In het kort Lees artikel

Metformine met gereguleerde afgifte

Verondersteld voordeel niet bewaarheid


Dit artikel is het resultaat van een wetenschappelijke stage die mw D.M. Corbijn in het kader van haar opleiding tot apotheker heeft gevolgd op het redactiebureau van het Ge-Bu.

Metformine, Glucient® SR (Consilient Health), tabletten met gereguleerde afgifte 500, 750 en 1000 mg
In theorie zou het diabetesmiddel metformine met gereguleerde afgifte (MGA) minder gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaken dan metformine zonder gereguleerde afgifte. Dit komt echter niet overtuigend naar voren uit onderzoek. Eerder stelde de fabrikant van Glucient® SR op de website dat metformine MGA een “gunstig gastro-intestinaal profiel” heeft op basis van onderzoeken van lage kwaliteit. De fabrikant heeft vrij opmerkelijk deze claim inmiddels van de website verwijderd, zich mogelijk realiserend dat het bewijs zeer mager is. Dit blijkt ook in dit Ge-Bu-artikel. Bij de registratie van Glucient® SR is het bijwerkingenprofiel niet als beoordelingscriterium meegenomen. Het overgebleven voordeel van metformine MGA is het gebruiksgemak voor de diabetespatiënt (eenmaal daags gedoseerd). Meer gebruikersgemak kan meer therapietrouw impliceren. De invloed van verbeterde therapietrouw op de HbA1c-waarden of op micro- of macrovasculaire eindpunten is echter niet onderzocht. Het Ge-Bu geeft metformine MGA, dat recent op de Nederlandse markt werd toegelaten, een pilwaardering “-”.

Pilwaardering: - onvoldoende (wat is dit?)

  • Recent verscheen op de Nederlandse markt het diabetesmiddel metformine in de vorm van een tablet met vertraagde afgifte (MGA) dat minder gastro-intestinale bijwerkingen zou hebben.
  • Uit onderzoek van matige kwaliteit blijkt dat er geen duidelijke aanwijzingen zijn dat metformine MGA minder gastro-intestinale bijwerkingen geeft dan metformine met gewone afgifte.
  • Metformine MGA is twee tot drie keer duurder dan het gewone metformine.
  • Bij gastro-intestinale bijwerkingen kan de dosering van metformine worden verlaagd en gliclazide worden toegevoegd aan de behandeling.
  • Wanneer metformine helemaal niet wordt verdragen dan kan worden overgestapt op gliclazide.
  • Vanwege gebrek aan bewijs voor een meerwaarde van Glucient® SR ten opzichte van metformine met gewone afgifte en vanwege de hogere kosten, krijgt het een Ge-Bu-pilwaardering ‘-’.

De leverancier van Glucient® SR, een metformine MGA, heeft geclaimd dat metformine MGA een gunstig gastro-intestinaal profiel heeft ten opzichte van metformine met gewone afgifte, in dit artikel verder ‘gewone metformine’ genoemd. Hierbij werd verwezen naar een aantal in dit artikel te bespreken onderzoeken. De onderzoeken bleken van lage kwaliteit en hebben een lage bewijskracht. Zo zijn de bijwerkingen in slechts één van deze onderzoeken een primaire uitkomstmaat. Daarnaast wordt niet in alle onderzoeken vermeld hoe de bijwerkingen werden geregistreerd. In veel van de publicaties ontbreken essentiële onderzoeksgegevens zoals een powerberekening of de kenmerken van de ingesloten patiënten. 

Website-informatie aangepast

Zeer recentelijk, ten tijde van de laatste redactionele fase van dit artikel, heeft de producent van Glucient® SR zijn website-informatie aangepast. Alle claims dat metformine MGA minder bijwerkingen veroorzaakt, werden van de website Glucient-sr.nl verwijderd. Vanaf 1 april werd ook de prijs van het middel zodanig verlaagd dat het binnen de vergoedingslimiet kwam. De patiënt hoeft inmiddels niet meer bij te betalen.

De NHG-Standaard Diabetes mellitus

De diagnose- en behandelrichtlijn voor huisartsen, de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2, concludeert dat er bij gastro-intestinale bijwerkingen geen reden is om metformine MGA te verkiezen boven gewone metformine. Het gebrek aan onderzoek van voldoende kwaliteit was hiervoor de reden. Metformine MGA heeft in deze standaard geen plaats gekregen bij de medicamenteuze behandeling. Bij bijwerkingen kan de dosering van metformine worden verlaagd en gliclazide worden toegevoegd. Wanneer gewone metformine helemaal niet wordt verdragen, kan worden overgestapt op gliclazide. Dit laatste is volgens de standaard aan de orde bij ongeveer 5% van de patiënten.1

Bio-equivalentie Glucient® SR?

In geen enkele van de onderzoeken werd het specifieke product Glucient® SR onderzocht. Van Glucient® SR is volgens de fabrikant bio-equivalentie aangetoond met Glucophage® XR. Deze bio-equivalentie werd echter alleen aangetoond door de plasmaspiegels van beide producten te vergelijken. De bijwerkingen zouden echter worden veroorzaakt door concentratie van metformine in het darmlumen.[Hoe veroorzaakt metformine gastro-intestinale bijwerkingen?] Het is dan ook onduidelijk of Glucient® SR een vergelijkbare invloed op de gastro-intestinale bijwerkingen zal hebben als Glucophage® XR. Daarnaast wordt in één studie Glumetza® onderzocht, een product waarmee bio-equivalentie met Glucient® SR niet is aangetoond. Alle drie de tabletten hebben bovendien een verschillend systeem voor gereguleerde afgifte. [Afgiftesystemen] Glucophage® XR en Glumetza® zijn in Nederland niet te verkrijgen.

Frequentie gastro-intestinale bijwerkingen Glucient® SR?

