Medicamenteuze therapie van inflammatoire darmziekten. I. Colitis ulcerosa


namens de IBD-groep Nederland (zie onderaan het artikel), onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

Voor de medicamenteuze behandeling van colitis ulcerosa wordt gebruik gemaakt van aminosalicylaten of afgeleide verbindingen, corticosteroïden, thiopurinen, ciclosporine en infliximab. Alleen 5-aminosalicylzuurpreparaten en corticosteroïden zijn voor de behandeling van colitis ulcerosa geregistreerd. Deze middelen zijn dan ook de eerstekeuzemiddelen. Indien men de andere geneesmiddelen wil toepassen, dan gelden hiervoor de richtlijnen voor het voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie. Bij de behandeling wordt onderscheid gemaakt tussen het induceren van remissie bij actieve ziekte en onderhoudsbehandeling (Gebu 2006; 40: 17-24).

 


De term inflammatoire darmziekten is een verzamelnaam voor colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. Hoewel beide ziekten een ontsteking van het darmslijmvlies geven, zijn er verschillen in de aard van de ontsteking. Colitis ulcerosa wordt gekarakteriseerd door een oppervlakkige, continue ontsteking van het darmslijmvlies welke beperkt is tot de dikke darm. De ontsteking kan beperkt zijn tot het rectum (proctitis) of van de anus doorlopen tot in het sigmoïd, tot aan het colon transversum (linkszijdige colitis), of in het gehele colon (pancolitis) aanwezig zijn. De ziekte van Crohn kan in het gehele maag-darmkanaal voorkomen en wordt gekarakteriseerd door een segmentele, transmurale ontsteking. Voorkeurslokalisaties zijn het terminale ileum en colon.
Bij de medicamenteuze behandeling van inflammatoire darmziekten kunnen twee behandelfasen worden onderscheiden: een remissie-inductiefase bedoeld om actieve ziekte in remissie te brengen, en een onderhoudsfase om de ziekte in remissie te houden. De voorkeur voor een bepaalde therapie hangt af van de diagnose, de ziektelokalisatie en de mate van ziekteactiviteit. In de praktijk worden verschillende geneesmiddelen toegepast bij de behandeling van inflammatoire darmziekten, maar slechts enkele zijn geregistreerd voor de behandeling ervan. Als niet-geregistreerde geneesmiddelen worden voorgeschreven dan gelden hiervoor speciale richtlijnen (Gebu 2000; 34: 139-147).
In dit eerste van twee artikelen wordt colitis ulcerosa besproken en de verschillende geneesmiddelen(groepen) die hierbij worden toegepast. Achtereenvolgens komen aan de orde pathofysiologie en klinisch beeld en daarna de toegepaste geneesmiddelen(groepen): aminosalicylaten en afgeleide verbindingen, corticosteroïden, thiopurinen, ciclosporine en infliximab. Ten slotte volgt een plaatsbepaling. Etanercept blijft in dit artikel onbesproken, omdat hierover geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken bij de behandeling van colitis ulcerosa zijn gepubliceerd. Ook methotrexaat blijft onbesproken, omdat van dit middel geen werkzaamheid is aangetoond bij colitis ulcerosa.

 



Hieronder wordt besproken wat de wetenschappelijke bewijzen zijn van de werkzaamheid van de verschillende geneesmiddelen, zoals deze uit meta-analysen en gerandomiseerd dubbelblind onderzoek is gebleken. De besproken onderzoeken zijn, tenzij anders is vermeld, gerandomiseerd en dubbelblind.
In de klinische onderzoeken worden vaak ziekte-specifieke effectmaten gebruikt. Voor colitis ulcerosa wordt vaak gebruik gemaakt van de Mayo Clinic-score: dit is een combinatie van klinische criteria (defecatiefrequentie, rectaal bloedverlies, algemene beoordeling door de arts) in combinatie met afwijkingen die worden gezien bij inwendig (endoscopisch) onderzoek van de darm.1 Een score =3 geeft een remissie aan en een score >3 betekent dat de ziekte actief is. De maximumscore bedraagt 12.1 Deze score staat ook wel bekend als 'ulcerative colitis severity score'. Een recidief is onder meer gedefinieerd als een toename van de score met drie of meer punten. 

