Medicamenteuze therapie van inflammatoire darmziekten. II. Ziekte van Crohn


namens de IBD-groep Nederland (zie onderaandit artikel), onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie 

Voor de medicamenteuze behandeling van de ziekte van Crohn wordt gebruik gemaakt van aminosalicylaten of afgeleide verbindingen, corticosteroïden, thiopurinen, methotrexaat en infliximab. Methotrexaat is niet geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Crohn, van de thiopurinen alleen azathioprine. Dit tweede deel over de behandeling van inflammatoire darmziekten dient in samenhang met deel I te worden gelezen (Gebu 2006; 40: 29-35).

 


In het eerste deel van de medicamenteuze therapie van inflammatoire darmziekten, is in Gebu 2006; 40: 17- 24 colitis ulcerosa besproken. Nu wordt aandacht besteed aan de ziekte van Crohn. Achtereenvolgens komen aan de orde pathofysiologie en klinisch beeld en daarna de werkzaamheid en de bijwerkingen van de toegepaste geneesmiddelen(groepen): aminosalicylaten en afgeleide verbindingen, corticosteroïden, thiopurinen, methotrexaat, en infliximab. Voor het merendeel van de algemene informatie over de toedieningsvormen, het werkingsmechanisme, de contra-indicaties en interacties van de verschillende middelen wordt verwezen naar het eerste deel, behalve methotrexaat en ten dele ook infliximab die hier aan de orde komen. Op enkele plaatsen wordt wel aandacht besteed aan specifieke informatie over deze onderwerpen. Ten slotte volgt een plaatsbepaling. Methotrexaat is niet geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Crohn, van thiopurinen is alleen azathioprine geregistreerd. Indien deze middelen worden voorgeschreven dan gelden hiervoor de richtlijnen voor het voorschrijven en afleveren buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147). Van ciclosporine en etanercept is geen werkzaamheid bij de ziekte van Crohn aangetoond.

 



Er zijn inmiddels verscheidene werkingsmechanismen beschreven op welke wijze geneesmiddelen aangrijpen en als gevolg daarvan het ontstekingsproces kunnen beïnvloeden. Hieronder wordt aangegeven wat de wetenschappelijke bewijzen zijn van de werkzaamheid van de verschillende geneesmiddelen, zoals deze in meta-analysen en gerandomiseerd dubbelblind onderzoek is gebleken. De besproken onderzoeken zijn, tenzij anders is vermeld, gerandomiseerd en dubbelblind. 
In de klinische onderzoeken bij de ziekte van Crohn wordt vaak de 'Crohns Disease Activity Index' (CDAI) als uitkomstmaat gebruikt.1 Deze index bestaat uit een score waarbij punten (0-600) worden toegekend aan: diarree, het algemeen welbevinden, buikpijn, aanwezigheid van andere klachten, zoals fistels, wel of geen koorts, gewicht en hematocriet. Een score lager dan 150 punten geeft een remissie aan en een score boven de 150 punten een exacerbatie van de ziekte.

 