Volgens de productinformatie van Glucient® SR komen de volgende gastro-intestinale bijwerkingen bij meer dan 10% van de patiënten voor: diarree, misselijkheid, braken, buikpijn en verlies van eetlust. Deze komen meestal voor tijdens het begin van de behandeling en verdwijnen in de meeste gevallen vanzelf. De gastro-intestinale verdraagbaarheid kan worden verbeterd door de dosering langzaam te verhogen.2

Onderzoek naar bijwerkingen

In tegenstelling tot zeldzame bijwerkingen zijn veelvoorkomende bijwerkingen zoals de gastro-intestinale bijwerkingen bij metformine goed te onderzoeken in gerandomiseerd onderzoek. Zeldzame bijwerkingen komen meestal pas na jaren naar voren in observationeel onderzoek. De claim dat metformine MGA minder gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaakt dan metformine zou dan ook goed onderbouwd kunnen worden met bewijs uit gerandomiseerd onderzoek. In een dergelijke onderzoeksopzet is het verschil in bijwerkingen tussen deze twee geneesmiddelen bij voorkeur een primaire uitkomstmaat. Daarbij hoort een powerberekening die aangeeft hoeveel patiënten moeten worden ingesloten om een vooraf vastgesteld klinisch relevant verschil met voldoende statistische zeggingskracht aan te kunnen tonen.3

Welk bewijs was er volgens de fabrikant?

Om een gunstig bijwerkingenprofiel te onderbouwen verwees de fabrikant in een inmiddels van de website verwijderde folder voor zorgverleners naar vijf gerandomiseerde en drie observationele onderzoeken8 10 11. Het verschil in bijwerkingen ten opzichte van gewone metformine is tijdens de registratieprocedure niet beoordeeld.2


Vijf gerandomiseerde onderzoeken naar de gastro-intestinale bijwerkingen van metformine MGA ten opzichte van gewone metformine laten wisselende resultaten zien. In drie onderzoeken werden bij gewone metformine meer bijwerkingen gevonden dan bij metformine MGA.6 In één van deze onderzoeken werd dit verschil echter niet statistisch getoetst.4 Eén onderzoek vond geen significant verschil 5 en bij één onderzoek werden bij metformine MGA meer bijwerkingen gevonden, maar was het niet duidelijk of dit verschil statistisch significant was.8 In geen van deze onderzoeken waren de gastro-intestinale bijwerkingen een primaire of secundaire uitkomstmaat. De gevonden resultaten zijn daarmee slechts aanwijzingen en geen bewijs. 

Het enige onderzoek dat gastro-intestinale bijwerkingen als primaire uitkomstmaat had was een retrospectieve cohortstudie.9 In dit onderzoek werd geen verschil in bijwerkingen gevonden tussen metformine en metformine MGA. Dit onderzoek vond wel een statistisch significant verschil in gastro-intestinale bijwerkingen in het voordeel van metformine MGA bij patiënten die overstapten van gewone metformine naar metformine MGA en bij patiënten die voor het eerst startten met gewone metformine of metformine MGA.9 De twee overige observationele onderzoeken lieten een gunstig effect van metformine MGA zien. Deze onderzoeken hadden echter dusdanige methodologische beperkingen dat er een hoog risico op bias was en de resultaten niet goed kunnen worden geïnterpreteerd.10 11

De hoofdpunten van de onderzoeken worden hieronder besproken.

Onderzoek 1: verschil niet statistisch getoetst?

Het eerste onderzoek was een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek naar het effect van de overstap van gewone metformine naar metformine MGA (Glucophage® XR). Er werden meer gastro-intestinale bijwerkingen gevonden bij gewone metformine, maar er werd niet getoetst of dit verschil statistisch significant was.4

Onderzoeksopzet

Alle 217 patiënten werden in een twee weken durende lead-in fase behandeld met gewone metformine (2 maal per dag 500 mg). De patiënten werden vervolgens ingedeeld in drie groepen. De eerste groep bleef metformine in dezelfde dosering gebruiken. Groep twee en drie kregen metformine MGA (Glucophage® MGA) in twee verschillende doseringen, 1 maal daags 1000 mg of de eerste week 1 maal daags 1000 mg en vervolgens 1 maal daags 1500 mg. De bijwerkingen waren in dit onderzoek geen primaire of secundaire uitkomstmaat. Registratie van de bijwerkingen vond plaats door bij elk bezoek te vragen naar een aantal specifieke gastro-intestinale bijwerkingen. Dit waren buikpijn, anorectale problemen, obstipatie, verminderde eetlust, diarree, uitzetten van de buik, dyspepsie of brandend maagzuur, flatulentie, gastro-enteritis, gastro-oesofageale reflux en misselijkheid of braken. Daarnaast werden de spontaan gemelde bijwerkingen geregistreerd.

Resultaten

Het percentage patiënten met gastro-intestinale bijwerkingen was in de metforminegroep met 39% groter dan de 29% in de metformine MGA-groep die een vergelijkbare dosering kreeg. Het is niet duidelijk of dit verschil statistisch significant is. In de lead-in periode zijn mogelijk al patiënten met de behandeling gestopt in verband met gastro-intestinale bijwerkingen. Dit kan in beide behandelgroepen hebben geleid tot een onderschatting van het aantal gastro-intestinale bijwerkingen.[Details van dit onderzoek]

Onderzoek 2: geen significant verschil

Het tweede onderzoek was een gerandomiseerd dubbelblind fase 3-onderzoek waarin metformine MGA (Glumetza®) werd vergeleken met gewone metformine. In dit onderzoek verschilden de gastro-intestinale bijwerkingen niet significant tussen de groepen.5

Onderzoeksopzet

De bijwerkingen waren in dit onderzoek geen primaire of secundaire uitkomstmaat. De 750 ingesloten patiënten waren nog niet eerder met metformine behandeld. De patiënten werden gerandomiseerd over vier groepen:

  1. 1 maal daags 1500 mg metformine MGA
  2. 500 mg metformine MGA in de ochtend en 1000 mg in de avond
  3. 1 maal daags 2000 mg metformine MGA
  4. 500 mg gewone metformine in de ochtend en 1000 mg in de avond

De doseringen werden in alle groepen in twee tot drie weken opgebouwd. Het optreden van bijwerkingen werd geregistreerd door navraag en door observatie.