 


Toedieningsvormen. Aminosalicylaten zijn voor orale toediening verkrijgbaar in gewone, maagsapresistente of vertraagde afgifte tablet-, capsule-, granulaat- of suspensievorm. Voor rectale toediening zijn vloeistof- of schuimklysma's en zetpillen beschikbaar. De belangrijkste verbinding, 5-aminosalicylzuur staat bekend als mesalazine. Tot de 5-aminosalicylzuurpreparaten die ook worden toegepast, behoren voorts olsalazine en sulfasalazine. Beide middelen worden nauwelijks vanuit de maag en dunne darm geabsorbeerd (2-15%) en bereiken volledig de dikke darm. In de dikke darm vindt bacteriële splitsing plaats, waarbij uit één molecuul olsalazine twee moleculen mesalazine ontstaan en uit een molecuul sulfasalazine een molecuul mesalazine en een molecuul sulfapyridine. Om het werkzame bestanddeel op de gewenste locatie in het maag-darmkanaal te krijgen, is de keuze van de juiste toedieningsvorm van belang.
De in Nederland gebruikte 5-aminosalicylzuurpreparaten hebben een speciaal afgiftesysteem dat al naar gelang de omhullende laag lokaal wordt afgegeven in vooral het duodenum, in het mid/distale ileum of in het colon. Het generieke mesalazine dat geen speciaal afgiftesysteem heeft, wordt voornamelijk opgenomen in de maag en het proximale gedeelte van de dunne darm en is daarom minder geschikt. Bij diarree wordt mesalazine vaak te laat uit de speciale afgiftesystemen. De verschillende 5-aminosalicylzuurpreparaten die in Nederland op de markt zijn, zijn derhalve niet bio-equivalent en kunnen niet tegen elkaar worden uitgewisseld (Gebu 2002; 36: 13-14). Tevens is er geen verschil in de mate waarin de preparaten systemisch worden opgenomen of rectaal worden uitgescheiden.2 De systemische beschikbaarheid is niet bepalend voor de lokale werking. De keuze van het preparaat dient dus te worden bepaald door de lokalisatie van de aandoening, de verdraagzaamheid van het preparaat, de wijze van doseren, en de kosten.
Werkingsmechanisme. Aminosalicylaten werken op de epitheliale cellen en op de immuunrespons door verschillende mechanismen, waaronder de remming van lymfocytenactivatie, onderdrukking van de chemotaxie van neutrofielen en van de cytokinensynthese, vermindering van de permeabiliteit van de epitheellaag en neutralisatie van zuurstofradicalen. 
Werkzaamheid bij actieve ziekte. In een systematisch literatuuroverzicht werden 20 gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken, waaronder negen placebogecontroleerde, met in totaal 2.082 patiënten opgenomen.3 De uitkomstmaten waren het niet-verkrijgen van remissie, het verkrijgen van klinische verbetering, endoscopische remissie of endoscopische verbetering. De resultaten werden geanalyseerd volgens het 'intention-to-treat'-principe. Op alle uitkomstmaten was 5-aminosalicylzuur effectiever dan placebo. Op de uitkomstmaat het niet-verkrijgen van remissie bleek dat 5-aminosalicylzuur in vergelijking met placebo hiertegen effectiever beschermde (OR 0,51 [95%BI=0,35-0,76]), maar dat bleek in afzonderlijke analysen alleen voor doseringen =3 g/dag te gelden. 5-aminosalicylzuur bleek meer dan tweemaal zo effectief als placebo (OR 0,40 [0,30-0,53]) op de uitkomstmaat verkrijgen van klinische verbetering (waaronder remissie), maar was hierbij niet beter dan sulfasalazine.3 Oraal 5-aminosalicylzuur is dus effectiever dan placebo voor remissie-inductie bij colitis ulcerosa.
Werkzaamheid als onderhoudstherapie. In een systematisch literatuuroverzicht werden 16 gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken opgenomen met in totaal 2.479 patiënten.4 Vijf onderzoeken waren placebo-gecontroleerd. In totaal werden zes abstracts opgenomen en één artikel uit een supplement van een tijdschrift. De resultaten toonden dat alle 5-aminosalicylzuurpreparaten in vergelijking met placebo werkzaam zijn in het behouden van remissie van colitis ulcerosa. Op de uitkomstmaat niet-handhaven van remissie was het resultaat OR 0,47 (0,36-0,62) en het NNT 6. Voorts bleek dat sulfasalazine iets beter werkte dan andere 5-aminosalicylzuurpreparaten (OR 1,29 [1,05–1,57]).4 5-aminosalicylzuur is dus effectiever in het behouden van remissie van colitis ulcerosa dan placebo.

