Van cannabis en cannabinoïden wordt vermoed dat ze bij veel aandoeningen een medicinale werking hebben. Sinds september 2003 is legale verstrekking van cannabis mogelijk. Cannabis kan nu worden voorgeschreven bij multiple sclerose, misselijkheid en braken (bij chemo-, radio- en HIV-combinatietherapie), chronische pijn, syndroom van Gilles de la Tourette en palliatieve behandeling van kanker en aids. Het tot op heden gepubliceerde gerandomiseerde onderzoek blijkt echter zeer beperkt te zijn, zowel wat de opzet als wat de omvang betreft (Gebu 2004; 38: 17-24).
Inleiding
Terug naar boven
In 2002 is het Besluit voorschrijven en bestellen Opiumwetmiddelen gewijzigd (thans geregeld in het Opiumwetbesluit), waardoor cannabis mag worden voorgeschreven en afgeleverd. Tot voor kort was het echter niet mogelijk om cannabis legaal te verkrijgen. Vanaf 1 september 2003 is legale verstrekking aan patiënten mogelijk via de apotheek, indien het middel voor farmacotherapeutische doeleinden wordt voorgeschreven. Het Bureau voor Medicinale Cannabis (BMC) van het ministerie van VWS levert hiervoor de grondstof Cannabis flos aan apotheken. Cannabis flos is geen geregistreerd geneesmiddel, maar een farmaceutische grondstof voor apotheekbereidingen.
Tot het beschikbaar stellen van medicinale cannabis heeft de regering besloten op grond van de maatschappelijke vraag naar het middel, de aanwijzingen voor de therapeutische waarde en om kwaliteitsrisico’s te vermijden, die aan het grootschalige illegale medisch gebruik zijn verbonden. Naar schatting gebruiken in Nederland momenteel ruim 10.000 patiënten cannabis als geneesmiddel. Deze patiënten moesten tot het tot stand komen van de nieuwe maatregel hun cannabis van de illegale markt betrekken. De kwaliteit van deze cannabis is niet gecontroleerd en derhalve onzeker. Risico’s vormen met name de microbiologische en chemische (on)zuiverheid (pesticiden, zware metalen), naast het wisselende gehalte aan cannabinoïden (de belangrijkste werkzame stoffen) van de op de zwarte markt geleverde cannabis.
Er is een grote hoeveelheid literatuur waarin de werkzaamheid van cannabis en cannabinoïden bij tal van ziektebeelden is onderzocht.1 2 Voor slechts een beperkt aantal aandoeningen is er voldoende gerandomiseerd klinisch onderzoek beschikbaar op basis waarvan de wetenschappelijke 'evidentie' kan worden beoordeeld.2 Medicinale cannabis en cannabinoïden worden gebruikt en zijn onderzocht bij patiënten die onvoldoende reageren op bestaande protocollen of die hierop te veel bijwerkingen vertonen. Het betreft aandoeningen van lichte spasticiteit in combinatie met pijn (multiple sclerose, ruggenmergschade), misselijkheid en braken (bij chemo-, radio- en HIV-combinatietherapie), chronische pijn, syndroom van Gilles de la Tourette en palliatieve behandeling van kanker en aids.
In dit artikel wordt achtereenvolgens aandacht besteed aan de samenstelling, het werkingsmechanisme, de dosering en de toedieningswijze van medicinale cannabis. Vervolgens wordt op basis van gepubliceerd, gerandomiseerd onderzoek ingegaan op de werkzaamheid en bijwerkingen van medicinale cannabis respectievelijk cannabinoïden bij de vijf beschreven ziektebeelden. Ten slotte wordt een plaatsbepaling gegeven.
Samenstelling, werkingsmechanisme, dosering en toedieningswijze
Algemeen. Onder cannabis verstaat men de gedroogde vrouwelijke bloeiwijze van de plant Cannabis sativa, ook wel hennep genoemd. De grondstof van medicinale cannabis is Cannabis flos SIMM 18 (gekweekt in een kas) of Cannabis flos Bedrocan (gekweekt onder kunstlicht in een klimaatgestuurde groeicel). De grondstof bevat meerdere stoffen die worden gerekend tot de cannabinoïden. Dronabinol (delta-9-tetrahydrocannabinol, THC) is het belangrijkste cannabinoïde, gevolgd door cannabigerol (CBG) en cannabidiol (CBD). Bij het drogen van de vrouwelijke bloeiwijze (Cannabis flos) van de cannabisplant wordt marihuana verkregen. Met name deze marihuana (de gedroogde bloeiwijze (simplex)) is geschikt om er geneesmiddelen van te maken. Met medicinale cannabis wordt bedoeld de Cannabis flos ofwel het simplex cannabis.
Samenstelling. De nu legaal verkrijgbare cannabis is er in twee variëteiten: Cannabis flos SIMM 18 en Cannabis flos Bedrocan. Cannabis flos SIMM 18 bevat circa 13% dronabinol en circa 0,7% cannabidiol. Cannabis flos Bedrocan bevat circa 18% dronabinol en circa 0,8% cannabidiol. Beide variëteiten worden afgeleverd in verpakkingen van 5 g. Cannabigerol en cannabidiol worden in het laboratorium samen bepaald en berekend als cannabidiol (zie kader pag. 19, rechterkolom). Het is gebleken dat de producten van het BMC vrijwel geen cannabidiol (<0,1%) bevatten, maar wel cannabigerol.3
Werkingsmechanisme. Cannabinoïden stimuleren de cannabinoïde(CB)receptoren.4 De CB1-receptor komt vooral voor in het centrale zenuwstelsel en speelt bij stimulatie een rol bij pijnmodulatie, het geheugen en de motoriek. De CB2-receptor komt met name voor in het immuun- en in het gastro-intestinale systeem.
Bij multiple sclerose (MS) zou stimulering van de CB1-receptor een spierrelaxerende werking hebben in combinatie met pijnbestrijding. CB1-receptoren zouden vooral aanwezig zijn in hersendelen waarin bewegingscoördinatie plaatsvindt van vooral onwillekeurige bewegingen. Stimulatie van de CB1-receptor zou voorts een pijnmodulerend effect hebben. Stimulatie van de CB1-receptor zou ook een centraal anti-emetisch effect hebben.
Achtergrond en aanleiding.