Resultaten

Het aantal gastro-intestinale bijwerkingen gemeten over de gehele studieperiode verschilde niet significant tussen de verschillende groepen. Bij gewone metformine kwam bij 14,4% van de patiënten diarree voor, bij de drie metformine MGA-groepen was dit 14,2, 18,2 en 15,8% van de patiënten. Misselijkheid kwam voor bij respectievelijk 10,9% van de patiënten die metformine met normale afgifte gebruikten en bij 9,7, 7,7 en 8,2% van de patiënten die metformine MGA gebruikten. Eén van de tekortkomingen van dit onderzoek is dat niet duidelijk beschreven wordt, hoe de bijwerkingen exact zijn onderzocht.5 [Details van dit onderzoek]

Onderzoek 3: onderzoeksopzet onduidelijk

In dit gerandomiseerde onderzoek ondervonden patiënten die gewone metformine kregen meer bijwerkingen dan patiënten die metformine MGA kregen. Er zitten echter nogal wat onduidelijkheden in dit onderzoek. De onderzoeksopzet wordt in het artikel zeer summier beschreven. Zo vermelden de onderzoekers niet hoe de bijwerkingen precies zijn onderzocht. Ook vermelden zij niet of het aantal bijwerkingen een primaire of secundaire uitkomstmaat was. Zij geven niet aan of het onderzoek geblindeerd was uitgevoerd. De aanbevolen dosering van metformine MGA is 1 maal per dag, in dit onderzoek werd metformine MGA 2 maal per dag gebruikt.6

Onderzoeksopzet

Er werden 90 patiënten geïncludeerd in het onderzoek en gerandomiseerd over drie groepen. De eerste groep kreeg gewone metformine in een dosering van 2 maal per dag 1000 mg. De twee andere groepen kregen metformine MGA in een dosering van respectievelijk 2 maal per dag 500 mg en 2 maal per dag 1000 mg. De dosering werd in één maand opgebouwd en gedurende 12 weken gecontinueerd. Uit de beschrijving van het afgiftesysteem kan worden geconcludeerd dat hier Glucophage® XR is onderzocht. De bijwerkingen waren in dit onderzoek geen primaire of secundaire uitkomstmaat. Er wordt niet beschreven hoe de bijwerkingen werden geregistreerd. 

Resultaten

Diarree kwam voor bij 12 patiënten die metformine met normale afgifte gebruikten en bij 2 en 3 patiënten die metformine MGA gebruikten (resp. 1000 en 2000 mg/dag). Dyspepsie kwam bij 12 patiënten die metformine met normale afgifte gebruikten en bij 3 en 6 patiënten die metformine MGA gebruikten (resp. 1000 en 2000 mg/dag). De verschillen tussen metformine en beide metformine MGA-groepen waren significant volgens de auteurs, maar betrouwbaarheidsintervallen worden niet gegeven.6 [Details van dit onderzoek]

Onderzoek 4: ongelijke dosering

Ook in dit vierde gerandomiseerde onderzoek kwamen bij gewone metformine meer gastro-intestinale bijwerkingen voor dan bij metformine MGA (Glucophage® XR). De dosering was in de metforminegroep echter twee keer hoger dan in de metformine MGA-groep. Deze dosering werd getitreerd op de maximaal verdraagbare dosis met betrekking tot de gastro-intestinale bijwerkingen. Een goede vergelijking van het verschil in bijwerkingen tussen de groepen is daarom niet mogelijk.7

Onderzoeksopzet

In dit dubbelblinde onderzoek werden 253 patiënten met diabetes type 2 gerandomiseerd naar een behandeling met gewone metformine of metformine MGA. De dosis werd getitreerd totdat de eerste gastro-intestinale bijwerkingen optraden. Bij gewone metformine was dit gemiddeld 2000 mg per dag en bij metformine MGA 1000 mg per dag. Deze dosering werd vervolgens gedurende 6 maanden gebruikt. De auteurs vermelden niet hoe de bijwerkingen zijn geregistreerd. Voor de statistische analyses verwijzen de auteurs naar eerder onderzoek.12 Dit onderzoek was echter een patiënt-controleonderzoek en had een andere methodologische opzet.

Resultaten

In beide groepen waren de bijwerkingen na 6 maanden afgenomen ten opzichte van 3 maanden. Opvallend is dat statistische significantie van het verschil in bijwerkingen tussen metformine MGA en gewone metformine alleen is bepaald ten opzichte van de resultaten bij metformine na 3 maanden gebruik. De verschillen tussen gewone metformine en metformine MGA zijn kleiner na 6 maanden, maar het is onduidelijk of deze wel of niet significant zijn. Het aantal gastro-intestinale bijwerkingen is laag, maar dit is niet verwonderlijk gezien het feit dat op gastro-intestinale bijwerkingen werd getitreerd. In onderstaande tabel staan de resultaten voor de gastro-intestinale bijwerkingen gespecificeerd.7 [Details van dit onderzoek]

Tabel1. Aantal gastro-intestinale bijwerkingen7

 

Gewone metformine

Metformine MGA

 

 

Onderzoeksduur

3 mnd

6 mnd

3 mnd

6 mnd

Aantal patiënten

119

124

115

120

Misselijkheid (n)

3

2

2

2

Braken (n)

5

1

3

0

Opgeblazen gevoel (n)

10

1

6

3

Malaise (n)

9

2

2

0

Onderzoek 5: minder bijwerkingen bij dosisverlaging?