De verschillende 5-aminosalicylzuurpreparaten die in Nederland op de markt zijn, zijn niet bio-equivalent en kunnen niet tegen elkaar worden uitgewisseld.

Werkzaamheid bij actieve distale colitis (uitbreiding niet verder dan sigmoïd). In een systematisch literatuuroverzicht van 17 onderzoeken (waaronder ook abstracts en open onderzoek) naar de behandeling van colitis ulcerosa en proctitis, werd gevonden dat 5-aminosalicylzuur toegediend als klysma of zetpil hogere remissiepercentages gaf bij de behandeling van actieve ziekte en als onderhoudstherapie en minder bijwerkingen dan corticosteroïden rectaal of orale 5-aminosalicylzuurpreparaten.5 Er werd geen kwantitatieve meta-analyse verricht. 
In een andere meta-analyse werd het effect van andere behandelingen (waaronder die met 5-aminosalicylzuur) vergeleken met corticosteroïden rectaal bij actieve colitis ulcerosa.6 Er werden 33 onderzoeken opgenomen in de meta-analyse, waaronder abstracts en open onderzoeken. De resultaten toonden dat corticosteroïden rectaal ten opzichte van placebo meer effect hadden (OR 0,21 [0,07-0,71]). In zeven onderzoeken bleek 5-aminosalicylzuur rectaal significant meer effect te hebben dan corticosteroïden rectaal, zowel voor de inductie van remissie van symptomen, endoscopische verbetering als histologische verbetering (resp. OR 2,42 (1,72-3,41), 1,89 (1,29-2,76) en 2,03 (1,28-3,20)). In dit onderzoek bleken budesonideklysma's even effectief als andere corticosteroïdeklysma's (hydrocortison en prednisolon), maar was het bijwerkingenprofiel gunstiger.6
Na het verschijnen van deze meta-analyse zijn nog twee onderzoeken verschenen.7 8 In het ene onderzoek is bij 287 patiënten een behandeling met 5-aminosalicylzuurklysma's vergeleken met placebo gedurende acht weken.7 Bij gebruik van 5-aminosalicylzuurklysma's van respectievelijk 1, 2 en 4 g werden verbeteringen in de 'algemene beoordelingsscore' bereikt van 67, 65 en 75%, wat significant verschilde van placebo (27%). Ook de endoscopische score was significant beter in vergelijking met placebo.7 In het andere onderzoek is bij 60 patiënten met actieve licht tot matig-ernstige distale colitis ulcerosa de werkzaamheid van 5-aminosalicylzuur oraal of rectaal vergeleken met de combinatie van beide toedieningsvormen (oraal en rectaal).8 Het bleek na zes weken dat patiënten met de combinatietherapie eerder in remissie kwamen dan patiënten die alleen oraal of rectaal 5-aminosalicylzuur kregen. 
Werkzaamheid als onderhoudstherapie bij distale colitis. Na het verschijnen van de hierboven genoemde meta-analyse5 is nog een onderzoek met 5-aminosalicylzuurzetpillen verschenen bij 111 patiënten.9 Na 12 maanden behandeling waren de recidiefpercentages 10% bij gebruik van zetpillen van 500 mg 2 dd en 32% bij 1 dd, wat beide significant verschilde van placebo (47%).
Contra-indicaties. Deze betreffen overgevoeligheid voor salicylaten of de hulpstoffen, verhoogde bloedingsneiging, ulcus duodeni of ventriculi, en ernstige lever- of nierfunctiestoornissen.
Interacties. Bij gelijktijdig gebruik van sulfasalazine en foliumzuur of digoxine kan verminderde absorptie van deze laatste twee middelen voorkomen.10 11 In relatie tot de specifieke formulering van de orale toedieningsvormen kan pH-wijziging in de maag van invloed zijn op het afgifteprofiel van de maagsapresistente vormen en vormen met vertraagde afgifte. Interacties met 5-aminosalicylzuur zijn niet beschreven.
Bijwerkingen. In de hierboven genoemde meta-analyse naar de werkzaamheid bij actieve ziekte was er geen significant verschil in het risico van het ontwikkelen van (alle typen) bijwerkingen tussen 5-aminosalicylzuur en placebo.3 Ook was er geen verschil in het risico van het staken van deelname aan het onderzoek vanwege bijwerkingen tussen 5-aminosalicylzuur en placebo. Er was echter sprake van statistische heterogeniteit. In vergelijking met sulfasalazine gaf 5-aminosalicylzuur minder kans op bijwerkingen (OR 0,38 [0,25-0,57]). Het risico van staken van deelname aan het onderzoek vanwege bijwerkingen was groter met sulfasalazine dan met 5-aminosalicylzuur (OR 0,34 [0,19-0,63]). Ook hier was echter sprake van heterogeniteit. De auteurs geven aan dat de rapportage van bijwerkingen niet consistent was gebeurd.3 
De auteurs van de meta-analyse naar onderhoudsbehandeling concluderen dat er geen significante verschillen in bijwerkingen zijn tussen 5-aminosalicylzuurpreparaten en placebo.4 Ook waren er geen significante verschillen tussen sulfasalazine en 5-aminosalicylzuur in het risico van het optreden van bijwerkingen.4
In een systematisch literatuuroverzicht naar de kortetermijnbijwerkingen van 5-aminosalicylzuurpreparaten zijn 46 onderzoeken opgenomen en komen geen significante verschillen tussen de diverse preparaten naar voren.12 
Volgens de IB-tekst zijn de meest frequente bijwerkingen van 5-aminosalicylzuur en sulfasalazine braken, hoofdpijn, misselijkheid, pijn in epigastrium en diarree en bij sulfasalazine voorts ook anorexie. Ernstige bijwerkingen, zoals het syndroom van Stevens-Johnson, pancreatitis, agranulocytose of eosinofiele pneumonie, treden zelden op. Het niet kunnen verdragen van 5-aminosalicylzuur komt bij zo'n 15% van de patiënten die dit middel gebruiken voor.
In een patiëntcontrole-onderzoek is het optreden van nierfunctiestoornissen onderzocht op basis van gegevens uit een cohort van 37.984 patiënten met inflammatoire darmziekten die al dan niet 5-aminosalicylzuur gebruikten.13 Bij 19.025 patiënten met inflammatoire darmziekten die 5-aminosalicylzuurpreparaten gebruikten, kwamen nierziekten voor. Als gecorrigeerd werd voor een aantal verstorende factoren, zoals comorbiditeit, comedicatie en voorgeschiedenis, dan was het risico niet verhoogd en was er geen verschil tussen sulfasalazine en 5-aminosalicylzuur.13 