Algemeen. De belangrijkste aminosalicylaten zijn de 5-aminosalicylzuurpreparaten. Hiertoe behoren 5-aminosalicylzuur (dat ook wel bekend staat als mesalazine), sulfasalazine en olsalazine.
Werkzaamheid bij actieve ziekte. In een meta-analyse naar de werkzaamheid van mesalazine bij patiënten met een actieve licht tot matig-ernstige ziekte van Crohn, zijn drie placebogecontroleerde onderzoeken (waarvan twee niet-gepubliceerde) opgenomen bij in totaal 615 patiënten.2 In de onderzoeken werd gebruik gemaakt van mesalazine met gereguleerde afgifte (mga) in een dosering van 4 g/dag gedurende 16 weken. De primaire uitkomstmaat was de CDAI. De resultaten, berekend volgens het 'intention to treat'-principe, toonden dat bij patiënten die mesalazine gebruikten de CDAI met 63 punten was afgenomen (van gem. 255 punten) en met 45 punten bij patiënten die placebo gebruikten (van gem. 265 punten), hetgeen significant verschilde. De auteurs vragen zich af of dit statistisch significante verschil ook klinisch relevant is.2
In een systematisch literatuuroverzicht naar de behandeling van actieve ziekte van Crohn zijn onder meer drie placebogecontroleerde onderzoeken (425 patiënten) opgenomen, waaruit blijkt dat in twee van de drie onderzoeken mesalazine significant beter werkt dan placebo.3 Er werd geen kwantitatieve meta-analyse verricht. Voorts werd in drie onderzoeken (n=310) mesalazine vergeleken met corticosteroïden en werd er alleen in het grootste onderzoek (n=182) een significant verschil gevonden in het voordeel van steroïden.3 
In een ander onderzoek werden 452 patiënten met zowel actieve ziekte als niet-actieve ziekte gerandomiseerd naar een behandeling met sulfasalazine (3 g/dag), prednisolon, prednisolon in combinatie met sulfasalazine, of naar placebo.4 Patiënten werden voor de randomisatie eerst verdeeld (gestratificeerd) in een groep die onbehandeld was (n=160) of in een groep die voorheen al was behandeld (n=292). Na het bereiken van remissie (CDAI <150) kregen patiënten onderhoudsdoseringen van de gebruikte geneesmiddelen gedurende twee jaar. 192 patiënten konden na twee jaar worden geanalyseerd. De resultaten toonden dat prednisolon het meest werkzame middel was bij alle patiënten en bij voorheen behandelde patiënten, en voorts in subgroepen van patiënten met actieve ziekte, van patiënten met alleen aandoening van de dunne darm en bij patiënten waarbij zowel de dunne darm als het colon was aangedaan. Sulfasalazine was het minst werkzaam bij alle patiënten gecombineerd en ook in alle subgroepen.4 
Ten slotte is in een ander onderzoek bij 604 patiënten met zowel actieve ziekte van Crohn als in remissie de werkzaamheid onderzocht van sulfasalazine, prednisolon en azathioprine.5 Na vijf jaar konden de resultaten van 569 patiënten worden vergeleken. De resultaten toonden dat sulfasalazine en prednisolon bij patiënten met actieve ziekte significant beter werkten dan placebo. Azathioprine werkte niet beter dan placebo. Sulfasalazine werkte vooral goed bij patiënten waar het colon was aangedaan. Prednisolon werkte vooral goed bij patiënten waar de dunne darm was aangetast.5 
Werkzaamheid als onderhoudstherapie. Uit een recente meta-analyse die is opgenomen in de Cochrane-bibliotheek van zes onderzoeken met een vervolgduur van 12 maanden bij in totaal 1.259 patiënten, bleken 5-aminosalicylzuurpreparaten niet effectiever dan placebo met betrekking tot het in remissie houden van patiënten met de ziekte van Crohn.6 
In het hierboven genoemde systematische literatuuroverzicht werden negen placebogecontroleerde onderzoeken opgenomen.3 De resultaten van drie onderzoeken (n=326) toonden een significant effect van 5-aminosalicylzuurpreparaten en in zes onderzoeken (n=1061) werd geen verschil gevonden. In hetzelfde literatuuroverzicht werd de werkzaamheid onderzocht van 5-aminosalicylzuurpreparaten in vergelijking met placebo in het onderhouden van een postoperatieve remissie. In drie onderzoeken (n=360) (waarvan twee dubbelblind) bleken 5-aminosalicylzuurpreparaten werkzamer dan placebo en in drie andere onderzoeken (n=490) waren ze niet werkzamer.3 
In het hierboven beschreven onderzoek bij 452 patiënten met zowel actieve als niet-actieve ziekte van Crohn, had medicamenteuze therapie bij patiënten met een niet-actieve ziekte geen significant voordeel.4 In het eveneens hierboven beschreven onderzoek bij 604 patiënten, had bij de patiënten die bij aanvang van het onderzoek in remissie waren geen van de geneesmiddelen een significant profylactisch effect in vergelijking met placebo.5 
Bijwerkingen. Bij het gebruik van sulfasalazine jan reversibele oligospermie optreden die zelfs tot infertiliteit aanleiding kan geven. Deze is 2-3 maanden na het staken van de therapie weer normaal.
Geconcludeerd kan worden dat er geen aanwijzingen zijn dat de werkzaamheid van aminosalicylaten bij de onderhoudsbehandeling van de ziekte van Crohn verschilt van die van placebo en dat de werkzaamheid weliswaar is aangetoond bij de remissie-inductietherapie, maar waarschijnlijk beperkt is.

 


Algemeen. Budesonide oraal is geregistreerd voor de behandeling van lichte tot matig-ernstige vormen van de ziekte van Crohn, waarbij het ileum en/of colon ascendens is aangedaan. Budesonide oraal mga wordt vooral toegepast bij remissie-inductietherapie. Betamethasonklysma's zijn geregistreerd voor rectale en rectosigmoïdale aandoeningen, zoals de ziekte van Crohn.
Werkzaamheid bij actieve ziekte. In onder meer twee onderzoeken die in de paragraaf over aminosalicylaten zijn besproken, is de werkzaamheid van corticosteroïden bij patiënten met actieve ziekte van Crohn.4 5 In het ene onderzoek bij 452 patiënten werden 105 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met prednisolon of placebo.4 Na 18 weken was respectievelijk 83 en 38% van de patiënten in remissie, een significant verschil. In dit onderzoek kan echter vanwege de multipele statistische analysen sprake zijn van kanskapitalisatie. In het andere onderzoek werden van de 604 patiënten er 162 gerandomiseerd naar een behandeling met prednisolon of placebo.5 De resultaten toonden na vijf jaar dat bij respectievelijke 60 en 30% van de patiënten een remissie was bereikt.
In een meta-analyse van 16 vergelijkende onderzoeken (waaronder een abstract en open onderzoek) met budesonide, corticosteroïden, 5-aminosalicylzuurpreparaten of placebo bleek dat budesonide een grotere kans had een remissie te induceren dan placebo (RR 1,82 [95%BI=1,15-2,88]) of 5-aminosalicylzuur (RR 1,73 [1,26-2,39]).7 In vergelijking met conventionele corticosteroïden gaf budesonide een significant geringere kans op het induceren van een remissie (RR 0,87 [0,76-0,99]).7 Bij patiënten met een geringe ziekteactiviteit (CDAI 200-300) was er echter geen verschil tussen budesonide en conventionele corticosteroïden.