In het vijfde gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek werd metformine MGA (Glucophage® XR) vergeleken met gewone metformine. Gastro-intestinale bijwerkingen kwamen in dit onderzoek vaker voor bij metformine MGA. Bij gewone metformine was vanwege de bijwerkingen echter drie keer vaker een dosisverlaging nodig dan bij metformine MGA. Uit deze resultaten kan dan ook geen conclusie worden getrokken.8

Onderzoeksopzet

Na een placebo lead-in periode van 4 weken werden de patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met eenmaal daags 2000 mg metformine MGA (Glucophage® XR) of tweemaal daags 1000 mg metformine met normale afgifte. Ook in dit onderzoek waren bijwerkingen geen primaire of secundaire uitkomstmaat en werd niet beschreven hoe de bijwerkingen werden geregistreerd.

Resultaten

Gastro-intestinale bijwerkingen werden gerapporteerd in 10,6% van de patiënten die behandeld werden met metformine MGA en 8,8% van de patiënten die behandeld werden met gewone metformine. De meest voorkomende gastro-intestinale bijwerkingen waren diarree (8,8% bij metformine MGA en 7,7% bij gewone metformine) en misselijkheid (4,6% bij metformine MGA en 2,8% bij gewone metformine). Het aantal patiënten dat stopte met de studie in verband met gastro-intestinale bijwerkingen was 1,4% in beide groepen. In de beschouwing van het onderzoek geven de onderzoekers aan dat in de metforminegroep drie keer vaker een dosisverlaging nodig was vanwege de bijwerkingen (38 vs. 13%). Waarschijnlijk dankzij deze dosisverlaging komen in dit onderzoek minder gastro-intestinale bijwerkingen voor bij gewone metformine, maar het is niet duidelijk of het verschil met metformine MGA significant is.[Details van dit onderzoek]

Onderzoek 6: alleen verschil in subcohorten

In dit retrospectieve cohortonderzoek werd geen verschil in bijwerkingen gevonden tussen gewone metformine en metformine MGA. In een subcohort met patiënten die overstapten van gewone metformine naar metformine MGA vanwege bijwerkingen, kwamen echter statistisch significant minder gastro-intestinale bijwerkingen voor na de overstap. Hetzelfde gold voor de bijwerking diarree. Bij de rest van de afzonderlijke gastro-intestinale bijwerkingen werden geen statistisch significante verschillen gevonden. Ook bij patiënten die voor het eerst werden behandeld, kwamen gastro-intestinale bijwerkingen en met name diarree in het eerste jaar vaker voor bij gewone metformine dan bij metformine MGA.9

Onderzoeksopzet

In het onderzoek werd de incidentie van in medische dossiers gerapporteerde gastro-intestinale bijwerkingen van gewone metformine en metformine MGA vergeleken.9 Dit onderzoek was het enige waarin de frequentie van gastro-intestinale bijwerkingen een primaire uitkomstmaat was. In het onderzoek werden 471 patiënten opgenomen die in de voorgaande twee jaar metformine of metformine MGA (Glucophage® XR) hadden gekregen. Er werd alleen gekeken naar de bijwerkingen die in het eerste jaar van de behandeling optraden en die leidden tot het staken van de behandeling. De onderzoekers vermelden niet of in deze studie is gecorrigeerd voor confounders.

Er werden drie verschillende subcohorten onderzocht:

  1. gewone metformine versus metformine MGA (158 vs. 310 patiënten)
  2. gewone metformine versus metformine MGA bij 205 patiënten die tijdens het onderzoek waren overgestapt van metformine op metformine MGA 
  3. gewone metformine versus metformine MGA bij patiënten die voor het eerst medicamenteus werden behandeld (363 vs. 65 patiënten).
Resultaten

In het eerste subcohort werd geen verschil in gastro-intestinale bijwerkingen gevonden. De frequentie van bijwerkingen in de gewone metforminegroep kan mogelijk lager zijn uitgevallen, omdat de bijwerkingen van patiënten die tijdens het onderzoek overstapten van metformine met normale afgifte op metformine MGA niet zijn meegenomen in de metforminegroep.
Uit de resultaten van het tweede subcohort bleek dat gastro-intestinale bijwerkingen significant vaker voorkwamen in het eerste jaar van behandeling met gewone metformine dan na de overstap op metformine MGA (resp. bij 26,3 vs. 11,7% van de patiënten) bij vergelijkbare doseringen. Wanneer werd gekeken naar de afzonderlijke bijwerkingen kwam diarree significant vaker voor bij gewone metformine dan bij metformine MGA (resp. bij 18,1 versus 8,3% van de patiënten). Bij de overige afzonderlijke gastro-intestinale bijwerkingen werden geen statistisch significante verschillen gevonden.
In het derde subcohort bleken de patiënten die voor het eerst startten met gewone metformine in het eerste jaar significant meer gastro-intestinale bijwerkingen te melden dan patiënten die voor het eerst startten met metformine MGA (resp. 19,8 vs. 9,2%). Datzelfde geldt voor de bijwerking diarree (resp. 13,5 vs. 3,1%).9 [Details van dit onderzoek]

Onderzoek 7: geen samenhang

De auteurs concluderen dat metformine MGA (Glucophage® XR) beter wordt verdragen dan gewone metformine op basis van vier onafhankelijk van elkaar uitgevoerde observationele onderzoeken. De waarde van de resultaten is beperkt door de kleine opzet (21-28 patiënten) en de vele onduidelijkheden in de opzet en uitvoering. Twee van de onderzoeken hadden een prospectieve opzet, twee een retrospectieve opzet. De resultaten konden door dit verschil niet samen worden geanalyseerd.10