 


Toedieningsvormen. Van de beschikbare corticosteroïden worden met name prednisolon, betamethason, beclometason  en budesonide toegepast bij de behandeling van colitis ulcerosa. Prednisolon kan hierbij oraal, rectaal en intraveneus worden toegediend, budesonide oraal en rectaal. Budesonide, betamethason en beclometason zijn alleen als klysma geregistreerd voor de behandeling van colitis ulcerosa. Budesonide is alleen als klysma geregistreerd voor de behandeling van colitis ulcerosa. Van de klysma's wordt budesonide het vaakst voorgeschreven. Oraal toegediend budesonide en beclometason zijn met name lokaal werkzaam in de darm. Dit heeft tot gevolg een vermindering van gebruik van prednisolon en minder systemische bijwerkingen.
Werkingsmechanisme. Corticosteroïden hebben uiteenlopende effecten, en remmen onder meer verscheidene inflammatoire paden, wat leidt tot onderdrukking van interleukinetranscriptie en van het arachidonzuurmetabolisme, en stimulatie van apoptose van de lymfocyten in de lamina propria van de darm.14 
Budesonide wordt voor circa 40% geabsorbeerd. Echter door een groot 'first pass'-metabolisme wordt het in de lever na absorptie vrijwel volledig omgezet in een metaboliet met éénhonderdste van de activiteit van budesonide. Budesonide (en ook beclometason) heeft dus een lage biologische beschikbaarheid. De systemische beschikbaarheid van rectaal toegediende budesonide is circa 15%. Het wordt voornamelijk afgegeven in het terminale ileum en rechter colon.
Werkzaamheid bij actieve ziekte. Er is slechts één onderzoek gepubliceerd waarin de werkzaamheid van orale corticosteroïden is onderzocht bij actieve colitis ulcerosa. In dat onderzoek bij 24 patiënten met linkszijdige of totale colitis ulcerosa bleek dat de werkzaamheid van prednisolon 1,0 mg/kg lich.gew. niet verschilde van die van 1,5 mg/kg lich.gew. op de uitkomstmaten klinische, endoscopische en totale verbetering.15 In twee andere onderzoeken is de werkzaamheid van hydrocortison intraveneus vergeleken met adrenocorticotroop hormoon (ACTH).16 17 In het eerste onderzoek bij 22 patiënten met acute inflammatoire darmziekte was er geen verschil in werkzaamheid tussen beide middelen.16 In het andere onderzoek bij 66 patiënten bleek dat ACTH significant beter werkte bij patiënten die vooraf niet met corticosteroïden waren behandeld, terwijl er geen significant verschil was bij patiënten die al met corticosteroïden werden behandeld.17 De werkzaamheid van corticosteroïdeklysma's is aangetoond in een meta-analyse en reeds eerder besproken bij 'actieve distale colitis'.6 Na het verschijnen van die meta-analyse is de werkzaamheid van budesonideklysma's bevestigd in onderzoek bij patiënten met distale colitis en proctitis.
Werkzaamheid als onderhoudstherapie. Prednisolon en budesonide worden onder meer vanwege de bijwerkingen in principe niet voorgeschreven om patiënten op de lange termijn in remissie te houden.
Contra-indicaties. Deze betreffen bij budesonide (klysma) overgevoeligheid voor het middel en systemische of lokale bacteriële, virale, schimmel- of gistinfectie. Voorts gelden voor de andere steroïdepreparaten de algemene contra-indicaties voor corticosteroïden.18 19