De werkzaamheid van aminosalicylaten bij de onderhoudsbehandeling van de ziekte van Crohn verschilt niet van placebo. Hetzelfde geldt voor corticosteroïden.

In een andere meta-analyse van zes onderzoeken wordt eveneens geconcludeerd dat budesonide oraal minder werkzaam is in het induceren van remissie dan conventionele corticosteroïden (absoluut verschil -8,5% [-16,4 - -0,7%]).8 Budesonide bleek niet werkzamer dan placebo in het voorkómen van terugval na een medicamenteus geïnduceerde remissie. Bij gebruik van budesonide traden significant minder corticosteroïde-specifieke bijwerkingen op dan bij conventionele corticosteroïden. Bij de langetermijnbehandeling was de frequentie van bijwerkingen niet significant verschillend van placebo.8 In twee van de onderzoeken die waren opgenomen in de meta-analyse, waren ook patiënten met de ziekte van Crohn met lokalisatie in het distale colon en rectum ingesloten. Daarbij bleek dat de werkzaamheid van budesonide mga niet significant verschilde van prednisolon.
Werkzaamheid als onderhoudstherapie. In een meta-analyse, die is opgenomen in de Cochrane-bibliotheek, naar de werkzaamheid van corticosteroïden in de onderhoudsbehandeling van de ziekte van Crohn zijn drie onderzoeken opgenomen.9 Van de 575 gerandomiseerde patiënten konden de resultaten van 303 worden geanalyseerd. De kans op een exacerbatie in de drie onderzoeken was respectievelijk OR 0,71 (0,39-1,31), OR 0,82 (0,47-1,43) en OR 0,72 (0,38-1,35) na 6, 12 and 24 maanden, en van de drie onderzoeken gecombineerd was de OR 0,75 (0,54-1,06).9 Conventionele systemische corticosteroïden verminderen de kans op exacerbaties dus niet bij patiënten die in remissie zijn.
In een andere meta-analyse, die eveneens is opgenomen in de Cochrane-bibliotheek, naar het effect van budesonide oraal bij de ziekte van Crohn in remissie (CDAI <150) zijn drie onderzoeken opgenomen met in totaal 270 patiënten.10 De dosering van budesonide in de onderzoeken was 6 of 3 mg/dag gedurende een jaar. De resultaten toonden geen significant verschil in het voorkomen van een exacerbatie na 12 maanden tussen beide doseringen budesonide onderling en ten opzichte van placebo.10 Sinds het verschijnen van deze meta-analyse is nog een onderzoek gepubliceerd bij 110 patiënten met de ziekte van Crohn waarin een behandeling met budesonide 6 mg gedurende 52 weken werd vergeleken met placebo.11 De mediane tijd tot het optreden van een recidief bedroeg respectievelijk 360 en 169 dagen, hetgeen niet-significant verschilde. Met dit onderzoek is tezamen met de drie andere onderzoeken opnieuw een meta-analyse verricht.12 De resultaten toonden dat het percentage patiënten met een recidief bij budesonide weliswaar kleiner was dan bij placebo na drie en zes maanden behandeling, maar niet na negen en tien maanden. Daarentegen was de mediane tijd tot het optreden van een recidief bij budesonide 6 mg, 3 mg en placebo respectievelijk 268, 170 en 154 dagen, en dus langer bij budesonide 6 mg.
Geconcludeerd kan worden dat er onvoldoende aanwijzingen zijn dat de werkzaamheid van corticosteroïden bij de onderhoudsbehandeling van de ziekte van Crohn verschilt van die van placebo en dat voorts de werkzaamheid bij de remissie-inductietherapie duidelijk is aangetoond.

 


Werkzaamheid bij actieve ziekte. In een systematisch literatuuroverzicht, dat is opgenomen in de Cochrane-bibliotheek, naar de effectiviteit van azathioprine en 6-mercaptopurine voor het induceren van remissie zijn acht onderzoeken met in totaal 427 patiënten opgenomen.13 Azathioprine wordt snel omgezet in 6-mercaptopurine en de twee onderzoeken met mercaptopurine werden daarom niet apart geanalyseerd. De gemiddelde CDAI-score was ≥150, maar verder werd geen gedetailleerde informatie gegeven. De resultaten tonen dat azathioprine ten opzichte van placebo significant vaker een remissie induceert (OR 2,36 [1,57-3,53]). Bij een behandeling <17 weken is het nnt 5 en bij een behandeling>17 weken is de OR 2,51 (1,63-3,88) en het NNT 3. De auteurs concluderen dat azathioprine (en mercaptopurine) mogelijk werkzaam kunnen zijn bij het induceren van remissie bij actieve ziekte van Crohn. Deze middelen verminderen de behoefte aan corticosteroïden en kunnen derhalve bijdragen aan een lagere incidentie van steroïdegerelateerde bijwerkingen. Purine-antagonisten werken evenwel langzaam en er kunnen zeldzame maar ernstige bijwerkingen bij voorkomen (zie deel I).
Werkzaamheid als onderhoudstherapie. De werkzaamheid van azathioprine als onderhoudstherapie is onderzocht in een systematisch literatuuroverzicht, dat verscheen in de Cochrane-bibliotheek, waarin vijf voornamelijk gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken zijn opgenomen.14 De resultaten tonen dat azathioprine werkzaam is (OR 2,16 [1,35–3,47] en NNT 7). Thiopurinen zijn werkzaam als onderhoudstherapie gedurende minimaal vier jaar. Voorts werd een steroïdesparend effect gevonden (OR 5,22 [1,06-25,67], voor de kans op een uiteindelijke prednisolondosering <10 mg>