De introductie van Cannabis flos als apotheekgrondstof moet worden gezien tegen de achtergrond van vele duizenden gebruikers die een geneesmiddel van dubieuze kwaliteit van de zwarte markt betrekken. Illegaal verkregen cannabis is van wisselend gehalte en de vraag of de microbiologische en chemische zuiverheid in orde zijn, blijft onbeantwoord. Men kan wel stellen dat cannabis die geen kiemreducerende behandeling heeft ondergaan nagenoeg zeker niet voldoet aan de microbiologische eis van de Europese Farmacopee voor inhalatiepreparaten. Daarmee is deze toepassing te beschouwen als zeer risicovol voor de gebruiker.
Patiënten gebruiken illegaal cannabis omdat zij werkzaamheid hebben ervaren, terwijl andere therapieën hen niet hebben geholpen. Doordat de cannabis illegaal is, is er een kans dat zij hun behandelaars niet informeren. Patiënten met MS of het syndroom van Gilles de la Tourette hebben gemeld dat zij waren geïnvalideerd voordat zij cannabis begonnen te gebruiken, maar met cannabis weer in staat bleken om normaal te functioneren. Bovendien geven deze patiënten aan dat cannabis beter werkt dan geïsoleerde cannabinoïden, zoals bijvoorbeeld dronabinol.2 Zij hebben werkzaamheid ervaren, maar naar die werkzaamheid is geen grootschalig klinisch onderzoek verricht.4? De oorzaak daarvan is niet gelegen in het feit dat potentiële onderzoekers daar geen heil in zagen, maar in het feit dat overal ter wereld gedurende ongeveer 40 jaar klinisch onderzoek met cannabis nagenoeg onmogelijk is gemaakt door de nationale overheden. Slechts onderzoek naar de potentiële gevaren van recreatief cannabisgebruik was mogelijk, waardoor er een discrepantie bestaat tussen de veiligheids- en de werkzaamheidgegevens.
Patiënten over de gehele wereld zijn vasthoudend gebleven en hebben de beschikbaarheid van cannabis als geneesmiddel van hun bestuurders en politici geëist. In enkele landen is de overheid tegemoet gekomen aan die eis, in verschillende constructies, zoals in Nederland. Niet iedereen heeft daarop enthousiast gereageerd.5 6
Dosering en toedieningswijze. In cannabis zijn de cannabinoïden voornamelijk aanwezig als farmacologisch inactieve zuren. Door verhitting vindt decarboxylatie plaats tot de actieve moleculen. Voor toediening dient daarom altijd verhitting plaats te vinden.
Orale toediening van cannabis geschiedt in de vorm van het drinken van een kop (0,2 l) warme of koude thee ’s avonds. Een therapeutische dosis komt overeen met 5-10 mg (een dosering van 20-25 mg is hoog). Men begint met 200 ml thee van 1 g per liter. Dit kan eventueel na 14 dagen worden verhoogd tot 2 dd 200 ml. Vanwege de beperkte oplosbaarheid van cannabinoïden is de thee in de praktijk vrijwel constant van gehalte, indien een verzadigde oplossing kan ontstaan. Dit is onafhankelijk van de sterkte van de gebruikte cannabis. De absorptie van de cannabinoïden uit de thee is gering en wisselend.
Cannabis kan ook worden geïnhaleerd, bij voorkeur door 1–2 keer per dag enkele trekjes via een vernevelaar te inhaleren tot het gewenste effect is bereikt. De verdamper is de meest betrouwbare en nauwkeurig doseerbare toediening. Men begint met 1 dd 100 mg cannabis en 1-2 inhalaties en men wacht 5 minuten tussen de inhalaties. De toediening door roken wordt expliciet afgeraden vanwege het hieraan verbonden risico van carcinogeniteit.
Bij inhalatie van cannabis worden de cannabinoïden binnen enkele minuten geabsorbeerd vanuit de longen in het bloed en naar de hersenen getransporteerd. De maximale concentratie van cannabinoïden in de hersenen wordt na 15-30 minuten bereikt, hetgeen samenvalt met de piek van de psychologische en fysiologische effecten. Dronabinol blijft langer in de hersenen aanwezig dan in het bloed. De meeste effecten verzwakken na 3-4 uur. Het wordt aangeraden bij een nieuwe of andere (en niet alleen sterkere) variëteit te beginnen met een kleinere hoeveelheid en een wat langere periode tussen twee trekjes aan te houden, omdat niet altijd bekend is hoeveel andere werkzame stoffen erin zitten.
Er is geen onderzoek gedaan naar de verschillen in werkzaamheid tussen een bepaalde variant (Bedrocan of SIMM 18) bij een specifieke aandoening of via een specifieke toedieningswijze. In het algemeen geldt dat de benodigde hoeveelheid cannabis per dag individueel wordt bepaald. De startdosering dient laag te zijn en kan op geleide van de klachten langzaam worden verhoogd.
Toepasbaarheid van medicinale cannabis.
Er zijn additieve of synergistische effecten bekend bij het gebruik van cannabis in combinatie met alcohol, benzodiazepinen en/of opiaten. Onderzoek naar interacties met andere geneesmiddelen is vrijwel niet beschikbaar. De informatietekst Medicinale Cannabis voor artsen en apothekers (www.cannabisbureau.nl) vermeldt dat er op theoretische gronden interacties zijn te verwachten met geneesmiddelen die evenals dronabinol worden afgebroken via dezelfde cytochroom iso-enzymen (CYP2C9 en CYP3A4): amiodaron, isoniazide, macroliden (m.n. claritromycine en erytromycine), azolderivaten (m.n. fluconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol), calciumantagonisten (m.n. diltiazem en verapamil), HIV-proteaseremmers (m.n. ritonavir) en ook met grapefruitsap. Het is echter allerminst duidelijk wat de relevantie is van alle hier genoemde potentiële interacties. Er zijn hierover geen wetenschappelijke publicaties verschenen en ook vanuit de praktijk zijn geen meldingen geregistreerd.
Na orale toediening zal de psychoactieve werking, vanwege de langzame absorptie, 30-90 minuten vertraagd zijn en wordt een maximum effect na 2-3 uur bereikt. De effecten houden afhankelijk van de dosering en het specifieke effect minimaal 4 uur aan tot maximaal 8-12 uur.7 8
Chronische pijn
Werkzaamheid. In een systematisch literatuuroverzicht zijn in totaal negen gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken met 222 patiënten opgenomen naar de werkzaamheid van cannabinoïden bij de behandeling van pijn.9 Vijf artikelen gingen over pijn bij kanker, twee over chronische niet-maligne pijn en twee gingen over acute postoperatieve pijn. In geen van de onderzoeken werd cannabis gebruikt, maar alleen cannabinoïden.