Corticosteroïden worden onder meer vanwege de bijwerkingen niet voorgeschreven om patiënten op de lange termijn in remissie te houden.

Interacties. Prednisolon kan interfereren met het werkingsmechanisme van H2-receptorantagonisten, protonpompremmers, fenytoïne, fenobarbital, rifampicine, fluconazol en ciclosporine. Remmers van de CYP3A4-activiteit, zoals ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, erytromycine, kunnen ervoor zorgen dat de biologische beschikbaarheid van budesonide toeneemt, waarbij Cushing-achtige verschijnselen kunnen optreden. Bij gelijktijdig gebruik van deze medicatie moet worden overwogen de dosis van budesonide te verlagen. Andersom geeft het gebruik van medicatie die CYP3A4 kan activeren, zoals rifampicine, fenytoïne, fenobarbital en octreotide, een verlaagde plasmaconcentratie van budesonide. 
Bijwerkingen. Het optreden van bijwerkingen van corticosteroïden is afhankelijk van de duur van het gebruik en de dosering. Vroege effecten ten gevolge van hoge doseringen prednisolon zijn: acne, volle maansgezicht, oedeem, slaap- en gemoedsstoornissen, dyspepsie en bemoeilijkte glykemische controle.20 Effecten ten gevolge van langer gebruik kunnen zijn subcapsulaire cataracten, osteoporose, osteonecrose, hypertensie, myopathieën en een verhoogde gevoeligheid voor het optreden van infecties. Tijdens snel afbouwen kunnen optreden: acute bijnierinsufficiëntie, myalgie, malaise, artralgieën of een verhoogde intracraniële druk. Bij gebruik van budesonideklysma's treden minder systemische bijwerkingen op.

 