methotrexaat" id="methotrexaat"> 


Algemeen. Methotrexaat wordt toegepast bij de behandeling van de ziekte van Crohn, maar het is hiervoor niet geregistreerd. Als dit middel wordt toegepast dan gelden hiervoor de richtlijnen voor het voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147).
Preparaten. Het middel kan oraal, subcutaan of intramusculair worden toegediend. 
Werkingsmechanisme. De anti-inflammatoire effecten van methotrexaat lijken te worden verklaard door toegenomen productie van het nucleotide adenosine, dat remmend werkt op chemotaxie, cytokinen- en leukotriënenproductie. Daarnaast is aangetoond dat behandeling met methotrexaat leidt tot apoptose van geactiveerde T-cellen.15 
Werkzaamheid bij actieve ziekte. In een systematisch literatuuroverzicht naar de werkzaamheid van methotrexaat bij het induceren van remissie bij patiënten met refractaire ziekte van Crohn, dat verscheen in de Cochrane-bibliotheek, zijn vijf gerandomiseerde onderzoeken (waarvan drie dubbelblind) opgenomen.16 Vanwege grote verschillen tussen de onderzoeken wat betreft patiënten en uitkomsten, was een betrouwbare meta-analyse niet mogelijk. In drie kleine onderzoeken waarin een lage dosering methotrexaat (≤15 mg/week) oraal werd gebruikt, werd geen significant verschil met placebo gevonden. In het grootste, dubbelblinde onderzoek werden 141 steroïderefractaire patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met methotrexaat 25 mg/week intramusculair of placebo gedurende 16 weken. De prednisonmedicatie werd verminderd en gestopt in een periode van drie maanden. 39% van de patiënten in de methotrexaatgroep versus 19% in de placebogroep was in staat prednison te verminderen en in remissie te blijven, een significant verschil. Er is geen bewijs voor de werkzaamheid van methotrexaat in een lagere, orale dosering.
Werkzaamheid als onderhoudstherapie. In een onderzoek werden 76 patiënten met de ziekte van Crohn die in remissie was gerandomiseerd naar een behandeling met methotrexaat intramusculair 15 mg/week of naar placebo gedurende negen maanden.17 De resultaten toonden dat in de methotrexaatgroep 65% van de patiënten in remissie bleef tegenover 39% in de placebogroep, hetgeen significant verschilde. Ook het gebruik van steroïden was in de methotrexaatgroep significant minder dan in de placebogroep.
Contra-indicaties. Deze zijn nierfunctiestoornissen (creatinineklaring <40 ml>Interacties. NSAID's, salicylaatverbindingen, co-trimoxazol, trimethoprim, probenecide en ciclosporine kunnen de serumconcentratie van methotrexaat verhogen doordat ze de renale klaring van methotrexaat remmen.18 19 Bij orale inname van methotrexaat wordt de absorptie van methotrexaat verlaagd door niet-absorbeerbare antibiotica, zoals neomycine, vancomycine, en polymyxine-B, colestyramine, chloroquine en hydroxychloroquine. Protonpompremmers en penicillinen verhogen de absorptie van methotrexaat.
Toediening en controle. Alhoewel orale toediening eenvoudiger is dan injecties, worden in de praktijk alleen injecties toegepast, omdat deze minder bijwerkingen op het maag-darmkanaal geven en men met een lagere dosering kan volstaan voor hetzelfde effect. Op grond van een onderzoek bij patiënten met de ziekte van Crohn wordt het middel in de praktijk vaak subcutaan toegediend.20 Regelmatige controle van lever- en nierfunctiewaarden is gewenst tot acht weken nadat met methotrexaat is begonnen, waarna maandelijks tot driemaandelijks controle wordt verricht. Regelmatige controle van het bloedbeeld is aangewezen in verband met het risico van beenmergremming die ook na het staken van de behandeling nog kan optreden. In de IB-tekst wordt voorts het nemen van röntgenfoto’s van de thorax aanbevolen om longbeschadiging vroegtijdig op te sporen.
Gebruik tijdens de zwangerschap. Volgens de IB-tekst is methotrexaat schadelijk tijdens de zwangerschap. Abortus, sterfte van de foetus en/of congenitale afwijkingen zijn voorgekomen, in het bijzonder tijdens het eerste trimester. Het middel dient niet tijdens de zwangerschap te worden toegepast. Voorts wordt geadviseerd dat zowel mannen als vrouwen in de vruchtbare jaren anticonceptieve maatregelen nemen tijdens en voor minstens één ovulatoire cyclus na beëindiging van de therapie.
Bijwerkingen. Vroege bijwerkingen van methotrexaat betreffen vooral gastro-intestinale bezwaren, zoals misselijkheid, diarree en stomatitis. Door gebruik van foliumzuur (meestal 10-20% van de methotrexaatdosis per dag) kan de ernst van deze bijwerkingen worden gereduceerd, zonder dat de effectiviteit afneemt (Gebu 1995; 29: 53-54). Ongeveer 10-18% van de patiënten stopt het gebruik van methotrexaat wegens bijwerkingen. Hepatotoxiciteit en pneumonitis zijn de meest ernstige bijwerkingen. Een leverbiopsieprogramma bij patiënten met inflammatoire darmziekten toonde dat er bij een cumulatieve dosering van 5410 mg weinig tot geen histologische afwijkingen te zien zijn.21 Vanwege deze resultaten is een 'surveillance'-biopt niet noodzakelijk. Methotrexaat geeft vooral problemen als er andere leverproblemen zijn, zoals bij alcoholmisbruik en diabetes mellitus. In het geval van leverfunctiestoornissen wordt wel geadviseerd de methotrexaatdosering te verminderen of te stoppen totdat er normalisatie is opgetreden van de stoornissen. Daarna kan het middel opnieuw worden toegediend ('rechallenge'). Pneumonitis komt voor bij 2-3 patiënten per 100 patiëntjaren blootstelling aan methotrexaat. 