Het bleek dat de twee artikelen over chronische niet-maligne pijn gekruiste zogenoemde 'N=1'-onderzoeken waren. In deze onderzoeken worden positieve effecten van dronabinol beschreven. In het ene zes weken durende onderzoek bij een patiënt met Mediterrane koorts bleek bij gebruik van dronabinol 5 dd 10 mg een geringere hoeveelheid morfine nodig bij doorbraakpijnen dan bij gebruik van placebo.10 In een ander, vijf maanden durend, onderzoek bij een patiënt met neuropathische pijn (en spasticiteit) na een ependymoom, bleek therapeutische equivalentie van 5 mg dronabinol en 50 mg codeïne.11 De algemene conclusie van de auteurs is dat cannabinoïden niet effectiever zijn dan codeïne en dat het gebruik wordt beperkt vanwege de dempende invloed op het centrale zenuwstelsel.
Bijwerkingen. In het ene onderzoek rapporteerde de patiënt misselijkheid en braken gedurende de onderzoeksperiode en was er sprake van dysforie.10 De patiënt was echter een ervaren cannabisgebruiker. In het andere onderzoek bij een patiënt met neurogene pijn werd dronabinol 5 mg goed verdragen en gaf het geen veranderingen van het bewustzijn.11
Conclusie. Er is geen gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van cannabis (gebruikt als thee of via een verdamper) bij het bestrijden van chronische niet-maligne pijn is onderzocht. Wel is er beperkt onderzoek gepubliceerd met cannabinoïden. Uit dat onderzoek komt naar voren dat er onvoldoende bewijs is voor werkzaamheid of therapeutische equivalentie van cannabinoïden met opioïden bij het bestrijden van chronische niet-maligne pijn.
Problemen bij het klinische onderzoek.
De werkzaamheid van cannabis is afhankelijk van de soort, de hoeveelheid en verhoudingen van de daarin aanwezige cannabinoïden. Door de grote variatie in uitgangsproducten van cannabis en toedieningsvormen is het bij het beoordelen van klinisch onderzoek van groot belang te weten welk product is gebruikt met welke specificaties en hoe het is gebruikt. Bij veel klinisch onderzoek over cannabis zijn deze essentiële aspecten niet vermeld. De volgende aspecten kunnen van belang zijn:
- Het gebruik van verschillende gezuiverde delen van de plant Cannabis sativa (hennep). Bijvoorbeeld het gedroogde kruid (= Cannabis herba) of alleen de gedroogde vrouwelijke bloeiwijze (= Cannabis flos) of een concentraat van de klierharen (= hashisch), waarin de cannabinoïden worden geaccumuleerd. Cannabis herba en Cannabis flos (de Latijnse farmacopeenamen) worden populair ook wel aangeduid als marihuana.
- Aanwezigheid van de cannabinoïden in voornamelijk een soort 'prodrug'-vorm, namelijk met een extra carboxylgroep. Deze groep verdwijnt bij verhitting. THC-zuur is de hoofdcomponent van de Cannabis flos-soorten van het BMC. Bij verhitting decarboxyleert het product en ontstaat er het actieve THC, maar ook ontledingsproducten, zoals cannabinol (CBN).
- Het voorkomen van diverse variëteiten met soms zeer verschillende (verhouding van) cannabinoïden. Bijvoorbeeld de bedoelde producten (afgeleiden van Nederwiet) zijn rijk aan THC(zuur) met nog een klein percentage aan CBG(zuur) en vrijwel geen CBD(zuur). Producten uit Libanon en Marokko bevatten ook CBD in goed aantoonbare hoeveelheden.
- Door het kunnen voorkomen van meerdere cannabinoïden is de analyse (en opstelling van specificaties) een specialistische aangelegenheid. Het BMC bepaalt steeds een volledig cannabinoïdenprofiel, waarmee de constante samenstelling van het product wordt geverifieerd. Enkele cannabinoïden worden kwantitatief bepaald. Cannabigerol en cannabidiol worden samen bepaald en berekend als cannabidiol.3
Misselijkheid en braken na chemotherapie
Werkzaamheid. In 2000 verscheen een systematisch literatuuroverzicht, waarin de anti-emetische werkzaamheid van cannabinoïden is onderzocht bij ziekteverschijnselen die zijn geïnduceerd door chemotherapie.12 Er werden 30 gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 1.366 patiënten gevonden waarin cannabinoïden (nabilon 1-8 mg oraal, dronabinol van 10 mg/m2 2 dd tot 15 mg/m2 6 dd oraal, en levonantradol tot 3 dd 1 mg intramusculair) werden vergeleken met anti-emetica of placebo. Er waren geen onderzoeken opgenomen waarin cannabis als thee werd gedronken of werd geïnhaleerd. De onderzochte anti-emetica waren alizapride, chloorpromazine, domperidon, haloperidol, metoclopramide, prochloorperazine en thiëthylperazine. De patiënten werden 24 uur gevolgd. De resultaten toonden dat cannabinoïden significant effectiever waren dan anti-emetica (RR 1,4). Het 'number needed to treat' (NNT) was 6 voor het geheel wegnemen van misselijkheid. De getallen voor het totaal bestrijden van braken waren: RR 1,3 en NNT 8. Cannabinoïden waren even effectief bij patiënten die erg zwak of erg sterk emetogene chemotherapie ontvingen. In gekruist onderzoek gaven patiënten de voorkeur aan cannabinoïden bij toekomstige chemotherapiekuren (RR 2,4).
Voorts is er een overzicht van Amerikaanse gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waarin het effect van dronabinolcapsules (meerdere capsules van 10 mg/dag) werd vergeleken met het roken van marihuanasigaretten op misselijkheid en braken bij patiënten met kanker die chemotherapie kregen.13 Al deze onderzoeken zijn in de vorm van rapporten of in boekvorm beschikbaar, maar zijn niet gepubliceerd in tijdschriften die een systeem van 'peer review' hanteren. Van de 748 patiënten die marihuana rookten, gaf 70-100% aan dat dit bijdroeg aan het verminderen van misselijkheid en braken, tegenover 76-88% van de 345 patiënten die dronabinolcapsules gebruikten.
