Medische hulpmiddelen: de wetenschappelijk onderbouwde toepassing van primaire heup- en knieprothesen

Welke mogelijkheden zijn er voor het klinische onderzoek met heup- en knieprothesen?

Gerandomiseerde onderzoeken. Hierbij worden twee typen prothesen met elkaar vergeleken en krijgen de deelnemende patiënten op basis van aselecte toewijzing ofwel randomisatie één van de twee prothesen. Dit type onderzoek heeft de voorkeur omdat het de hoogste categorie van bewijs voor werkzaamheid representeert (Gebu 2009; 43: 111-113). Pas na tien jaar of meer kan met zekerheid een uitspraak worden gedaan over de werkzaamheid van een prothese op de lange termijn. Voorts is het uitvoeren van gerandomiseerd onderzoek duur.24 Voor de markttoelating van medische hulpmiddelen is het geen eis om in gerandomiseerd onderzoek, ook niet op de korte termijn, werkzaamheid aan te tonen (Gebu 2013; 47: 63-69), maar hier zou wel naar moeten worden gestreefd.8 25 26
Cohortonderzoek. In een cohortonderzoek krijgt een cohort, een groep patiënten, een bepaald type prothese geïmplanteerd. Daarna worden van deze patiënten jaren achtereen gegevens bijgehouden, veelal in orthopedische registers (zie ’Registratie door chirurgen’). Het grootste aantal wetenschappelijke onderzoeken naar heup- en knieprothesen betreft cohortonderzoeken. Een cohort kan prospectief, vanaf het plaatsen van de prothese, worden gevolgd of retrospectief worden geanalyseerd. Een retrospectief onderzoek levert minder betrouwbare resultaten dan een prospectief onderzoek, maar is goedkoop uit te voeren. Observationeel onderzoek heeft in het algemeen, vanwege het ontbreken van randomisatie, een beperkte mogelijkheid om de werkzaamheid van prothesen onderling te vergelijken.24 27 28
Systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse. Bij een dergelijk literatuuronderzoek wordt op systematische wijze naar publicaties gezocht die met name op kwaliteit van de onderzoeksmethode worden beoordeeld. De kwalitatief goede onderzoeken worden samengevat. Door de resultaten met elkaar te combineren en te analyseren resulteert een kwantitatieve meta-analyse. Wanneer de onderzoeken niet vergelijkbaar zijn, kan alleen een systematisch literatuuronderzoek worden uitgevoerd.

Classificatie en evaluatie in het Verenigd Koninkrijk. Sinds 2002 worden producenten in het Verenigd Koninkrijk gevraagd om klinische gegevens over hun heupprothesen vrijwillig te melden aan een overheidsbureau, het ’Orthopaedic Data Evaluation Panel’ (ODEP)29. De toename van het aantal verschillende soorten en merken heupprothesen (van 62 in 1996 naar 261 in 2011 in het Verenigd Koninkrijk) illustreert het belang van een kwaliteitsindeling die voor orthopeden en ziekenhuizen behulpzaam kan zijn bij de keuze voor een prothese. Het ODEP hanteert een indeling voor heupprothesen op basis van het aantal jaren dat er gegevens zijn verzameld over de geschiktheid voor het beoogde doel (performance ofwel doelmatigheid) (10, 7, 5 en 3, of pre-entry (minder dan 3 jr.)) en op basis van de kwaliteit van die gegevens (A sterk, B redelijk, of ’niet-geclassificeerd’ als er geen bewijs is).
Om de classificatie 10A te krijgen, dient bij 500 patiënten na tien jaar het revisiepercentage 10% of minder te zijn. Op grond van een herziening van de richtlijn over heupprothesen van het ’National Institute for Health and Care Excellence’ (NICE)30 adviseert zij alleen prothesen met een revisiepercentage van 5% na tien jaar toe te passen. Deze krijgen de classificatie 10A*.29 Voor 10B kan het cohort kleiner dan 500 patiënten zijn. Voor de classificatie 7A dient het revisiepercentage na zeven jaar bij 350 patiënten minder dan 7% te zijn, voor 5A na vijf jaar bij 250 patiënten minder dan 5% en voor 3A na drie jaar bij 150 patiënten minder dan 3%. Thans is een beoordelingssysteem van het ODEP voor knieprothesen in ontwikkeling.29
Classificatie en evaluatie in Nederland. De Nederlandse Orthopaedische Vereniging (NOV) gebruikt in Nederland een beoordelingssysteem dat lijkt op het systeem van het ODEP.31 De NOV hanteert drie groepen: 1A, 1B en 2.
Groep 1A. Een heupprothese (steel of kom) met een revisiepercentage van gemiddeld 10% of minder na tien jaar met als eindpunt revisie ongeacht de reden. De gegevens van minstens 500 prothesen dienen afkomstig te zijn uit een openbaar register van de ’International Society of Arthroplasty Registers’ (ISAR), bijvoorbeeld uit de VS, Canada, Engeland en Wales. De classificatie 10A volgens het ODEP (zie eerder) volstaat ook.31
Groep 1B. Een heupprothese met een revisiepercentage van 5% of minder na vijf jaar met hetzelfde eindpunt en gegevens van ten minste 500 prothesen. Heupprothesen met een classificatie 5A of 7A volgens het ODEP worden ook in groep 1B ingedeeld.31
Groep 2. Nieuwe prothesen die nog niet voldoen aan de bovenstaande criteria vallen onder groep 2. De NOV adviseert deze hulpmiddelen in groep 2 alleen in het kader van een door een medisch-ethische toetsingscommissie goedgekeurd onderzoeksprotocol te gebruiken.31

