Melatonine (Circadin®), primaire insomnia bij patiënten van 55 jaar en ouder

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht, of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de veiligheid en effectiviteit. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. 
 De pictogrammen betekenen: ++: een belangrijke uitbreiding van het farmacotherapeutische arsenaal, +: een nuttig geneesmiddel, +-: een middel met twijfelachtig nut, of een middel waarvan de waarde nog niet goed kan worden beoordeeld, -: een middel zonder toegevoegde waarde, --: een middel met extra risico's dat niets toevoegt aan de behandelmogelijkheden. 

Pilwaardering: -

Melatonine
Circadin® (Nycomed)
tablet met verlengde afgifte 2 mg
primaire insomnia bij patiënten van 55 jaar en ouder

Melatonine met verlengde afgifte (mga) (Circadin®) is geregistreerd als 'Monotherapie bij patiënten van 55 jaar en ouder voor kortdurende behandeling van primaire insomnia die wordt gekenmerkt door een slechte slaapkwaliteit.'1 Primaire insomnia is slapeloosheid die niet aan een bepaalde oorzaak kan worden toegeschreven en heeft de volgende kenmerken: problemen met in- of doorslapen of een niet-herstellende slaap gedurende tenminste een maand.2 Melatonine mga is niet geregistreerd voor slaapstoornissen veroorzaakt door circadiane ritmestoornissen, zoals 'jet lag', 'shift work'-slaapstoornis en non-24 uur slaap-waaksyndroom.

Werkingsmechanisme. Melatonine wordt in het lichaam geproduceerd door de glandula pinealis (pijnappelklier). Verondersteld wordt dat het een rol speelt bij de regulering van de slaap-waakcyclus doordat het werkt als een agonist op de melatoninereceptor.2 Fysiologisch neemt de melatoninesecretie toe na het invallen van de duisternis, met een piek tussen 2 en 4 uur 's nachts en dit neemt gedurende de tweede helft van de nacht weer af.1 De stijging van de melatonineconcentratie in het bloed leidt tot slaperigheid en verlaging van de lichaamstemperatuur. Ouderen produceren soms minder melatonine.

Klinisch onderzoek. Er is geen vergelijkend onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van melatonine mga is vergeleken met de standaardbehandeling van primaire insomnia, namelijk voorlichting over normale slaap, slaaphygiëne en een slaapcursus, of medicamenteuze therapie met een kortwerkende benzodiazepine in lage dosering gedurende enkele nachten. In eerste instantie zijn ten behoeve van de registratie vier gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken aangeboden aan de European Medicines Agency (EMEA).1 Hiervan is er één gepubliceerd.4 Dit onderzoek bij 170 patiënten toonde een significant effect van melatonine op de primaire uitkomstmaten slaapkwaliteit en alertheid/functioneren de volgende dag (resp. 6 en 9 punten verschil op een schaal van 100 in het voordeel van melatonine).3 De overige drie onderzoeken bij respectievelijk 40, 393 en 263 patiënten toonden geen significant effect van melatonine op de primaire uitkomstmaat slaapkwaliteit of totale waakperiode na het inslapen.1 2 Op grond van de vier onderzoeken heeft de EMEA in eerste instantie de registratie van melatonine mga afgewezen.
De fabrikant heeft daarna nog twee gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken ingediend bij de EMEA. Het ene onderzoek is voortijdig afgebroken en hieruit kan geen conclusie worden getrokken.3 In het andere onderzoek bij 334 patiënten bleek dat 26% van de patiënten die melatonine gebruikten tegenover 15% in de placebogroep een verbetering ervaarden van zowel de slaapkwaliteit als de alertheid en/of het functioneren de volgende dag, een significant verschil.5 Op grond van dit onderzoek heeft de EMEA melatonine toegelaten tot de markt.

Bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen van melatonine mga zijn hoofdpijn, faryngitis, rugpijn en asthenie. Het gebruik van melatonine mga kan leiden tot een verminderd reactie- en concentratievermogen.1 Er is geen onderzoek gepubliceerd waarin het risico op onttrekkingsverschijnselen of 'rebound'-slapeloosheid is vergeleken met een benzodiazepine.2 Op theoretische gronden zou melatonine geen spierverslapping geven zoals bij benzodiazepinen en evenmin onttrekkingsverschijnselen, rebound-slapeloosheid of afhankelijkheid. Dit is echter niet uit gerandomiseerd dubbelblind onderzoek gebleken bij patiënten met primaire insomnia.

Contra-indicaties en interacties. Melatonine mga mag niet worden gebruikt bij leverfunctiestoornis. Voorzichtigheid is geboden bij nierinsufficiëntie. Melatonine mag niet gelijktijdig worden gebruikt met fluvoxamine, een remmer van CYP1A2 en CYP2C19. Voorzichtigheid is tevens geboden bij gelijktijdig gebruik van 5- of 8-methoxypsoraleen, cimetidine, oestrogenen en chinolonen, omdat deze de plasmaconcentratie van melatonine kunnen doen stijgen. CYP1A2-inductoren, zoals carbamazepine en rifampicine, kunnen de plasmaconcentratie van melatonine doen dalen. Bij gelijktijdig gebruik versterkt melatonine het sedatieve effect van benzodiazepine-agonisten, thioridazine en imipramine.1

Plaatsbepaling

Melatonine is geregistreerd terwijl het merendeel van de uitgevoerde onderzoeken een negatief effect laten zien, waarbij de negatieve resultaten niet gepubliceerd blijken te zijn. De werkzaamheid van melatonine mga is erg beperkt en alleen aangetoond in placebogecontroleerd onderzoek. Vergelijkend onderzoek met de standaardbehandeling of een benzodiazepine is niet gepubliceerd. Over de bijwerkingen, zoals onttrekkingsverschijnselen, rebound-slapeloosheid, afhankelijkheid en misbruik is onvoldoende bekend. De EMEA heeft de fabrikant gevraagd de veiligheid van melatonine op deze punten te onderzoeken. Op basis van de beschikbare gegevens kan worden vastgesteld dat er voor melatonine mga geen plaats is in de behandeling van primaire insomnia.


1. Productinformatie melatonine (Circadin®) via: www.emea.europa.eu, human medicines, EPAR's. 
2. Diagnostische criteria van de DSM-IV (vertaling). Lisse: Swets & Zeitlinger BV, 1995. 
3. CFH-rapport melatonine (Circadin®) via: www.cvz.nl, CFH-rapporten. 
4. Lemoine P, et al. Prolonged-release melatonin improves sleep quality and morning alertness in insomnia patients aged 55 years and older and has no withdrawal effects. J Sleep Res 2007; 16: 372-380. 
5. Wade AG, et al. Efficacy of prolonged release melatonin in insomnia patients aged 55-80 years: quality of sleep and next-day alertness outcomes. Curr Med Res Opin 2007; 232: 2597-2605.  

Auteurs

  • dr D. Bijl