Orale cannabinoïden zijn werkzamer dan een aantal conventionele anti-emetica bij het bestijden van misselijkheid en braken na chemotherapie.
Bijwerkingen. In het hierboven besproken systematische literatuuroverzicht kwamen bepaalde als mogelijk gunstig opgevatte bijwerkingen significant vaker voor bij gebruik van cannabinoïden.12 Het betrof 'high' worden (RR 10,6 en NNT 3), sedatie of suf worden (RR 1,7 en NNT 5) en euforie (RR 12,5 en NNT 7). Daarentegen kwamen schadelijke bijwerkingen ook significant vaker voor bij gebruik van cannabinoïden. Dit betrof duizeligheid (RR 3,0 en NNT 3), dysforie of depressie (RR 8,1 en NNT 8), hallucinaties (RR 6,1 en NNT 17), paranoïdie (RR 8,6 en NNT 20) en arteriële hypotensie (RR 2,2 en NNT 7). Patiënten die cannabinoïden kregen vielen significant vaker uit vanwege bijwerkingen (RR 4,7 en NNT 11).
Conclusie. Voor de indicatie bestrijding van misselijkheid en braken na chemotherapie zijn vooral orale cannabinoïden onderzocht. De werkzaamheid van deze orale preparaten bleek significant groter te zijn dan van een aantal conventionele anti-emetica bij het bestrijden van misselijkheid en braken na chemotherapie. Theoretisch kan cannabis andere (meer) effecten hebben dan geïsoleerde cannabinoïden. Er is geen vergelijkend onderzoek beschikbaar waarin cannabis als thee of in een verdamper werd gebruikt. Op dit moment ontbreekt derhalve de onderbouwing om cannabis als thee voor deze indicatie te gebruiken. Cannabinoïden zijn (nog) niet vergeleken met de moderne anti-emetica, zoals de 5HT3-antagonisten. Aan deze laatste middelen wordt vooralsnog de voorkeur gegeven voor de bestrijding van misselijkheid en braken na chemotherapie.
Lichte spasticiteit in combinatie met pijn
Werkzaamheid. Er is één groot gerandomiseerd onderzoek verricht bij patiënten met MS14 en voorts zijn er vier gerandomiseerde onderzoeken met een klein aantal patiënten gepubliceerd15-18.
In een dubbelblind onderzoek bij 657 patiënten met stabiele MS is de werkzaamheid van een oraal cannabisextract (Cannador® dat vooral dronabinol en cannabidiol bevat, n=211) vergeleken met dronabinol (Marinol®, n=206) en placebo (n=213) op het verminderen van de spasticiteit.14 De mate van spasticiteit werd vastgesteld door een arts of fysiotherapeut (m.b.v. de Ashworth-score, waarmee beperkingen worden beoordeeld).? Na 15 weken behandeling bleek dat als de resultaten die waren verkregen met het orale cannabisextract in combinatie met cannabinoïden werden geanalyseerd, er geen statistisch significant effect aantoonbaar was op het verminderen van de spasticiteit. Ook indien ze afzonderlijk werden geanalyseerd, hadden zowel cannabinoïden als het orale cannabisextract in vergelijking met placebo geen statistisch significant effect op het verminderen van de spasticiteit. De beoordelingen door de patiënten van het effect toonden wel een statistisch significant effect op het verminderen van de spasticiteit en pijn. Van de patiënten die het orale cannabisextract gebruikten bemerkten 61% een vermindering van spasticiteit in vergelijking met placebo, tegenover 60% van de patiënten die dronabinol gebruikten. Voorts ervaarden patiënten een verbetering van de slaap en de mobiliteit. De onderzoekers concluderen dat cannabinoïden wellicht toch klinisch bruikbaar zijn, vanwege de positieve effecten die de patiënten bemerkten. Daarbij kan ook worden betrokken dat van de gangbare middelen die worden gebruikt voor het bestrijden van spasticiteit bij MS de werkzaamheid slechts in zeer beperkte mate is aangetoond.19
In een dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek werd de werkzaamheid van het roken van cannabis op de houding en de balans van 10 volwassen patiënten met spastische MS onderzocht en vergeleken met 10 vrijwilligers.15 Er werden op drie dagen metingen verricht, waarbij tweemaal een cannabissigaret (met 1,5% dronabinol) werd gerookt en eenmaal een placebosigaret. De metingen werden verricht op een platform waarbij de patiënten en vrijwilligers uit balans werden gebracht en de grootte van de balansverstoringen werd vastgesteld. De resultaten toonden dat het roken van een cannabissigaret de houding bij de patiënten en de vrijwilligers verstoorde zowel met open als gesloten ogen. Dit effect was significant groter voor de patiënten met MS (vergelijking voor en na het roken). De balansafwijking ging gepaard met een afname van responssnelheid bij patiënten als zij hun ogen gesloten hielden. Het roken van cannabis verslechterde dus de houding en de balans van deze patiënten met spastische MS.
In een dubbelblind en (tweemaal) gekruist onderzoek bij 16 patiënten met progressieve MS (waarvan 10 secundair progressief en 6 primair progressief) en ernstige spasticiteit werd de werkzaamheid van dronabinolcapsules (Marinol®), een extract van de plant Cannabis sativa (gestandaardiseerd dronabinolgehalte=20-30% cannabidiol) en placebo, elk gedurende vier achtereenvolgende weken onderzocht.16 De resultaten toonden dat behandeling met één van beide middelen geen significante effecten had op de spiertonus en beperkingen. Op één van de functionele hersenstamsysteemscores werd een significante verslechtering waargenomen bij gebruik van dronabinol. Er was geen significant effect van dronabinol op moeheid. Er waren wel significante effecten van dronabinol op de subschaal 'geestelijke gezondheid' van de vragenlijst die het sociaal functioneren meet (SF-36) en op een subschaal van vragenlijst die de kwaliteit van leven meet. Daarentegen was er een significante verslechtering van de 'algemene indruk van de patiënt'. Er waren in dit onderzoek geen verschillen in de mate van spasticiteit.