Veel landen hebben een eigen gewrichtsimplantatenregister opgezet. Vanaf 1975 heeft Zweden een knie-implantatenregister32 en vanaf 1979 heeft het een heupimplantatenregister33. In Engeland en Wales worden sinds 2003 heupprotheseoperaties door chirurgen gemeld aan het ’National Joint Registry’ (NJR).34 In meerdere andere Europese landen bestaat een dergelijk register. In Nederland worden heup- en knieprothesen sinds 2007 geregistreerd en gevolgd voor postmarketingdoeleinden door de LROI, opgericht door de NOV. In dit register worden prothesekenmerken vastgelegd, zoals het type en het merk, maar ook gegevens over de chirurgische methoden die zijn gebruikt, zoals de fixatiemethode en de chirurgische benadering.12 Tussen 2007 en 2013 zijn ruim 180.000 totale heup- en ruim 135.000 totale knieprothesen (beide 96% van het totaal) in het register opgenomen. Alle Nederlandse ziekenhuizen nemen deel aan deze registratie.12

Sinds 30 januari 2015 is in Nederland een landelijk register van implantaten in gebruik genomen. Hierin worden onder meer heupprothesen geregistreerd. Het register is op initiatief van de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) opgezet met als doel de traceerbaarheid, bijvoorbeeld in het geval van een veiligheidsprobleem met een implantaat, te waarborgen. Het landelijk register is een koppeling van de reeds bestaande registers van orthopedisch chirurgen, cardiologen en plastisch chirurgen. Er wordt gewerkt aan een wet die registratie van implantaten verplicht stelt.35

Recent zijn twee belangrijke publicaties verschenen over de toepassing van heup- en knieprothesen. De eerste geeft een getalsmatige onderbouwing van de mate waarin in de praktijk prothesen worden gebruikt waarvan de doelmatigheid is onderzocht. In het tweede onderzoek worden de werkzaamheid en complicaties vergeleken van nieuwe met reeds langer beschikbare prothesen. Beide publicaties zullen achtereenvolgens worden besproken.