Onderzoeksopzet en resultaten

De vier studies onderzochten alle de verdraagbaarheid van metformine MGA (Glucophage® XR) na overstap van gewone metformine in verband met gastro-intestinale bijwerkingen.
In het eerste onderzoek werden 22 patiënten 12 weken na de overstap van gewone metformine naar metformine MGA gevolgd. 10 van de patiënten verdroegen metformine MGA in een dosering van 2000 mg per dag. Bij 12 van de patiënten moest de dosering van metformine MGA worden verlaagd naar 1500 of 1000 mg per dag.
Ook het tweede onderzoek had een prospectieve opzet. In dit onderzoek werden patiënten gemiddeld 4,7 maanden na de overstap gevolgd. 15 van de 24 patiënten (62%) verdroegen metformine MGA (dosering niet genoemd).
In het derde onderzoek werden de medische dossiers van patiënten die waren overgestapt van gewone metformine op metformine XR bekeken. 23 van de 28 patiënten (82%) verdroegen metformine MGA. De periode na overstap was gemiddeld 5,9 maanden.
In het vierde onderzoek werd het aantal gastro-intestinale bijwerkingen voor en na de overstap van gewone metformine op metformine MGA bekeken. Tijdens het gebruik van gewone metformine ondervonden 17 van de 22 patiënten (77%) gastro-intestinale bijwerkingen. Na de overstap op metformine MGA waren dit 2 van de 22 patiënten in een periode van 6 maanden.
Er is een aantal onduidelijkheden in deze onderzoeken. De patiëntkenmerken worden niet in de publicatie beschreven. Verder wordt niet vermeld of tijdens het gebruik van gewone metformine dosisaanpassing was geprobeerd om de bijwerkingen te verminderen. De duur van het gebruik van metformine is niet vermeld. Het is onduidelijk op welk moment na starten met metformine de therapie werd gestaakt. In het onderzoek werd niet vermeld welke gastro-intestinale bijwerkingen voorkwamen. Daarnaast kan het placebo-effect bij metformine MGA groter zijn geweest omdat patiënten dit kregen voorgeschreven in de verwachting dat deze de bijwerkingen zouden verminderen.10 [Details van dit onderzoek]

Onderzoek 8: hoge uitval

In dit prospectieve cohortonderzoek werden na overstap van gewone metformine op metformine MGA (Glucophage® XR) weinig gastro-intestinale bijwerkingen gerapporteerd. De uitval was echter hoog (43%). Volgens de onderzoekers stopten deze patiënten vooral om sociale of economische redenen. De bijwerkingen in deze groep werden niet meegenomen in de resultaten. In dit onderzoek werd geen controlegroep meegenomen en het had een open-labelopzet. Het aantal deelnemers was laag (n=61) en was na uitval nog minder (n=35). 27 van deze patiënten had geen last van bijwerkingen na 6 maanden gebruik van metformine MGA. Het risico op bias is echter hoog in dit onderzoek.11

Onderzoeksopzet

In totaal werden 61 diabetespatiënten vanaf 18 jaar ingesloten. Deze patiënten gebruikten metformine met normale afgifte, al dan niet in combinatie met andere orale diabetesmiddelen. Deze patiënten werden overgezet naar metformine MGA en de dosering werd langzaam opgebouwd van 1 maal per dag 500 mg naar maximaal 2000 mg per dag. In dit onderzoek werd geen controlegroep meegenomen.

Resultaten

26 patiënten stopten voortijdig met het onderzoek. Volgens de auteurs hadden de meeste van deze patiënten sociale of economische redenen, maar dit wordt niet nader uitgelegd. Het is onduidelijk of in deze groep ook patiënten de behandeling staakten vanwege de bijwerkingen. 27 van de 35 overgebleven deelnemers hadden geen last van bijwerkingen. Diarree kwam voor bij 5 patiënten, misselijkheid bij 2 patiënten en 1 patiënt had last van buikpijn. De waarde van deze resultaten is onduidelijk omdat geen vergelijking met een controlegroep heeft plaatsgevonden en de uitval van patiënten erg groot was. Het onderzoek was niet geblindeerd en het risico op bias is daardoor hoog.11 [Details van dit onderzoek]


Metformine MGA heeft geen voordelen ten opzichte van gewone metformine. De werkzaamheid is gelijk, er is geen duidelijk bewijs voor een hogere therapietrouw en de prijs van metformine MGA is twee tot drie keer hoger dan die van metformine. De enige claim die de fabrikant nog op de website vermeldt, is het verbeterde gebruiksgemak omdat Glucient® SR slechts één maal per dag hoeft te worden ingenomen (glucient-sr.nl).

Werkzaamheid?

De werkzaamheid van metformine MGA verschilt niet van gewone metformine. Het verschil in effectiviteit tussen metformine en metformine MGA werd onderzocht in drie gerandomiseerde en dubbelblinde studies.8 De primaire uitkomstmaat in deze onderzoeken was de HbA1c-concentratie. Eén van de onderzoeken vond geen verschil in HbA1c-concentratie na behandeling met metformine of metformine MGA.4 De andere twee onderzoeken toonden aan dat metformine MGA niet-inferieur was aan metformine. 8

Therapietrouw hoger?

Een mogelijk voordeel van metformine MGA is dat deze tablet slechts één keer per dag ingenomen hoeft te worden in plaats van twee tot drie keer per dag. Dit zou de therapietrouw van patiënten kunnen verbeteren. In één retrospectieve cohortstudie werd een grotere therapietrouw gevonden bij patiënten die behandeld werden met metformine MGA (Glucophage® XR) in vergelijking met gewone metformine (respectievelijk 80% vs. 72%). In een subgroep van patiënten die overstapten van metformine naar metformine MGA verbeterde de therapietrouw van 62% naar 81% na de overstap van metformine naar metformine MGA. Deze verschillen zijn statistisch significant (betrouwbaarheidsintervallen niet vermeld).13 Er zijn echter veel factoren die de resultaten hebben kunnen beïnvloeden. De dosering van metformine MGA was relatief laag. Dit heeft mogelijk minder bijwerkingen veroorzaakt met een positieve invloed op de therapietrouw. Daarnaast was metformine MGA nog niet geregistreerd in Schotland, waar het onderzoek is uitgevoerd. Het is daarom mogelijk niet aan doorsneepatiënten voorgeschreven (selectiebias) wat opnieuw de therapietrouw kan hebben beïnvloed.13 Het is onduidelijk of een verbeterde therapietrouw ook invloed heeft gehad op de surrogaatuitkomstmaat HbA1c, of op harde cardiovasculaire of microvasculaire uitkomstmaten omdat dit niet is onderzocht.

