeds vaker gesteld, maar er is een controverse of de genoemde gedragingen kenmerkend zijn voor een bepaalde stoornis (Gebu 2012; 46: 121-129). Het meest voorgeschreven geneesmiddel voor de behandeling van ADHD is methylfenidaat (merkloos, Concerta®, Equasym®, Medikinet®, Ritalin®). Tot op heden is geen meta-analyse verricht van de werkzaamheid en bijwerkingen van dit middel. Deense onderzoekers voorzien nu in deze leemte.2

Methode. Er werd een meta-analyse gedaan op basis van gepubliceerde en ongepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken naar de behandeling van kinderen en adolescenten van 18 jaar en jonger waarin de werkzaamheid en bijwerkingen van methylfenidaat werden vergeleken met placebo of geen behandeling.2 Insluitcriterium was onder meer dat 75% van de deelnemers aan de onderzoeken een intelligentiequotiënt van ten minste 70 moest hebben. De primaire uitkomstmaten waren ADHD-gedragingen, zoals het vasthouden van de aandacht, hyperactief gedrag en impulsiviteit, gemeten door de leerkracht. Er is gekozen voor de beoordeling van ADHD-gedragingen door de leerkracht als primaire uitkomstmaat, omdat ADHD-gedragingen makkelijker te herkennen zijn op school. De onderzoekers analyseerden de onderzoeken onder meer met behulp van de standaardmethoden van de Cochrane Collaboration, zoals die voor bias. Van de nog meer omstreden ’behandeling’ van ADHD bij volwassenen hebben de onderzoekers zich verre gehouden.

Resultaat. Er werden 38 gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 5.111 deelnemers en 147 gekruiste onderzoeken met 7.134 deelnemers gevonden die in aanmerking kwamen voor een kwantitatieve meta-analyse. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers bedroeg 9,7 jaar. De meeste deelnemers waren afkomstig uit landen met een hoog-gemiddeld inkomen. De duur van de behandeling met methylfenidaat liep uiteen van één dag tot 425 dagen met een gemiddelde van 75 dagen. In 175 onderzoeken werd methylfenidaat vergeleken met placebo en in tien met geen behandeling. Van alle 185 onderzoeken werd vastgesteld dat de wetenschappelijke kwaliteit laag was en dat ze een hoog risico op bias hadden ofwel vertekening van de resultaten. De primaire uitkomstmaat, de ADHD-gedragingen, zoals beoordeeld door de leerkracht, kan door het gebruik van methylfenidaat verbeteren: gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD) -0,77 (95%BI=-0,90 ─ -0,64). Deze uitkomst was gebaseerd op de gegevens van 19 onderzoeken met 1.698 deelnemers, met een zeer lage kwaliteit van wetenschappelijk bewijs. Dit komt overeen met een gemiddeld verschil van 9,6 punten op de ’ADHD Rating Scale’ (schaal 0-72 punten), waarbij een verandering van 6,6 punten wordt beschouwd als het minimale klinisch relevante verschil. Het behandeleffect, zoals gemeten door de leerkracht, nam echter in de loop der tijd af. De onderzoekers vonden geen bewijs dat het gebruik van methylfenidaat was geassocieerd met een toename van ernstige, dat wil zeggen levensbedreigende, bijwerkingen. Deze uitkomst was gebaseerd op negen onderzoeken met 1.532 deelnemers, met een zeer lage kwaliteit van wetenschappelijk bewijs (benaderd relatief risico RR 0,98 [0,44-2,22]).

526 per 1.000 deelnemers die methylfenidaat hadden gebruikt, ervaarden bijwerkingen, tegenover 408 per 1.000 deelnemers in de controlegroep. Dit komt overeen met een toename van het risico op bijwerkingen van 29% (RR 1,29 [1,10-1,51]). Deze uitkomst was gebaseerd op 21 onderzoeken met 3.132 deelnemers. De meest voorkomende bijwerkingen waren slaapstoornissen en verminderde eetlust.

Voorts waren er verbeteringen op de secundaire uitkomstmaten algemeen gedrag, zoals gemeten door de leerkracht, en kwaliteit van leven, zoals gemeten door de ouders.