Achtergrond. Engelse onderzoekers onderzochten hoe groot het aantal primaire heupprothesen in Engeland en Wales in 2011 was waarvoor geen duidelijk bewijs bestond voor de klinische werkzaamheid (ODEP-classificatie: pre-entry en ongeclassificeerd).36 Zij wilden ook weten hoeveel van dergelijke heupprothesen er in de praktijk werden geïmplanteerd. De gegevens die waren ingevoerd in het National Joint Registry in het jaar 2011 vormden daarvoor de basis.
Methode. De auteurs verrichtten een literatuuronderzoek naar primaire prothesen in de ODEP-groepen pre-entry en niet-geclassificeerd. Als geen klinisch onderzoek werd gevonden, benaderden zij de producenten. De gegevens werden geanalyseerd om het aantal geïmplanteerde heupprothesen zonder enig bewijs van werkzaamheid te bepalen.
Resultaat. In 2011 werden 261 verschillende soorten en merken prothesen gebruikt bij totale heupprothesen in Engeland en Wales. 18 aan-de-patiënt-aangepaste en uit-productie-genomen prothesen of revisieprothesen werden buiten de telling gehouden. Van de 243 resterende prothesen werden 126 (52%) gerubriceerd als pre-entry of niet-geclassificeerd. 117 van de 243 prothesen hadden wel een ODEP-classificatie, waarvan 50 (43%) 10A. Van de 126 pre-entry-prothesen en niet-geclassificeerde heupprothesen bleek bij een nauwkeuriger inspectie dat acht revisieheupen waren, zodat er 118 overbleven. Na literatuuronderzoek en door ongepubliceerde gegevens bij de producent op te vragen, bleek dat 57 van deze prothesen daadwerkelijk pre-entry of niet-geclassificeerd waren. Van het totale aantal heupprothesen (243 minus de acht revisieheupen) was dit 24% (57/235).
De onderzoekers gingen vervolgens na hoe vaak deze 57 prothesen in Engeland en Wales in 2011 werden geïmplanteerd. Bij 10.617 van de in totaal 136.593 geïmplanteerde prothesen (7,8%) bleek er geen bewijs van werkzaamheid (pre-entry) te zijn. Het grootste deel werd gevormd door de niet-gecementeerde heupkom (7.577). Er werden 65.891 (48%) prothesen met een 10A-beoordeling gebruikt.
Conclusies onderzoekers. Voor een aanzienlijk deel van de beschikbare en geïmplanteerde heupprothesen is geen bewijs beschikbaar dat hun toepassing ondersteunt. Er zijn en blijven zorgen over het bestaande registratie- en toelatingssysteem van medische hulpmiddelen en er is een noodzaak om het systeem voor de markttoelating van orthopedische prothesen te herzien.
De onderzoekers noemen het verontrustend dat bijna 50% van de beschikbare soorten heupprothesen in Engeland en Wales geen ODEP-beoordeling hebben. Deze prothesen zouden alleen in het kader van een onderzoek mogen worden gebruikt, omdat bewijs voor werkzaamheid en veiligheid ontbreekt. In 1995 bleek dat slechts van 30% van de heupprothesen enig bewijs was, namelijk publicatie van onderzoeksresultaten in peer-reviewedtijdschriften, dat het gebruik rechtvaardigde.37 Ondanks aanbevelingen om het systeem van markttoelating van deze medische hulpmiddelen te verbeteren, moet worden vastgesteld dat de evidence base sinds 1995 slechts marginaal is verbeterd.
De auteurs beoordelen de regelgeving omtrent de markttoelating in de EU als ontoereikend. Deze toelating vindt plaats nadat een ’Conformité Européenne’ (CE)-markering (Europese conformiteit) is toegekend door een particulier keuringsinstituut, een ’notified body’ (aangemelde instantie). Een CE-markering kan worden verkregen zonder dat de klinische werkzaamheid en de veiligheid zijn bewezen (Gebu 2013; 47: 63-69).36
Nederlandse situatie. De NOV adviseert gewrichtsprothesen met onvoldoende wetenschappelijk bewijs (groep 2) alleen in het kader van een door een medisch-ethische toetsingscommissie goedgekeurd onderzoeksprotocol te gebruiken. De NOV komt tot 103 heupprothesen in groep 1A en 1B in 2013.31 Het aandeel van gebruikte prothesen en de gegevens over de deelname aan onderzoeken voor prothesen uit groep 2 zijn niet openbaar. Het Nederlandse Trial Register (www.trialregister.nl) geeft geen duidelijkheid over welke onderzoeken naar prothesen momenteel worden uitgevoerd.38 De Nederlandse situatie lijkt in grote lijnen op die in Engeland en Wales. De NOV heeft aangegeven bij visitaties speciaal aandacht te besteden aan deelname aan onderzoeken bij het gebruik van prothesen uit groep 2.