Wat zijn de kosten?

De leverancier van Glucient® SR heeft per 1 april 2019 de prijs van het geneesmiddel verlaagd. Een behandeling met metformine MGA was aanvankelijk vier tot zes keer duurder dan een behandeling met gewone metformine. Vanaf dit moment valt de prijs binnen de vergoedingslimiet en hoeft de patiënt niet meer bij te betalen. Een behandeling met metformine MGA is nog steeds twee tot drie keer duurder dan een behandeling met metformine en anderhalf keer zo duur als gliclazide (stap 2 in het in de NHG-Standaard aangeraden behandelplan).

Tabel2. Prijzen van metformine en metformine MGA

Geneesmiddel

Merknaam®

DDD (mg)

Vergoedingsprijs/30 dagen (€)*

Metformine normale afgifte

Merkloos

2000

1,56 – 2,70

Metformine MGA

Glucient SR

2000

6,62

Gliclazide

Diamicron

60

4,81

 

Merkloos

60

1,69-5,83

*Vergoedingsprijs G-Standaard januari 2019. Er is geen rekening gehouden met couvertafspraken tussen zorgverzekeraars en fabrikanten.


Hoe veroorzaakt metformine gastro-intestinale bijwerkingen?

De fabrikant geeft aan dat metformine in Glucient® SR geleidelijker vrijkomt, en dit zou minder gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaken.2 Er zijn enkele theorieën over het mechanisme waarmee metformine gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaakt. Zo zou metformine zorgen voor stimulatie van de secretie van serotonine in de darmen met als gevolg misselijkheid, braken en diarree. Toename van de hoeveelheid galzuren in de darm door verminderde opname door metformine zou zorgen voor verandering in het microbioom, directe verandering van de consistentie van de ontlasting en toename van de hoeveelheid water in de ontlasting door osmose, met diarree als gevolg. Een hogere concentratie van metformine in het darmlumen zou meer problemen veroorzaken.14

Hoe werkt gereguleerde afgifte?

Glucient® SR

De tablet is een zogenoemd ‘delayed release erosion matrix system’. De buitenlaag van de tablet is een polymeer, die na contact met vloeistof, door erosie langzaam metformine afgeeft.

Glucophage® XR 

De tablet is een zogenoemd ‘dual hydrophylic polymer system’. De buitenlaag bestaat uit een gelmatrix. Wanneer deze laag met vloeistof in contact komt, diffundeert metformine langzaam uit de binnenlaag door de gelmatrix naar buiten.

Glumetza® 

Bij dit product wordt gebruik gemaakt van ‘gastric-retentive technology’ wat wil zeggen dat de tablet in de maag dusdanig opzwelt dat deze niet door kan naar de darmen. Tot de tablet volledig is afgebroken komt metformine langzaam in de maag vrij.

Details besproken onderzoeken

Verschil niet statistisch getoetst? (onderzoek Fujioka et al)4

Financiering: onbekend
Belangenverstrengeling: onbekend
Onderzoeksopzet: gerandomiseerd dubbelblind onderzoek, uitgevoerd in meerdere onderzoekscentra 
Primaire uitkomstmaat: bijwerkingen waren in dit onderzoek geen primaire uitkomstmaat
Powerberekening: ontbreekt in de publicatie
Insluitingscriteria: gebruik van metformine 500 mg 2 maal daags voor de behandeling van diabetes type 2 gedurende minimaal 8 weken voorafgaand aan het onderzoek, HbA1c-concentraties ≤8.5% (69 mmol/mol), therapietrouw van ten minste 80% tijdens de lead-in periode
Belangrijke uitsluitingscriteria: symptomatische diabetes type 2 (niet-gedefinieerd), diabetische ketoacidose, hyperosmolair niet-ketotische coma, andere glucoseverlagende middelen dan metformine
Onderzoeksduur: 24 weken
Randomisatie: methode onbekend
Analyse van de resultaten: het aantal bijwerkingen werd bepaald in de groep gerandomiseerde patiënten die ten minste één dosering metformine hadden gekregen
Aantal patiënten: 217 patiënten. Uitval: 27 patiënten, waarvan 4 door (mogelijk) behandeling gerelateerde bijwerkingen
Patiëntkenmerken: gemiddelde leeftijd 54 jaar, 57,1% vrouwen, gemiddelde ziekteduur 3 jaar, gemiddelde HbA1c-concentratie 7,0% (53 mmol/mol)

Geen significant verschil (onderzoek Schwartz et al)5

Financiering: door Depomed (producent van Glumetza®)
Belangenverstrengeling: 3 van de 6 auteurs zijn verbonden aan Depomed. Van de andere auteurs onbekend
Onderzoeksopzet: gerandomiseerd dubbelblind gecontroleerd fase 3-onderzoek, uitgevoerd in meerdere centra
Primaire uitkomstmaat: bijwerkingen waren in dit onderzoek geen primaire uitkomstmaat
Powerberekening: niet uitgevoerd voor het aantonen van het verschil in bijwerkingen
Insluitingscriteria: patiënten met diabetes type 2, 18-79 jaar, HbA1c-concentraties van 7,0-12,0% (69-108 mmol/mol) voor farmacotherapie-naïeve patiënten en 6,5-10,0% (48-86 mmol/mol) voor patiënten die eerder behandeld waren met glucoseverlagende middelen 
Belangrijke uitsluitingscriteria: gebruik van insuline, systemische corticosteroïden, nicotinezuur of isoniazide, een verleden met gastro-intestinale aandoeningen, ongecontroleerde cardiovasculaire, hepatische, pulmonaire, renale of neurologische ziekten, slechte nierfunctie 
Onderzoeksduur: 24 weken, na een wash-out periode van 6 weken. 
Randomisatie: er is gestratificeerd voor wel of geen eerdere behandeling met metformine, verdere methode van randomisatie is onbekend
Analyse van de resultaten: voor de bijwerkingen bij alle patiënten die tenminste 1 dosis metformine hadden gekregen
Aantal patiënten: 706 patiënten, waarvan in totaal 532 in de metformine MGA-groepen en 174 in de metforminegroep. Uitval: 124 patiënten (63 terugtrekken toestemming, 40 gebrek aan effectiviteit, 21 loss-to-follow-up)