 


Algemeen. Infliximab is geregistreerd voor de behandeling van ernstige, actieve ziekte van Crohn bij patiënten die nog niet reageerden ondanks een volledige en adequate therapiekuur met een corticosteroïde en een immunosuppressivum, of bij patiënten die een dergelijke therapie niet verdragen of bij wie een dergelijke therapie is gecontraïndiceerd. Voorts is het geregistreerd voor de behandeling van actieve ziekte van Crohn met fistelvorming bij patiënten die nog niet reageerden ondanks een volledige en adequate therapiekuur met een conventionele behandeling.

De werkzaamheid van corticosteroïden bij de remissie-inductietherapie bij de ziekte van Crohn is duidelijk aangetoond.

Werkzaamheid bij actieve ziekte. In een meta-analyse, die verscheen in de Cochrane-bibliotheek, zijn twee onderzoeken opgenomen met infliximab voor de remissie-inductie.22 In een onderzoek bij 108 therapieresistente patiënten met een matig-ernstige tot ernstige vorm (CDAI 220-400) van de ziekte van Crohn, is de werkzaamheid van een inductiebehandeling met infliximab in week 0 gevolgd door behandelingen in week 2 en 6, vergeleken met placebo.23 Infliximab werd toegediend in doseringen van 5, 10 of 20 mg/kg lich.gew. Het primaire eindpunt, de klinische respons, werd gedefinieerd als een afname van de CDAI >70 punten na vier weken. Na vier weken was bij respectievelijk 81, 50 en 64% van de patiënten die 5, 10 of 20 mg infliximab kregen een klinische respons opgetreden, in vergelijking met 17% in de placebogroep hetgeen significant verschilde. 33% van de patiënten die infliximab kregen, bereikte een remissie (CDAI <150), tegenover 4% in de placebogroep. Na 12 weken werd bij 41% van de patiënten nog steeds een respons gezien, tegenover 12% in de placebogroep.23 In een subgroepanalyse van dit onderzoek bleek dat de behandeling met infliximab ook een significante verbetering van de endoscopische beoordeling gaf na vier weken.24 
In een ander onderzoek werden 94 patiënten met actieve abdominale en perianale fistels gerandomiseerd naar placebo, infliximab 5 of 10 mg/kg lich.gew.25 De inductiebehandeling met infliximab werd gegeven in week 0, 2 en 6. Het primaire eindpunt was een vermindering van het aantal actieve fistels met ≥50% tijdens ten minste twee opeenvolgende beoordelingen op tijdstippen die minimaal 21 dagen uiteen lagen. Dit werd bereikt door respectievelijk 68 en 56% van de patiënten die met 5 of 10 mg infliximab werden behandeld, hetgeen significant verschilde van placebo (26%). De mediane duur van de respons was 86 dagen.
Werkzaamheid als onderhoudstherapie. De werkzaamheid van een onderhoudsbehandeling met infliximab bij de ziekte van Crohn is onderzocht in drie onderzoeken.26-28 Alle patiënten die met infliximab werden behandeld, kregen tevens een immunomodulator (azathioprine, 6-mercaptopurine of methotrexaat), vanwege de vorming van autoantilichamen tegen infliximab. Autoantilichamen verminderen het effect van infliximab en vergroten de kans op allergische reacties. De geneesmiddelen die de patiënten al gebruikten voor de ziekte van Crohn vóór de aanvang van de onderzoeken, werden gecontinueerd.
In het eerste onderzoek werden 573 patiënten met een luminale vorm van de ziekte van Crohn (CDAI ≥220) eerst behandeld met infliximab 5 mg/kg lich.gew. om een remissie te induceren.26 Patiënten met een respons (n=335, 59%) kregen na twee en zes weken een behandeling met infliximab (5 of 10 mg/kg lich.gew.) of placebo, die daarna elke acht weken gedurende een periode van 46 weken werd herhaald. Het primaire eindpunt, het percentage patiënten met een respons na twee weken die na 30 weken nog steeds in remissie was, werd bereikt door 39% van de patiënten die infliximab 5 mg kregen en door 45% van de patiënten die infliximab 10 mg kregen, hetgeen beide significant verschilde van placebo (21%). Herbehandeling met infliximab elke acht weken is dus werkzaam bij het voorkómen van exacerbaties na een succesvolle inductiebehandeling.
In het tweede onderzoek werden 73 patiënten met luminale ziekte van Crohn die een respons hadden op een eenmalige inductiebehandeling met infliximab, gerandomiseerd naar een behandeling met infliximab 10 mg/kg lich.gew. of placebo met een interval van acht weken.27 In de infliximabgroep bleef 53% in remissie versus 20% in de placebogroep, hetgeen significant verschilde. De meeste patiënten vertoonden 8-12 weken na de laatste infliximabbehandeling een exacerbatie, hetgeen wijst op een werkingsduur van infliximab van ongeveer acht weken.27 