Achtergrond. Innovatieve gewrichtsimplantaten zijn sinds het falen van de metaal-op-metaalheupprothesen en de resurfacingheupprothesen onderwerp van discussie.3 39-41 Ook in het Geneesmiddelenbulletin is de noodzaak van een evidence based markttoelating van medische hulpmiddelen benadrukt, evenals de ontwikkeling van een infrastructuur voor een adequate evaluatie hiervan (Gebu 2013; 47: 63-69). De gevolgen van de min of meer ongecontroleerde invoering van medische hulpmiddelen worden wellicht nog niet ten volle (h)erkend. Er is een grote behoefte aan onderzoek naar de hoge uitvalspercentages met de resurfacingheupprothesen en metaal-op-metaalprothesen, of dit op zichzelf staande gebeurtenissen waren en of deze hadden kunnen worden voorkomen.
Onderzoekers hebben daarom de werkzaamheid onderzocht van vijf recent beschikbaar gekomen prothesen.42 Deze werden onder meer in de VS en in de EU al op grote schaal toegepast bij totale gewrichtsvervanging van de heup- en kniegewrichten. Zij vergeleken de werkzaamheid van deze nieuwe prothesen met al langer op de markt zijnde vergelijkbare prothesen aan de hand van patiëntgeoriënteerde uitkomstmaten (bv. vragenlijsten over pijn, functioneren en patiënttevredenheid) en revisiepercentages. De gegevens waren afkomstig van vergelijkende (soms gerandomiseerde) onderzoeken, observationele onderzoeken en orthopedische registers. De vijf nieuwe prothesen waren: keramiek-keramieklagers, heupprothesen met een modulaire opbouw, niet-gecementeerde monoblock-heupkommen, hoge flexie-knieprothesen en geslachtsspecifieke prothesen bij een totale knievervanging (prothese bedoeld voor man of vrouw).
Methode. De auteurs verrichtten een uitgebreid literatuuronderzoek. Daarbij werd samengewerkt met de Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) om gegevens over de werkzaamheid en bijwerkingen van alle pre- en postmarketingonderzoeken op te sporen die in opdracht van de FDA waren verricht. Jaarverslagen en publicaties van registers met meer dan 90% nationale dekking werden gebruikt voor gegevens over revisiepercentages. De kwaliteit van deze onderzoeken werd gebaseerd op naleving van de aanbevelingen van de ’CONsolidation of the Standards Of Reporting Trials’ (CONSORT)-richtlijnen voor de rapportage van gerandomiseerd klinisch onderzoek en de ’The STRengthening the reporting of OBservational studies in Epidemiology’ (STROBE)-richtlijnen voor de rapportage van observationeel onderzoek (Gebu 2010; 44: 25-29).
Resultaat. In totaal voldeden 118 onderzoeken aan de insluitcriteria. Deze hadden betrekking op 15.384 prothesen bij 13.164 patiënten. De kwaliteit van de onderzoeken verschilde sterk: vier retrospectieve onderzoeken naar heupprothesen met een modulaire opbouw waren van een lage tot matige kwaliteit, zeven naar hoge flexie-knieprothesen waren van een hoge kwaliteit. Van geen van de vijf nieuwe prothesen bleek dat ze werkzamer waren (gekwantificeerd met verschillende vragenlijsten) dan de reeds beschikbare prothesen op de korte, middellange en lange termijn.
De nationale registers (Europese, Australische en Amerikaanse) bevatten gegevens over meer dan 200.000 prothesen en de revisies in de periode na het implanteren, namelijk van twee tot 12 jaar na de operatie. Als de recent geïntroduceerde prothesen werden vergeleken met de al langer beschikbaar zijnde prothesen (meer dan 1.200.000) bleek dat de recent geïntroduceerde prothesen geen langere levensduur hadden dan de oudere prothesen. Van een aantal nieuwere prothesen bleek zelfs dat ze hogere revisiepercentages hadden. Het revisiepercentage van keramiek-keramieklagers bij heupvervanging was in geringe mate verhoogd ten opzichte van metaal-op-keramiekprothesen (relatief risico RR 1,0-1,6, in twee van de drie registers statistisch significant verhoogd). Voor heupprothesen met een modulaire opbouw was het revisiepercentage bijna verdubbeld (RR 1,9 [95%BI=1,76-2,10]) in vergelijking met conventionele prothesen. Bij hoge flexie-knieprothesen was in één cohort van bijna 65.000 knieprothesen (2,9 jr.) het risico op een revisie significant verhoogd in vergelijking met meer gebruikelijke prothesen (RR 1,76 [1,29-2,49]). Voor niet-gecementeerde monoblock-heupkomprothesen was het revisiepercentage in vergelijking met monoblock-kommen vergelijkbaar. Het revisiepercentage van geslachtsspecifieke knieprothesen was vergelijkbaar met dat van conventionele knieprothesen.
Conclusie onderzoekers. De onderzoekers concludeerden dat er geen overtuigend wetenschappelijk bewijs is dat het gebruik van vijf recent geïntroduceerde heup- en knieprothesen rechtvaardigt. Nieuwe prothesen hadden geen langere levensduur dan de oudere prothesen en hadden soms zelfs een hoger revisiepercentage. Striktere regelgeving en toezicht is noodzakelijk om te voorkomen dat patiënten aan innovatieve prothesen worden blootgesteld die op de markt worden toegelaten zonder dat is bewezen dat ze beter werken, langer meegaan en veiliger zijn dan oudere prothesen.42 43