Onderzoeksopzet onduidelijk (onderzoek Hameed et al)6

Financiering: onbekend
Belangenverstrengeling: onbekend
Onderzoeksopzet: gerandomiseerd onderzoek. Er wordt niet vermeld of het onderzoek geblindeerd werd uitgevoerd
Primaire uitkomstmaat: niet vermeld
Powerberekening: niet vermeld
Insluitingscriteria: recente diagnose diabetes type 2, zonder contra-indicaties (niet nader omschreven)
Belangrijke uitsluitingscriteria: gebruik van metformine in de afgelopen drie maanden
Onderzoeksduur: dosisoptimalisatie van 1 maand en vervolgens 12 weken onderzoek
Randomisatie: methode onbekend
Analyse van de resultaten: niet omschreven
Aantal patiënten: in totaal 90 patiënten, 30 in elke groep, geen uitval gerapporteerd
Patiëntkenmerken: gemiddelde leeftijd 46 jaar (26-66 jr.), 46% vrouwen

Ongelijke dosering (onderzoek Derosa et al)7

Financiering: onbekend
Belangenverstrengeling: geen van de 4 auteurs
Onderzoeksopzet: gerandomiseerd onderzoek. Er wordt niet vermeld of het onderzoek geblindeerd werd uitgevoerd
Primaire uitkomstmaat: niet beschreven
Powerberekening: niet beschreven
Insluitingscriteria: : patiënten ≥18 jaar met diabetes type 2 en een HbA1c-concentratie van 7,0-8,5%
Belangrijke uitsluitingscriteria: geschiedenis van ketoacidose, onstabiele diabetische retinopathie, nefropathie en neuropathie, ernstige anemie, ernstige cardiovasculaire ziekten (niet nader omschreven)
Onderzoeksduur: 6 maanden
Randomisatie: niet beschreven
Analyse van de resultaten: niet beschreven
Aantal patiënten: in totaal 253 patiënten, uitval 18 patiënten
Patiëntkenmerken: gemiddelde leeftijd 56,2 jaar, 51,8% vrouw, gemiddelde HbA1c-concentratie van 7,7%

Minder bijwerkingen bij dosisverlaging? (onderzoek Aggarwal et al)8

Financiering: AstraZeneca (relatie met onderzochte product onbekend)
Belangenverstrengeling: 7 van de 9 auteurs
Onderzoeksopzet: gerandomiseerd dubbelblind onderzoek, uitgevoerd in meerdere onderzoekscentra
Primaire uitkomstmaat: bijwerkingen waren in dit onderzoek geen primaire uitkomstmaat
Powerberekening: voor het verschil in bijwerkingen werd geen powerberekening uitgevoerd 
Insluitingscriteria: patiënten van ≥18 jaar met diabetes type 2, farmacotherapie-naïef, HbA1c 7,0-9,2% (53-77 mmol/mol) tijdens screening, Body Mass Index ≤ 45,0 kg/m2, nuchter plasma glucose < 250 mg/dl (13,9mmol/l), C-peptide ≥ 1,0 ng/ml (afspiegeling van insulinesecretie) tijdens screening 
Belangrijke uitsluitingscriteria: verleden van ketoacidose, lactaatacidose of hyperosmolair niet-ketotisch coma, polyurie, polydipsie met > 10% gewichtsverlies in de laatste 3 maanden voor screening en slechte nierfunctie 
Onderzoeksduur: 24 weken, na een periode van 4 weken placebo 
Randomisatie: methode onbekend
Analyse van de resultaten: niet beschreven
Aantal patiënten: in totaal 568 patiënten, 283 in de metformine MGA-groep en 285 in de metforminegroep. Uitval: 23 patiënten in de metformine MGA-groep en 26 patiënten in de metforminegroep, voornamelijk door het niet meer voldoen aan de studiecriteria
Patiëntkenmerken: gemiddelde leeftijd 56,1 jaar, 45,3% vrouwen, gemiddelde ziekteduur 1,91 jaar, gemiddelde HbA1c-concentratie 7,67% (61 mmol/mol) 
Trialregistratie: NCT01864174

Geen verschil (onderzoek Blonde et al)9

Financiering: door Bristol-Myers (producent van Glucophage® XR)
Belangenverstrengeling: 1 van de 5 auteurs
Soort onderzoek: retrospectief cohortonderzoek
Primaire uitkomstmaat: aantal gastro-intestinale bijwerkingen en frequentie van diarree in het eerste jaar van de behandeling en die leidden tot staken van de behandeling
Powerberekening: er is berekend dat 300 patiënten in de metformine MGA-groep en 150 patiënten in de metforminegroep moesten worden ingesloten om met een power van 80% een verschil van 20% in de frequentie van diarree aan te tonen
Insluitingscriteria: patiënten van 17 jaar en ouder met diabetes type 2 uit vier geselecteerde diabetes klinieken in de VS, in de 2 jaar voorafgaand aan de studie gestart met metformine of MGA
Belangrijke uitsluitingscriteria: gastro-intestinale aandoeningen (niet nader omschreven)
Onderzoeksduur: het eerste jaar van de behandeling met metformine
Statistische correctie: onbekend
Aantal patiënten: totaal 468, 310 patiënten in de metformine MGA-groep en 158 in de metforminegroep
Patiëntkenmerken: metformine MGA-groep: gemiddelde leeftijd 56,4 jaar, 57,4% vrouwen, gemiddelde ziekteduur 6,9 jaar. Metformine-groep: gemiddelde leeftijd 56,1 jaar, 46,2% vrouwen, gemiddelde ziekteduur 4,8 jaar