In een dubbelblind en gekruist onderzoek bij 13 patiënten met MS en spasticiteit, is de werkzaamheid van opklimmende doseringen van dronabinol (van 2,5 mg tot 15 mg) op het verminderen van spasticiteit vergeleken met placebo.17 Er werd gedurende vijf dagen dronabinol of placebo gebruikt. Bij doseringen groter dan 7,5 mg gaf dronabinol een significant grotere vermindering van spasticiteit dan placebo.
Patiënten met MS ervaren een afname van pijn en spasticiteit bij gebruik van cannabinoïden.
In een dubbelblind en gekruist onderzoek is de werkzaamheid van plantenextracten met dronabinol en cannabidiol (verhouding 1:1) vergeleken met placebo.18 Het plantenextract werd in sprayvorm sublinguaal toegediend in doseringen van 2,5-120 mg/dag. Na twee weken werd de behandeling gekruist. Er namen 18 patiënten met MS aan het onderzoek deel, vier patiënten met ruggenmergletsel, vier met een plexus brachialisletsel en vier met een beenamputatie na neurofibromatose. De resultaten toonden dat de pijn significant was verminderd bij gebruik van dronabinol/cannabidiol in vergelijking met placebo. Voorts was bij enkele patiënten de blaascontrole en spasticiteit verbeterd en waren spierkrampen verminderd.
Bijwerkingen. In het grootste onderzoek waren er geen significante verschillen in ernstige bijwerkingen (in totaal 50) tussen de drie groepen.14 Daarentegen werden er vele lichte bijwerkingen (ca. 1900) gemeld, waarbij er meer gastro-intestinale bijwerkingen optraden bij gebruik van cannabinoïden.
In één van de kleinere onderzoeken bij 16 patiënten met progressieve MS kwamen geen bijzondere bijwerkingen aan het licht.16 De meeste bijwerkingen werden beoordeeld als licht. Met het plantenextract werden meer bijwerkingen gerapporteerd (zoals duizeligheid, sufheid, hoofdpijn), maar onduidelijk is of de verschillen significant waren. In een ander klein onderzoek ondervonden drie patiënten tijdelijk hypotensie bij het eerste gebruik van het plantenextract.18
Conclusie. Er is geen gerandomiseerd dubbelblind en (placebo) gecontroleerd onderzoek verricht bij patiënten met MS en met lichte spasticiteit en pijn waaruit de werkzaamheid van cannabis (gebruikt als thee of in een verdamper) blijkt. Wel is dergelijk onderzoek met cannabinoïden verricht De resultaten van een groot onderzoek toonden geen effect van cannabinoïden op het verminderen van spasticiteit zoals vastgesteld door artsen, maar wel als dit werd beoordeeld door de patiënten zelf. De resultaten van twee andere kleine gerandomiseerde dubbelblinde en gekruiste onderzoeken toonden de werkzaamheid van dronabinol en cannabidiol op het verminderen van spasticiteit. Ook is er in één onderzoek werkzaamheid gevonden in het verminderen van pijn. In één ander onderzoek worden geen positieve effecten van dronabinol gerapporteerd. De resultaten van het enige onderzoek waarin het effect van het roken van cannabis werd onderzocht, duiden op een negatieve invloed daarvan op houding en balans.
Syndroom van Gilles de la Tourette
Werkzaamheid en bijwerkingen. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 12 volwassen patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette is de werkzaamheid van een eenmalige dosis dronabinol (5 mg - 7,5 mg - 10 mg) op het verminderen van de ernst van tics en gerelateerde gedragsstoornissen onderzocht en vergeleken met placebo.20 De resultaten toonden dat gebruik van dronabinol een significante afname van de ernst van de tics alsmede van obsessief-compulsief gedrag gaf in vergelijking met placebo, zoals gemeten door de patiënten. De beoordelingen van de onderzoekers toonden een significante verbetering van complexe motorische tics bij gebruik van dronabinol in vergelijking met placebo, maar niet van motorische tics, eenvoudige motorische tics en vocale tics. Bij deze 12 patiënten deden zich geen ernstige bijwerkingen voor.20 Wel traden bij 5 patiënten lichte voorbijgaande bijwerkingen op.
Voorts zijn bij deze 12 patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette de effecten van een eenmalige dosis dronabinol 5-10 mg op neuropsychologische tests onderzocht en vergeleken met placebo.21 Er werden geen significante verschillen gevonden ten aanzien van het verbale en visuele geheugen, reactietijd, intelligentie, voortgezette aandacht, gedeelde aandacht, vigilantie of stemming. Wel waren er aanwijzingen voor een verslechtering van obsessief-compulsief gedrag op een bepaalde schaal, maar de auteurs wijzen op de beperkingen van deze schaal. De auteurs concluderen dat een eenmalige dosis dronabinol de cognitie niet negatief beïnvloedt.
In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 24 patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette zijn de effecten van dronabinol tot 10 mg per dag op neuropsychologische tests onderzocht en vergeleken met placebo gedurende zes weken.22 Er werden geen significante verschillen gevonden gedurende het onderzoek en tot 5-6 weken hierna ten aanzien van de leercurve, interferentie, herinnering en herkenning van woordenlijsten, omvang of breedte van het directe visuele geheugen. De auteurs concluderen dat er geen aanwijzingen zijn dat dronabinol cognitieve stoornissen veroorzaakt bij kortdurend en langduriger gebruik.
Conclusie. Er bestaat op dit moment geen wetenschappelijke onderbouwing van het gebruik van cannabis (gebruikt als thee of in een verdamper) ter vermindering van het optreden van motorische dan wel vocale tics bij het syndroom van Gilles de la Tourette. Wel is er een beperkte aanwijzing dat dronabinol werkzaam is bij het verminderen van complexe motorische tics en van obsessief-compulsief gedrag.
Vergoeding.
Voor de beoordeling of een apotheekbereiding rationeel is geldt dat allereerst de werkzaamheid moet zijn vastgesteld. Dit is voor de medicinale cannabis niet het geval en daarom komt het niet voor vergoeding in het kader van de ziekenfondswet in aanmerking, zoals de Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor zorgverzekeringen (CVZ) heeft vastgesteld.23
? Vooralsnog vergoeden in de praktijk vele verzekeraars medicinale cannabis uit de aanvullende verzekering, dikwijls tot een maximumbedrag per jaar.