Het derde onderzoek werd verricht bij 306 patiënten met de ziekte van Crohn (ca. 60% had CDAI ≥220) en één of meerdere fistels.28 Alle patiënten kregen eerst infliximab 5 mg/kg lich.gew. intraveneus in week 0, 2 en 6. Patiënten met een respons (50% reductie fistels) werden vervolgens gerandomiseerd naar een onderhoudsbehandeling met infliximab (5 mg/kg lich.gew.) of placebo elke acht weken gedurende 54 weken. De primaire uitkomstmaat, de tijd totdat de respons verdween na week 14, was significant groter bij patiënten die infliximab kregen dan bij placebo (40 vs. 14 weken). Na 54 weken waren bij 36% van de patiënten die infliximab kregen en bij 19% van de patiënten uit de placebogroep actieve fistels volledig verdwenen, een significant verschil.
Gebruik tijdens zwangerschap. Volgens de IB-tekst dient infliximab niet te worden gebruikt in de zwangerschap. Uit twee observationele onderzoeken bij respectievelijk 131 en 10 zwangerschappen, komt naar voren dat het percentage aangeboren afwijkingen bij pasgeborenen en het percentage miskramen van zwangere vrouwen die infliximab gebruikten niet significant afwijkend was van de verwachte percentages.29 30 
Bijwerkingen. Infuusreacties komen vaak voor en in 0,1-1% van de gevallen is er sprake van een ernstige infuusreactie.32 Lichte reacties reageren doorgaans goed op het verlagen van de infuussnelheid of het toevoegen van antihistaminica, paracetamol of corticosteroïden. De meest voorkomende verschijnselen zijn hoofdpijn, misselijkheid, pijn op de borst, duizeligheid, urticaria, andere vormen van exantheem of jeuk, en kortademigheid. Symptomen, zoals acute urticaria, hypotensie en bronchospasme komen veel minder vaak voor en berusten vaak wel op een IgE-afhankelijke, type I-overgevoeligheidsreactie. Zeldzame en ernstige bijwerkingen zijn anafylactische shock, larynxoedeem en stridor.32 Een late reactie van gewrichtspijnen, stijfheid, koorts en spierpijn, malaise, oedeem van gezicht, hand en lip, dysfagie, jeuk en keelpijn kan optreden ongeveer 3-12 dagen na de intraveneuze toediening. De incidentie van deze bijwerkingen is 2-3%.24 33 Voorbehandeling met hydrocortison kan deze reacties verminderen. Bij patiënten met een eerdere (uitgestelde) infuusreactie kan, naast een onderhoudsbehandeling met een immunosuppressivum, premedicatie met een corticosteroïde en/of een antihistaminicum de kans op een tweede infuusreactie verkleinen.
Het gebruik van infliximab bij patiënten met de ziekte van Crohn is geassocieerd met een verhoogde kans op infectie. Het gemiddelde percentage patiënten dat een infectie kreeg in klinische onderzoeken was 36% bij gebruik van infliximab versus 26% bij placebo.34 Dit betrof voornamelijk ongecompliceerde bovenste luchtweginfecties en urineweginfecties. Uit meerdere grote cohortonderzoeken bleek dat de incidentie van ernstige infecties tijdens behandeling met infliximab 1-4% per behandeljaar bedraagt. Dit betrof onder meer (fatale) sepsis, pneumonie, gastro-enteritis en abdominale abcessen. In twee van de hierboven besproken klinische onderzoeken was de incidentie van ernstige infecties bij gebruik van infliximab niet verhoogd ten opzichte van placebo.26 28 In een registratieonderzoek, waarin gegevens van meer dan 6.000 patiënten met de ziekte van Crohn zijn opgenomen, kwam wel een toename van ernstige infecties aan het licht bij behandeling met infliximab.32 Daarom is het belangrijk abcessen of andere infecties uit te sluiten voordat wordt begonnen met behandeling met infliximab. Dit geldt met name voor tuberculose (Gebu 2005; 39: 81-82).
Na behandeling met infliximab zijn nieuwe episoden of exacerbaties beschreven van demyeliniserende ziekten en neurologische aandoeningen, zoals multiple sclerose, myelitis, neuritis optica en de ziekte van Guillain-Barré.35 Hoewel een causale relatie niet is aangetoond, is terughoudendheid geboden bij het voorschrijven van infliximab aan patiënten met deze aandoeningen.
Wat betreft het optreden van maligniteiten, zijn er geen aanwijzingen dat de incidentie bij patiënten die infliximab gebruiken verschilt van de te verwachten incidentie in een vergelijkbare populatie.