Geen samenhang (onderzoek Feher et al)10

Financiering: niet vermeld
Belangenverstrengeling: niet vermeld
Soort onderzoek: 1 en 2: prospectief open-label, 3 en 4: retrospectief
Primaire uitkomstmaat: niet vermeld
Insluitingscriteria: 1: diabetes type 2 en gastro-intestinale bijwerkingen bij het (op de juiste manier) gebruiken van metformine dagelijkse dosering van ten minste 2000 mg 
2 en 3: overstappers van metformine naar metformine MGA vanwege gastro-intestinale bijwerkingen
4: overstappers van metformine naar metformine MGA (waarvan 70% door gastro-intestinale bijwerkingen)
Belangrijke uitsluitingscriteria: niet vermeld
Onderzoeksduur: 1. 12 wk., 2: gem. follow-up 4,7 mnd., 3: gem. follow-up 5,9 mnd., 4: gem. follow-up 6 mnd.
Statistische correctie: onbekend
Aantal patiënten: 1: 22 patiënten, 2: 24 patiënten, 3: 28 patiënten, 4: 21 patiënten
Patiëntkenmerken: niet vermeld

Hoge uitval (onderzoek Levy et al)11

Financiering: door Merck Serono Brazilië (producent van Glucophage XR)
Belangenverstrengeling: niet vermeld
Soort onderzoek: prospectief open-label, zonder controlegroep
Primaire uitkomstmaat: niet vermeld
Insluitingscriteria: patiënten van 17 jaar en ouder met diabetes type 2 die metformine gebruiken
Belangrijke uitsluitingscriteria: niet goed gecontroleerde diabetes, slechte nierfunctie, nefropathie 
Onderzoeksduur: 24 weken
Statistische correctie: onbekend
Aantal patiënten: totaal 61, uitval 26 patiënten (sociaal/economische redenen) 
Patiëntkenmerken: 66% vrouwen, gemiddelde leeftijd was 54,1 jaar en de gemiddelde ziekteduur 7,3 jaar


  1. Nederlands Huisartsen Genootschap. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2. Via: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-diabetes-mellitus-type-2.
  2. Productinformatie Glucient®. CBG-MEB. Glucient SR 1000 mg. Via: https://db.cbg-meb.nl/ords/f?p=111:3::SEARCH:NO::P0_DOMAIN,P0_LANG,P3_RVG1:H,NL,121455. Geraadpleegd op: 21-1-2019. 
  3. van Deventer K, Janssens HEJM. Klinische relevantie van onderzoeksuitkomsten - Wat schiet de patiënt ermee op? Ge-Bu 2019;53(1):1-11
  4. Fujioka K, Pans M, Joyal S. Glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus switched from twice-daily immediate-release metformin to a once-daily extended-release formulation. Clin Ther. 2003 Feb;25(2):515-29.
  5. Schwartz S, Fonseca V, Berner B, Cramer M, Chiang YK, Lewin A. Efficacy, tolerability, and safety of a novel once-daily extended-release metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006 Apr;29(4):759-64.
  6. Hameed M1, Khan K1, Salman S1, Mehmood N1 Dose Comparison And Side Effect Profile Of Metformin Extended Release Versus Metformin Immediate Release. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2017 Apr-Jun;29(2):225-229.
  7. Derosa G, D'Angelo A, Romano D, Maffioli P. Effects of metformin extended release compared to immediate release formula on glycemic control and glycemic variability in patients with type 2 diabetes. Drug Des Devel Ther. 2017 May 16;11:1481-1488.
  8. Aggarwal N, Singla A, Mathieu C, Montanya E, Pfeiffer AFH, Johnsson E, Zhao J, Iqbal N, Bailey C. Metformin extended-release versus immediate-release: An international, randomized, double-blind, head-to-head trial in pharmacotherapy-naïve patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2018 Feb;20(2):463–467. 
  9. Blonde L, Dailey GE, Jabbour SA, Reasner CA, Mills DJ. Gastrointestinal tolerability of extended-release metformin tablets compared to immediate-release metformin tablets: results of a retrospective cohort study. Curr Med Res Opin. 2004 Apr;20(4):565-72.
  10. Feher MD, Al-Mrayat M, Brake J, Leong KS. Tolerability of prolonged-release metformin (Glucophage® SR) in individuals intolerant to standard metformin — results from four UK centres . Br J Diabetes Vasc Dis. 2007 Sept/Oct;7(5):225-228
  11. Levy J, Cobas RA, Gomes MB. Assessment of efficacy and tolerability of once-daily extended release metformin in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetol Metab Syndr. 2010 Mar 18;2:16.
  12. Derosa G, Romano D, Bianchi L, D’Angelo A, Maffioli P. Metformin powder formulation compared to metformin tablets on glycemic control and on treatment satisfaction in subjects with type 2 diabetes mellitus. J Clin Pharmacol. 2015;55(4):409-414.
  13. Donnelly LA, Morris AD, Pearson ER. Adherence in patients transferred from immediate release metformin to a sustained release formulation: a population-based study. Diabetes Obes Metab. 2009 Apr;11(4):338-42.
  14. Fatima M, Sadeeqa S, Nazir SU. Metformin and its gastrointestinal problems: A review. Biomedical Research. 2018;29(11):2285–9.

Auteurs

  • Danielle M. Corbijn, BSc
  • drs Marielle A.E. Nieuwhof, apotheker