Palliatieve behandeling
Werkzaamheid. In het al, in de paragraaf chronische pijn, besproken systematische literatuuroverzicht zijn vijf gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken bij in totaal 128 patiënten naar de werkzaamheid van cannabinoïden bij de behandeling van pijn bij kanker opgenomen.9 In geen van de onderzoeken werd overigens cannabis gebruikt, maar alleen cannabinoïden en met name dronabinol tot 5-20 mg. Er werd maar één dosis gegeven en de patiënten werden 6-7 uur gevolgd. Slechts in twee onderzoeken bevatten de onderzoeksgroepen meer dan 30 patiënten. De resultaten van drie onderzoeken toonden dat cannabinoïden even effectief waren in het verminderen van pijn als codeïne.
In een gerandomiseerd onderzoek bij 496 patiënten met maligniteiten in gevorderde stadia werd de werkzaamheid van megestrol + placebo, dronabinol (2 dd 2,5 mg oraal) + placebo en megestrol + dronabinol vergeleken op het verminderen van anorexie.24 De ingesloten patiënten hadden in de afgelopen twee maanden vijf kg of meer gewicht verloren en/of namen zij dagelijks minder dan 20 cal./kg.lich.gewicht tot zich. De resultaten toonden dat significant meer patiënten een toename van de eetlust en van een gewichtstoename ervaarden bij gebruik van megestrol dan met dronabinol (75% vs. 49% resp. 11% vs. 3%).
In een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek bij 139 aidspatiënten en anorexie en ≥2,3 kg gewichtsverlies, werd de werkzaamheid van 2 dd 2,5 mg dronabinol onderzocht.25 De werkzaamheid kon bij 88 patiënten worden geëvalueerd. In vergelijking met placebo hadden patiënten die dronabinol kregen een significant meer toegenomen eetlust (38% vs. 8%) en minder misselijkheid (20% vs. 7%). De stemming verschilde niet significant tussen patiënten die dronabinol of placebo gebruikten. Er waren significante verschillen in gewicht of in het percentage patiënten bij wie een gewichtstoename optrad.
In een ander gerandomiseerd dubbelblind gekruist en placebogecontroleerd onderzoek is de werkzaamheid van dronabinol (2 dd 5 mg oraal) onderzocht op de eetlust en voedingstoestand van 12 patiënten met aids.26 Slechts 5 patiënten voltooiden het onderzoek. Dronabinolgebruik ging gepaard met een significante toename van het percentage lichaamsvet en met minder last van de aan de ziekte gerelateerde klachten.
Bijwerkingen. In het systematische literatuuroverzicht van gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken naar de werkzaamheid van cannabinoïden bij de behandeling van pijn, zijn vijf onderzoeken bij patiënten met pijn bij kanker opgenomen en worden ook bijwerkingen gerapporteerd.9 In totaal vielen twee patiënten uit vanwege bijwerkingen van dronabinol. Dronabinol toonde in een gekruist onderzoek bij 36 patiënten een dosis-responsrelatie voor bijwerkingen die vooral het centrale zenuwstelsel betroffen, zoals verwardheid, ataxie, duizeligheid, dove gevoelens, desoriëntatie, onderbreken van het denken, vertraagde spraak, spierkrampen, geheugenstoornissen, droge mond en wazig zien.27 Bij gebruik van 20 mg was dronabinol bij iedereen sterk sederend waardoor het gebruik diende te worden gestaakt. Bij gebruik van 10 mg dronabinol waren er meer bijwerkingen dan met codeïne 60 mg of 120 mg. Veranderingen in hartfrequentie en bloeddruk bij gebruik van dronabinol waren niet significant verschillend van placebo.
In het vergelijkende onderzoek van megestrol en dronabinol bij patiënten met anorexie ten gevolge van kanker waren er geen significante verschillen in bijwerkingen, behoudens dat bij megestrolgebruik vaker impotentie werd gerapporteerd.24
In het kortdurende onderzoek bij aidspatiënten met anorexie en gewichtsverlies, werden veelal lichte tot matig ernstige bijwerkingen gerapporteerd, zoals euforie, duizeligheid en denkstoornissen.25 Er waren geen significante verschillen in uitval door bijwerkingen tussen patiënten die werden behandeld met dronabinol of placebo (8,3% vs. 4,5%).
Conclusie. Er is geen bewijs dat cannabis (gebruikt als thee of in een verdamper) werkzaam is in de palliatieve zorg van patiënten met kanker of aids. Voor cannabinoïden geldt dat is aangetoond dat zij even werkzaam zijn als codeïne bij de behandeling pijn bij kanker. Van dronabinol zijn er sterke aanwijzingen dat het middel de eetlust bevordert en het gewicht doet toenemen bij aidspatiënten. Dronabinol werkt echter niet beter dan megestrol.
Nader onderzoek.
Evenals dat voor andere geneesmiddelen geldt, moeten er nog vele vragen rond cannabis worden opgelost. In opdracht van het ministerie van VWS wordt het voorschrijven van cannabis in de praktijk onderzocht door het Pharmo-instituut.
Andere gegevens over bijwerkingen en veiligheid van cannabis
De onderstaande gegevens zijn ontleend aan rapporten en overzichtsartikelen die gegevens over het roken van cannabis bij gezonde personen bespreken.1 2 28-31 De farmacologische werking van cannabis treedt in het algemeen op bij bloedconcentraties met een zeer beperkte psychotrope werking.30
Cannabis en psychiatrische aandoeningen.
Recent is in een aantal observationele onderzoeken, waaronder cohortonderzoeken, een associatie gevonden tussen het gebruik van cannabis als genotmiddel in de adolescentie en het ontwikkelen van psychiatrische aandoeningen op de volwassenen leeftijd, zoals angststoornissen, depressie en schizofrenie.32-34 Hoe jonger de leeftijd waarop is begonnen en hoe frequenter het gebruik, hoe hoger het risico. Uiteraard betreft het hier niet het gebruik van medicinale cannabis, waarbij de gebruikte dosis veelal aanzienlijk lager zal zijn.