Conclusie onderzoekers. Deze meta-analyse suggereert dat methylfenidaat de gedragingen ofwel de symptomen van ADHD en het algemene gedrag, zoals gemeten door de leerkracht, kan verbeteren, evenals de door de ouders vastgestelde kwaliteit van leven van kinderen en adolescenten met ADHD. De kwaliteit van het onderliggende bewijs is echter dermate laag dat de onderzoekers niet zeker zijn van de grootte van het effect. Er is geen bewijs voor een toename van ernstige bijwerkingen, wel van niet-ernstige bijwerkingen, maar de duur van de onderzoeken was kort. Er zijn beter opgezette onderzoeken nodig naar de werkzaamheid van methylfenidaat. De onderzoekers pleiten voor het gebruik van nocebotabletten in de controlegroep vanwege het risico op de-blindering door het hoge risico op methylfenidaatgerelateerde bijwerkingen. Door deze bijwerkingen zal bijna elke deelnemer weten of hij het actieve middel of een placebo gebruikt. De onderzoekers sluiten af met de opmerking dat deze bevindingen de noodzaak onderstrepen van grote gerandomiseerde onderzoeken naar niet-medicamenteuze interventies voor de behandeling van ADHD.

Plaatsbepaling

In deze meta-analyse naar de werkzaamheid en bijwerkingen van methylfenidaat voor de behandeling van personen die het label ADHD hebben gekregen, wordt grote twijfel uitgesproken over de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs voor werkzaamheid. Er is een verhoogd risico op niet-ernstige bijwerkingen die tot de-blindering aanleiding geeft. De onderzoeken waren echter niet opgezet om verschillen in bijwerkingen te onderzoeken. Opmerkelijk is dat slechts een fractie van de verrichte onderzoeken met methylfenidaat in aanmerking komt voor opname in de meta-analyse. Het merendeel van de onderzoeken zijn kwalitatief dus slecht tot zeer slecht. De gemiddelde onderzoeksduur bedroeg 75 dagen. Kinderen worden in de praktijk echterlanger behandeld terwijl er geen gegevens over de langetermijneffecten beschikbaar zijn in deze meta-analyse.

Ook voor het overige sluiten de conclusies van deze onderzoekers aan bij de conclusies uit Gebu 2012; 46: 121-129. Er is behoefte aan grote onderzoeken naar het effect van niet-medicamenteuze interventies bij de behandeling van ADHD. Er is dringend behoefte aan goed opgezette gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken naar de werkzaamheid van methylfenidaat. Het grote risico op de-blindering in onderzoek met psychofarmaca vormt een probleem bij de interpretatie van de uitkomsten. Het voorstel van de onderzoekers om de kwaliteit van de gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeksopzet te verbeteren door actieve placebo’s (ofwel nocebo’s) in te zetten waardoor het risico op de-blindering van de deelnemers en de beoordelaars wordt geminimaliseerd, is interessant en verdient navolging. Een nocebo geeft aanleiding tot dezelfde merkbare bijwerkingen, maar wordt geacht niet het bedoelde positieve effect te hebben. Een vergelijkbaar onderzoek met nocebo’s ofwel actieve placebo’s met atropine bij de behandeling van depressieve stoornis liet geen verschil zien tussen behandeling met een antidepressivum en placebo (Gebu 2002; 36: 51-59).

Gezien de grote twijfel over de werkzaamheid van methylfenidaat bij de behandeling van gedragingen die zijn gelabeld als ADHD, heeft niet-medicamenteuze behandeling de voorkeur.

Wederom moet worden vastgesteld dat het moeilijk is om in de jeugdpsychiatrie goed en solide wetenschappelijk onderzoek met geneesmiddelen te doen. Heeft dat mogelijk te maken met het gegeven dat de grens tussen normaal en abnormaal gedrag zo vaag en variabel is en ook leeftijdsgebonden?

  1. Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders. Washington DC: American Psychiatric Association, 2014.
  2. Storebø OJ, et al. Methylphenidate for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Cochrane Database Syst Rev 2015: CD009885.