Meer acute coronaire incidenten bij dabigatran

Achtergrond. Uit een onderzoek waarin de directe trombineremmer dabigatran (Pradaxa®) werd vergeleken met, het niet in Nederland geregistreerde, warfarine bij patiënten met atriumfibrilleren kwamen aanwijzingen dat het gebruik van dabigatran is geassocieerd met een significant verhoogd risico op myocardinfarct in vergelijking met warfarine.1 Onderzoekers wilden weten wat het werkelijke risico op myocardinfarct of acute coronaire incidenten is bij dabigatran.

Methode. Daartoe voerden zij een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse uit van gerandomiseerde onderzoeken met dabigatran waarin myocardinfarct of acute coronaire incidenten als secundaire uitkomstmaten waren geregistreerd.2 Er waren namelijk geen onderzoeken beschikbaar waarin myocardinfarct of acute coronaire incidenten de primaire uitkomstmaten waren. Alleen gepubliceerde onderzoeken werden in de meta-analyse ingesloten. Bij de analyse van de resultaten werden verschillende associatiematen berekend en werd gebruik gemaakt van het ’fixed-effects’-model, waarbij ervan uit wordt gegaan dat alle onderzoeken in de meta-analyse in werkelijkheid hetzelfde effect schatten en dat de verschillen in effect tussen onderzoeken alleen op het toeval berusten. Ook werd hiervoor gekozen vanwege het geringe aantal onderzoeken, de onevenwichtigheden tussen de verschillende behandelcondities en het geringe aantal uitkomstmaten.

Resultaat. Er werden zeven onderzoeken gevonden met in totaal 30.514 patiënten.2 De onderzoeken betroffen: preventie van beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren (n=2), behandeling van acute veneuze trombo-embolie (n=1), behandeling van acute coronaire incidenten (n=1), en kortetermijnpreventie van diepveneuze trombose (n=1). De patiënten in de controlegroepen kregen warfarine, enoxaparine (Clexane®) of placebo. Het bleek dat dabigatran, in vergelijking met de controlegroepen, was geassocieerd met een significant verhoogd risico op myocardinfarct of acute coronaire incidenten (odds ratio OR 1,33 [95%BI=1,03-1,71], Number Needed to Harm (NNH) 250). Het risico bleef gelijk na uitsluiting van onderzoeken met een korte vervolgduur. Er was geen sprake van heterogeniteit en de risico’s bleven gelijk bij gebruik van verschillende analysemethoden en associatiematen. Er waren geen aanwijzingen voor publicatiebias.

Conclusie onderzoekers. Het gebruik van dabigatran gaat gepaard met een verhoogd risico op myocardinfarct of acute coronaire incidenten bij een breed spectrum van patiënten en vergeleken met diverse controlepatiënten. Clinici dienen zich bewust te zijn van deze schadelijke cardiovasculaire bijwerkingen als zij dabigatran willen voorschrijven.

Plaatsbepaling

Dabigatran is sinds 2008 in Nederland in de handel. Samen met apixaban (Eliquis®) en rivaroxaban (Xarelto®) behoort het tot de nieuwe orale antistollingsmiddelen die hevig worden gepromoot en waarvan door sommigen wordt verwacht dat zij de huidige standaard antistollingsbehandeling met cumarinederivaten zullen vervangen. Er zijn echter diverse factoren die een dergelijke vervanging momenteel beletten. Dat betreft met name het nog onduidelijke bijwerkingenprofiel van deze nieuwe middelen. In de onderzoeken die in de meta-analyse waren opgenomen, worden uitsluitcriteria gehanteerd, waardoor in de praktijk het risico op myocardinfarct waarschijnlijk hoger is. Dan wordt dabigatran ook gegeven aan een veel breder spectrum patiënten, zoals die met comorbiditeit. Van dabigatran is eerder al aangegeven dat het meer ernstige bloedingen veroorzaakt dan controlebehandelingen, dat er geen langetermijngegevens bekend zijn, dat er geen antidotum beschikbaar is en dat de kosten hoog zijn. Tezamen met het nu bekend geworden verhoogde risico op myocardinfarct en acute coronaire incidenten noopt dit tot terughoudendheid bij het voorschrijven van dit middel. Het cardiale risico van dabigatran dient nader te worden uitgezocht.
In een ingezonden brief wordt commentaar geleverd op het onderzoek.3 De schrijvers stellen dat de suggestie dat dabigatran myocardinfarct kan veroorzaken, is gebaseerd op de uitkomsten van één groot onderzoek met ruim 18.000 patiënten.4 Daaruit bleek dat dabigatran een significant verhoogd risico op myocardinfarct gaf, maar myocardinfarct was in dat onderzoek slechts één van de secundaire eindpunten en heeft daarom een grotere kans om door het toeval een significant resultaat te geven. Aangezien dit onderzoek voor meer dan de helft bijdraagt aan de meta-analyse, zou dit het belang van de uitkomsten verminderen. Op grond van deze beide argumenten zijn zij van mening dat een analyse volgens het ’random-effects’-model daarom meer voor de hand ligt. Daarbij wordt er van uitgegaan dat het ware effect van de individuele onderzoeken kan verschillen. Het resultaat volgens die analyse toonde een uitkomst die niet-significant was.3 Tegen de argumenten van de schrijvers kan worden ingebracht dat klinische onderzoeken zelden worden opgezet om bijwerkingen als primaire uitkomstmaat te onderzoeken en dat suggesties dat een geneesmiddel bepaalde bijwerkingen veroorzaakt meestal op een andere wijze worden gegenereerd. Voorts is een meta-analyse bedoeld om een samengevat effect van alle beschikbare onderzoeken te geven. Met name kleine effecten kunnen op deze wijze worden gevonden. De onderzoekers bestrijden de opvatting dat een analyse volgens het random effectsmodel meer is aangewezen, gezien het feit dat myocardinfarct een zeldzame gebeurtenis was en omdat er onevenwichtigheden tussen de verschillende behandelcondities waren.5 Op het onderscheid tussen beide analysemethoden zal binnenkort in een hoofdartikel nader worden ingegaan.
Het farmacologische werkingsmechanisme waardoor dabigatran myocardinfarcten zou kunnen veroorzaken, is niet bekend. De vergelijking met een voorloper van dabigatran, ximelagatran, ligt voor de hand (Gebu 2005; 39: 25-32). Ook dat middel werd bij de marktintroductie positief en enthousiast beoordeeld, maar moest na enige maanden al weer van de markt worden gehaald vanwege ernstige levertoxiciteit.
In een bij het artikel geplaatst begeleidend commentaar wordt ingegaan op het gegeven dat er in klinische onderzoeken en daarna bij het gebruik van nieuwe geneesmiddelen in de praktijk, sprake is van onderrapportage van bijwerkingen.1 De oorzaken daarvan zijn complex. Maar vooral bij nieuwe geneesmiddelen is een open en kritische attitude ten aanzien van nieuwe en onbekende, en mogelijk ernstige bijwerkingen van belang. Deze dienen dan ook te worden gemeld bij de bevoegde instantie, en dat is in Nederland het Landelijk Bijwerkingen Centrum Lareb.



1. Connolly SJ, et al. RELY Steering committee and investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.
2. Uchino K, et al. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events. Arch Intern Med 2012; 172: 397-402.
3. Correia LCL, et al. Dabigatran and myocardial infarction: meta-illusion? [comment]. Arch Intern Med 2012; 172: 823.
4. Connoly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.
5. Uchino K. Dabigatran and myocardial infarction: meta-illusion? [reply]. Arch Intern Med 2012; 172: 823.

Auteurs

  • dr D. Bijl