Acute toxische reacties van het roken van cannabis zijn misselijkheid, angst, paranoïdie en desoriëntatie.28 Deze reacties komen vooral voor bij personen die nog niet eerder cannabis hebben gerookt en komen vaker voor bij ouderen en vrouwen.29 Voorts worden apathie, verwarring, ondermaats presteren en verlies van korte termijngeheugen na perioden van hevig roken als toxische reacties beschouwd.28
Het risico van verslaving dan wel afhankelijkheid bij therapeutisch gebruik is moeilijk in te schatten. Cannabis geeft een verhoging van de hartfrequentie en kan orthostatische hypotensie geven.28 Het gebruik van cannabis wordt door sommigen beschouwd als een (dosisafhankelijke) risicofactor voor het ontwikkelen van schizofrenie.28 Cannabisgebruik vermindert het inschatten van de snelheid alsmede de precisie van het autorijden. Het is niet duidelijk of het risico van aangeboren afwijkingen of latere gedragsafwijkingen bij kinderen wier moeder tijdens de zwangerschap cannabis gebruikte, is verhoogd.28
Het roken van cannabis kan voorts de luchtwegen irriteren, met als gevolg hoesten en het opgeven van slijm.2 28 Het is onduidelijk wat de effecten van het roken van cannabis zijn op het immuunsysteem.2 28
Cannabis heeft een lage toxiciteit. Of bepaalde meldingen van overlijden ten gevolge van een overdosis ook daadwerkelijk hieraan kunnen worden toegeschreven, is niet duidelijk.1 31 35
Conclusie. De bijwerkingen van cannabis zijn in het algemeen licht van aard. De acute toxiciteit is zeer gering. De meest voorkomende bijwerkingen betreffen het centrale zenuwstelsel, zoals sedatie, euforie, verwardheid, ataxie, duizeligheid, dove gevoelens, dysforie of depressie, hallucinaties, desoriëntatie, onderbreken van het denken, vertraagde spraak, spierkrampen, geheugenstoornissen, droge mond, wazig zien en arteriële hypotensie.
Plaatsbepaling
Er zijn vijf indicaties waarvoor mogelijk een werkzaamheid van cannabis of (synthetische) cannabinoïden, zoals dronabinol, bestaat. Dat zijn chronische niet-maligne pijn, misselijkheid en braken na chemotherapie, lichte spasticiteit in combinatie met pijn, syndroom van Gilles de la Tourette, en palliatieve behandeling patiënten met kanker of aids. Voor geen van deze indicaties is in gerandomiseerd onderzoek onderzocht of Cannabis flos Bedrocan en Cannabis flos Simm 18 hierbij werkzaam is.
Vrijwel al het gerandomiseerde onderzoek is verricht met cannabinoïden. Er is onvoldoende bewijs voor werkzaamheid van cannabinoïden bij het bestrijden van chronische niet-maligne pijn. Orale cannabinoïden zijn significant werkzamer dan een aantal conventionele anti-emetica bij het bestrijden van misselijkheid en braken na chemotherapie. Voor de werkzaamheid van cannabinoïden in het verminderen van spasticiteit en pijn bij patiënten met MS bestaan beperkte aanwijzingen. Daarentegen ervaren patiënten zelf wel werkzaamheid. Er is een beperkte aanwijzing dat cannabinoïden werkzaam zijn bij het verminderen van complexe motorische tics en van obsessief-compulsief gedrag bij patiënten met het syndroom van Gilles de la Tourette. Voor cannabinoïden geldt dat is aangetoond dat zij even werkzaam zijn als codeïne bij de behandeling van pijn bij kanker. Voorts zijn er sterke aanwijzingen dat cannabinoïden de eetlust bevorderen en het gewicht doen toenemen bij aidspatiënten. Er is nauwelijks vergelijkend onderzoek verricht zodat een plaatsbepaling van deze middelen niet valt te geven. De gegevens over de cannabinoïden mogen niet zonder meer worden geëxtrapoleerd naar het gebruik van cannabis. Het is mogelijk dat gebruikers van cannabis om medicinale redenen de psychotrope effecten (de bijwerkingen) als therapeutisch ervaren.
Het gebruik van cannabis heeft invloed op het centrale zenuwstelsel, het immuunsysteem en het maag-darmkanaal. De meest voorkomende bijwerkingen betreffen het centrale zenuwstelsel, zoals sedatie, euforie, verwardheid, ataxie, duizeligheid, dove gevoelens, dysforie of depressie, hallucinaties, desoriëntatie, onderbreken van het denken, vertraagde spraak, spierkrampen, geheugenstoornissen, droge mond, wazig zien en arteriële hypotensie.
Om de plaats van cannabis in de therapie te bepalen, dienen eerst nog vele vragen te worden opgelost over de werkzaamheid, de dosering en de toedieningswijze van medicinale cannabis. Met de levering van Cannabis flos Bedrocan en Cannabis flos SIMM 18 is er wel sprake van cannabis met een constante kwaliteit, waarmee verder noodzakelijk wetenschappelijk onderzoek kan worden verricht.
Algemene informatie
- Bureau Medicinale Cannabis (BMC): www.cannabisbureau.nl
- Ministerie van VWS: www.minvws.nl
- Beoordelingsrapport Medicinale Cannabis Commissie Farmaceutische Hulp van het College voor zorgverzekeringen: www.cvz.nl
- Informatie Medicinale Cannabis voor artsen/apothekers: www.cannabisbureau.nl
- Patiënteninformatietekst: www.cannabisbureau.nl
- Materiaal voor Farmacotherapieoverleg: www.dgvinfo.nl
| Stofnaam | Merknaam® |
| alizapride | Litican |
| amiodaron | merkloos, Cordarone |
| cannabispreparaat | Cannabis flos Bedrocan, Cannabis flos SIMM 18 |
| chloorpromazine | Chloorpromazine FNA, Largactil |
| claritromycine | Klacid |
| codeïne | merkloos |
| diltiazem | merkloos, Diloc, Surazem, Tiadil, Tildiem |
| domperidon | merkloos, Gastrocure, Motilium |
| dronabinol | Marinol |
| erytromycine | merkloos, Eryc, Erythocine, Zineryt |
| fluconazol | merkloos, Diflucan |
| haloperidol | merkloos, Haldol |
| isoniazide | merkloos/FNA |
| itraconazol | Trisporal |
| ketoconazol | merkloos, Nizoral |
| megestrol | merkloos, Megace |
| metoclopramide | merkloos, Primperan |
| miconazol | merkloos, Gyno-Daktarin |
| morfine | merkloos/FNA, Kapanol, MS Contin, Noceptin, Sevredol |
| prochloorperazine | Stemetil |
| ritonavir | Norvir |
| verapamil | merkloos, Geangin, Isoptin |
Literatuurreferenties
1. Verzijl JM, Movig KLL, Zylicz Z, Simons KA. Veel geschreeuw, weinig touw. Drieluik cannabis 2: medische toepassingen. Pharm Weekbl 2000; 135: 1552-1557.