Plaatsbepaling

Voor de medicamenteuze behandeling van de ziekte van Crohn wordt gebruik gemaakt van 5-aminosalicylzuurpreparaten, corticosteroïden, thiopurinen, methotrexaat en infliximab. Aminosalicylaten hebben een gering effect bij de ziekte van Crohn. 5-aminosalicylzuurpreparaten, corticosteroïden, azathioprine en infliximab zijn voor de behandeling van de ziekte van Crohn geregistreerd. Indien men niet-geregistreerde geneesmiddelen wil toepassen, dan gelden hiervoor de richtlijnen voor het voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147). Bij de behandeling wordt onderscheid gemaakt tussen het induceren van remissie bij actieve ziekte en onderhoudsbehandeling. Voor de plaatsbepaling wordt alleen gebruik gemaakt van meta-analysen, systematische literatuuroverzichten en gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken.
Voor het induceren van remissie bij licht actieve vormen van de ziekte van Crohn gelokaliseerd in het colon, kan een 5-aminosalicylzuurpreparaat worden voorgeschreven alhoewel de werkzaamheid gering is. Corticosteroïden zijn in de praktijk vaak nog de eerstekeuzemiddelen bij de remissie-inductietherapie bij de ziekte van Crohn. Budesonide mga is werkzaam voor de behandeling van de ziekte van Crohn van de ileocecaal hoek. Indien deze medicatie geen effect heeft of als er sprake is van een meer ernstige vorm van de ziekte van Crohn is prednisolon geschikt voor de inductie van remissie. Bij onvoldoende effect van prednisolon of als patiënten steroïde-afhankelijk zijn dan wel snel een terugkeer van de ziekte krijgen, dient azathioprine te worden voorgeschreven. Indien deze behandeling ook nog niet het gewenste resultaat geeft, kan methotrexaat (subcutaan in combinatie met foliumzuur) worden gestart. Methotrexaat kan een remissie induceren bij patiënten met de ziekte van Crohn. Op dit moment wordt het middel vooral voorgeschreven aan patiënten die intolerant zijn voor thiopurinen of onvoldoende effect daarvan hebben. Indien het niet mogelijk blijkt om patiënten in remissie te krijgen, kan worden overgegaan tot het geven van infliximab. In de praktijk is met de komst van infliximab het gebruik van corticosteroïden afgenomen.
Als onderhoudsbehandeling zijn 5-aminosalicylzuurpreparaten niet werkzaam. Ook prednisolon blijkt niet werkzaam te zijn als onderhoudstherapie, terwijl er aanwijzingen zijn dat budesonide tot zo'n zes maanden enige werkzaamheid heeft. Daarentegen zijn zowel methotrexaat, wekelijks subcutaan toegediend, als azathioprine oraal wel werkzaam als onderhoudstherapie. Ook infliximab blijkt, na eerst als inductietherapie te zijn gegeven, werkzaam indien het elke acht weken wordt toegediend. Nieuwe therapieën zijn reeds uitgebreid in onderzoek en de verwachting is dat er op korte termijn nieuwe mogelijkheden zullen komen in de behandeling van de ziekte van Crohn.


Trefwoorden:
inflammatoire darmziekten, ziekte van Crohn, aminosalicylaten, corticosteroïden, thiopurinen, methotrexaat, 6-mercaptopurine, infliximab

 

Stofnaam Merknaam®
azathioprine merkloos, Imuran
betamethason Betnesol (Lavement)
budesonide merkloos, Budenofalk, Entocort
chloroquine  Nivaquine
ciclosporine Neoral, Sandimmune
colestyramine Questran
etanercept Enbrel
foliumzuur merkloos
hydrochloroquine Plaquenil
infliximab Remicade
mercaptopurine Puri-Nethol
mesalazine merkloos, Asacol, Pentasa, Salofalk
methotrexaat merkloos, Emthexate, Ledertrexate, Metoject
neomycine merkloos
olsalazine Dipentum
paracetamol merkloos, Panadol
prednisolon merkloos
prednison merkloos
sulfasalazine merkloos, Sulfasalazine susp.FNA, Salazopyrine
trimethoprim merkloos, Monotrim
vancomycine merkloos, Vancocin


1. Sands BE. A survey of methodological variation in the Crohn's disease activity index. Inflamm Bowel Dis 2005; 11: 133-138.
2. Hanauer SB, Stromberg U. Oral pentasa in the treatment of active Crohn's dosease: a meta-analysis of double-blind, placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: 379-388.
3. Gisbert JP, Gomollón F, Maté J, Pajares JM. Role of 5-aminosalicylic acid (5-ASA) in treatment of inflammatory bowel disease. A systematic review. Dig Dis Sci 2002; 47: 471-488.
4. Malchow H, Ewe K, Brandes JW, Goebell H, Ehms H, Sommer H, et al. European cooperative Crohn's disease study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology 1984; 86: 249-266.
5. Summers RW, Switz DM, Sessions JT jr, Becktel JM, Best WR, Kern F jr, et al. National cooperative Crohn's disease study group: results of drug treatment. Gastroenterology 1979; 77: 847-869. 
6. Akobeng AK, Gardener E. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of medically-induced remission in Crohn's Disease. Cochrane Database Syst Rev 2005, Issue 1: CD003715.
7. Kane SV, Schoenfeld P, Sandborn W, Tremaine W, Hofer T, Feagan BG. Systematic review: the effectiveness of budesonide for Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1509-1517.
8. Papi C, Luchetti R, Gili L, Montanti S, Koch M, Capurso L. Budesonide in the treatment of Crohn's disease: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1419-1428.
9. Steinhart AH, Ewe K, Griffiths AM, Modigliani R, Thomsen OO. Corticosteroids for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2003; Issue 4: CD000301.
10. Simms L, Steinhart AH. Budesonide for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2001; Issue 1: CD002913.
11. Hanauer SB, Sandborn WJ, Persson A. Persson T. Budesonide as maintenance treatment in Crohn's disease: a placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 363-371.
12. Sandborn WJ, Lofberg R, Feagan BG, Hanauer SB, Campieri M, Greenberg GR. Budesonide for maintenance of remission in patients with Crohn's disease in medically induced remission: a predetermined pooled analysis of four randomized, double-blind, placebo-controlled trials. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1780-1787.
13. Sandborn W, Sutherland L, Pearson D, May G, Modigliani R, Prantera C. Azathioprine or 6-mercaptopurine for inducing remission of Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2000; Issue 2: CD000545.
14. Pearson DC, May GR, Fick GR, Sutherland LR. Azathioprine for maintaining remission of Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 1998; Issue 4: CD000067. 
15. Genestier L, Paillot R, Quemeneur L, Izeradjene K, Revillard JP. Mechanisms of action of methotrexate. Immunopharmacology 2000; 47: 247-257.
16. Alfadhli AA, McDonald JW, Feagan BG. Methotrexate for induction of remission in refractory Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2004; Issue 4: CD003459.
17. Feagan BG, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland L, Steinhart AH, et al. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn's disease. North American Crohn's Study Group Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 1627-1632.
18. Informatorium Medicamentorium. WINAp/KNMP, 2005.
19. Haagsma C. Clinically important drug interactions with disease-modifying antirheumatic drugs. Drugs Aging 1998; 13: 281-289.
20. Kurnik D, Loebstein R, Fishbein E, Almog S, Halkin H, Bar-Meir S, et al. Bioavailability of oral vs. subcutaneous low-dose methotrexate in patients with Crohns disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 57-63.
21. Te HS, Schiano TD, Kuan SF, Hanauer SB, Conjeevaram HS, Baker AL. Hepatic effects of long-term methotrexate use in the treatment of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3150–3156.
22. Akobeng AK, Zachos M. Tumor necrosis factor-alpha antibody for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database Syst Rev 2003, Issue 4: CD003574.
23. Targan SR, Hanauer SB, Deventer SJH van, Mayer L, Present DH, Braakman T, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 1029–1035.
24. D'Haens G, Van Deventer S, Van Hogezand R, Chalmers D, Kothe C, Baert F, et al. Endoscopic and histological healing with infliximab anti-tumor necrosis factor antibodies in Crohn's disease: A European multicenter trial. Gastroenterology 1999; 116: 1029-1034.
25. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, Mayer L, Hogezand van RA, et al. Infliximab for the treatmnet of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398-1405.
26. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF, Schreiber S, Colombel JF, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT 1 randomised trial. Lancet 2002; 359: 1541-1549.
27. Rutgeerts P, D'Haens G, Targan S, Vasiliauskas E, Hanauer SB, Present DH, et al. Efficacy and safety of retreatment with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn's disease. Gastroenterology 1999; 117: 761-769. 
28. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, Chey WY, Feagan BG, Fedorak RN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn's disease. N Engl J Med 2004; 350: 876-885.
29. Katz JA, Antoni C, Keenan GF, Smith DE, Jacobs SJ, Lichtenstein GR. Outcome of pregnancy in women receiving infliximab for the treatment of Crohn's disease and rheumatoid arthritis. Am J Gastroenterol 2004; 99: 2385-2392.
30. Mahadevan U, Kane S, Sandborn WJ, Cohen RD, Hanson K, Terdiman JP, et al. Intentional infliximab use during pregnancy for induction or maintenance of remission in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 733-738.
31. Lichtenstein 2005, wordt nog aangevuld.
32. Cheifetz A, Smedley M, Martin S,Reiter M, Leone G, Mayer L, et al. The incidence and management of infusion recations to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1315-1324.
33. Colombel JF, Loftus EV Jr, Tremaine WJ, Egan LJ, Harmsen WS, Schleck CD, et al. The safety profile of infliximab in patients with Crohn's disease: the Mayo clinic experience in 500 patients. Gastroenterology 2004; 126: 19-31.
34. Comerford LW, Bickston SJ. Treatment of luminal and fistulizing Crohn's disease with infliximab. Gastroenterol Clin North Am 2004; 33: 387-406.
35. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, Oliverio PJ, Sandberg G, Crayton H, et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001; 44: 2862-2869.  

De 'Inflammatory Bowel Disease' (IBD)-groep Nederland bestaat uit: B. Oldenburg, A.A. van Bodegraven, dr R.A. van Hogezand, D.J. de Jong, M.J.L. Romberg-Camps, G. Dijkstra en dr D.W. Hommes.

Auteurs

  • mw dr J. van der Woude