2. Baardman R.Verkenning Medicinale Cannabis, Complex Simplex. Den Haag, 2003.
3. Sluis WG van der. Foutieve specificaties voor officiële cannabis. Pharm Weekbl 2003; 138: 1494-1495.
4. Killestein J, Nelemans SA. Therapeutische toepassingen en biomedische effecten van cannabinoïden; farmacologische aanknopingspunten. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: 1689-1693.
5. Damoiseaux R. Huisartsenpraktijk annex coffeeshop. Huisarts Wet 2003; 46: 739.
6. Bartelink I, Kuiper L. Legalisering van cannabis. Een verantwoorde verstrekking? Pharm Sel 2003; 19: 140-144.
7. Adams IB, Martin BR. Cannabis: pharmacology and toxicology in animals and humans. Addiction 1996; 91: 1585-1614.
8. Grotenhermen F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabonoids. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 327-360.
9. Campbell FA, Tramèr MR, Carroll D, Reynolds DJM, Moore A. Are cannabinoids an effective and safe treatment option in the management of pain? A qualitative systematic review. BMJ 2001; 323: 1-6.
10. Holdcroft A, Smith M, Jacklin A, Hodgson H, Smith B, Newton M, et al. Pain relief with oral cannabinoids in familial Mediterranean fever. Anaesthesia 1997; 52: 483-486.
11. Maurer M, Henn V, Dittrich A, Hofmann A. Delta-9-tetrahydrocannabinol shows antispastic and analgesic effects in a single case double-blind trial. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1990; 240: 1-4.
12. Tramèr MR, Carroll D, Campbell FA, Reynolds DJM, Moore RA. Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ 2000; 323: 1-8.
13. Musty RE, Rossi R. Effects of smoked cannabis and oral Æ9-tetrahydrocannabinol on nausea and emesis after cancer chemotherapy: a review of state clinical trials. J Cann Therapeutics 2001; 1: 29-42.
14. Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A, et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet 2003; 362: 1517-1526.
15. Greenberg HS, Werness SAS, Pugh JE, Andrus RO, Anderson DJ, Domino EF. Short-term effects of smoking marijuana on balance in patients with multiple sclerosis and normal volunteers. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 324-328.
16. Killestein J, Hoogervorst ELJ, Reif M, Kalkers NF, Loenen AC van, Staats PGM, et al. Safety, tolerability, and efficacy of orally administered cannabinoids in MS. Neurology 2002; 58: 1404-1407.
17. Ungerleider JT, Andyrsiak T, Fairbanks L, Ellison GW, Myers LW. Delta-9-THC in the treatment of spasticity associated with multiple sclerosis. Adv Alcohol Subst Abuse 1987; 7: 39-50.
18. Wade DT, Robson P, House H, et al. A preliminary controlled study to determine whether whole plant cannabis extracts can improve intractable neurogenic symptoms. Clin Rehabil 2003; 17: 21-29.
19. Shakespeare DT, Boggild M, Young C. Anti-spasticity agents for multiple sclerosis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Chichester: John Wiley & Sons, Ltd., 2003: issue 4.
20. Muller-Vahl KR, Schneider U, Koblenz A, Jobges M, Kolbe H, Daldrup T, et al. Treatment of Tourette’s syndrome with delta9-tetrahydrocannabinol (THC): a randomized crossover trial. Pharmacopsychiatry 2002; 35: 57-61.
21. Muller-Vahl KR, Koblenz A, Jobges M, Kolbe H, Emrich HM, Schneider U. Influence of treatment of Tourette syndrome with delta9-tetrahydrocannabinol (delta9-THC) on neuropsychological performance. Pharmacopsychiatry 2001; 34: 19-24.
22. Muller-Vahl KR, Prevedel H, Theloe K, Kolbe H, Emrich HM, Schneider U. Treatment of Tourette syndrome with delta-9-tetrahydrocannabinol (delta9-THC): no influence on neuropsychological performance. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 384-388.
23. CFH-rapport 03/19. Beoordelingsrapport medicinale cannabis. Diemen: CVZ, 2003 (zie ook https://www.zorginstituutnederland.nl/).
24. Jatoi A, Windschitl HE, Loprinzi CL, Sloan JA, Dakhil SR, Maillian JA, et al. Dronabinol versus megestrol acetate versus combination therapy for cancer-associated anorexia: a North Central Cancer Treatment Group Study. J Clin Oncol 2002; 20: 567-573.
25. Beal JE, Olson R, Laubenstein L, Morales JO, Bellman P, Yangco B, et al. Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. J Pain Symptom Manage 1995; 10: 89-97.
26. Struwe M, Kaempfer SH, Geiger CJ, Pavia AT, Plasse TF, Shepard KV, et al. Effect of dronabinol on nutritional status in HIV infection. Ann Pharmacother 1993; 27: 827-831.
27. Noyes R, Brunk SF, Avery DH, Canter AC. The analgesic properties of Æ9-tetrahydrocannabinol and codeine. Clin Pharmacol Ther 1975; 18: 84-89.
28. Ware MA. Investigators Brochure Cannabis sativa, Minister of Health, Ottawa, 2003.
29. Williamson EM, Evans FJ. Cannabinoids in clinical practice. Drugs 2000; 60: 1303-1314.
30. Gezondheidsraad. Marihuana als geneesmiddel, 1996.
31. Hall W, Solowij N. Adverse effects of cannabis. Lancet 1998; 352: 1611-1616.
32. Patton GC, Coffey C, Carlin JB, Degenhardt L, Lynskey M, Hall W. Cannabis use and mental health in young people: cohort study. BMJ 2002; 325: 1195-1198.
33. Zammit S, Allebeck P, Andreasson S, Lundberg I, Lewis G. Self reported cannabis use as a risk factor for schizophrenia in Swedisch conscripts of 1969: historical cohort study. BMJ 2002; 325: 1199-1201.
34. Arseneault L, Cannon M, Poulton R, Murray R, Caspi A, Moffitt TE. Cannabis use in adolescence and risk for adult psychosis: longitudinal prospective study. BMJ 2002; 325: 1212-1213.
35. Bachs L, Morland H. Acute cardiovascular fatalities following cannabis-use. Forensic Sci Int 2001; 27: 200-203.