Algemeen. De thiopurinen, ofwel purine-antagonisten, azathioprine, mercaptopurine en 6-thioguanine zijn immunomodulerende geneesmiddelen. De beide laatste middelen zijn niet geregistreerd voor de behandeling van inflammatoire darmziekten. 6-thioguanine is niet geschikt voor de behandeling van colitis ulcerosa vanwege het risico van leverschade. Alleen azathioprine is geregistreerd voor onder meer de ziekte van Crohn. Volgens de registratietekst is het middel met klinisch resultaat toegepast als monotherapie, doch vaker in combinatie met corticosteroïden en/of andere maatregelen bij een aantal patiënten met onder meer de ziekte van Crohn, waarbij langdurige behandeling is geïndiceerd. Azathioprine is niet geregistreerd voor behandeling van colitis ulcerosa. Als de overige thiopurinen worden toegepast bij inflammatoire darmziekten, dan gelden hiervoor de richtlijnen voor het voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147).
Thiopurinen worden bij colitis ulcerosa gebruikt als onderhoudstherapie. Meestal wordt er begonnen ten tijde van remissie-inductietherapie met prednisolon. De keuze om met een thiopurine te starten hangt af van de frequentie van exacerbaties en van de afhankelijkheid van prednisolon. Azathioprine en 6-mercaptopurine hebben een belangrijk steroïdesparend effect.
Preparaten. Thiopurinen worden bij colitis ulcerosa oraal toegediend.
Werkingsmechanisme. Het werkingsmechanisme van de thiopurinen is niet geheel duidelijk. Azathioprine wordt gemetaboliseerd tot mercaptopurine en vervolgens tot 6-thioguaninenucleotide, dat weer wordt ingebouwd in het DNA van leukocyten. Doordat deze nucleotiden niet functioneel zijn ontstaan er breuken in het DNA-molecuul en op deze wijze immunosuppressie. Een van deze nucleotiden (6-TGTP) induceert ook apoptose van geactiveerde T-cellen door een belangrijke transcriptiefactor te blokkeren.21 Andere metabolieten van de thiopurinen, 6-methylmercaptopurineribonucleotiden, dragen bij aan de antiproliferatieve eigenschappen van deze middelen door remming van de purinesynthese.22 
Werkzaamheid bij actieve ziekte. Er zijn geen onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van thiopurinen als inductietherapie bij actieve colitis ulcerosa is onderzocht. In open onderzoek is echter al vastgesteld dat azathioprine niet significant verschilde van placebo in het bereiken van remissie.23 
Werkzaamheid als onderhoudstherapie. In één onderzoek werden 79 patiënten die al gedurende ten minste zes maanden azathioprine gebruikten en ten minste twee maanden in remissie waren, gerandomiseerd naar een behandeling met placebo of azathioprine (in dezelfde dosering).24 Na een jaar waren de recidiefpercentages respectievelijk 61 en 31%, wat significant verschilde (NNT 3).24 
Contra-indicaties. Azathioprine is gecontraïndiceerd bij bekende overgevoeligheid voor het middel of voor 6-mercaptopurine.
Interacties. Er zijn interacties beschreven met allopurinol, methotrexaat, (het niet in Nederland geregistreerde) warfarine, vaccinaties en ACE-remmers.25 26 Voor de praktijk zijn vooral de interacties met allopurinol en cumarinederivaten relevant. In het geval van combinatie met allopurinol moet de dosering van de laatste met een kwart of een derde worden verlaagd.18 In het geval van een combinatie met cumarinederivaten wordt het effect verminderd en zal op basis van de 'International Normalized Ratio' (INR) de dosering moeten worden aangepast.18 
Bijwerkingen. Volgens de IB-tekst komen bij azathioprinegebruik bij inflammatoire darmziekten vaak voor (1-10%) leukopenie, anemie, trombopenie en pancreatitis, en voorts gevoeligheid voor infecties. 
In een analyse van 622 patiënten met inflammatoire darmziekten die met azathioprine werden behandeld (gem. duur 634 dagen), kwam naar voren dat bij 28% van de patiënten dusdanige bijwerkingen optraden dat de therapie moest worden gestaakt.27 De belangrijkste waren misselijkheid, braken en leverfunctiestoornissen. Leukopenie trad op bij 4,6% van de patiënten.27 
In een analyse van 739 patiënten met inflammatoire darmziekten die gedurende een mediane periode van 12,5 maanden azathioprine hadden gebruikt, bleek dat bij 5% van de patiënten het gebruik van het middel was gestaakt of de dosering verlaagd vanwege beenmergtoxiciteit.28 Leukopenie kwam het vaakst voor, namelijk bij 3,8% van de patiënten waarvan er twee overleden. Hepatotoxiciteit en pancreatitis kwamen bij <5% van de patiënten voor.
Het lymfoomrisico gedurende thiopurinebehandeling bij colitis ulcerosa patiënten is controversieel. Grote populatieonderzoeken tonen geen verhoogd risico. Uit een recent verschenen meta-analyse blijkt echter dat het risico van het krijgen van een non-Hodgkin-lymfoom bij patiënten met inflammatoire darmziekten die met azathioprine of 6-mercaptopurine als onderhoudsmedicatie worden behandeld, ruim viermaal is verhoogd (RR 4,18 [2,07-7,51]).29 De resultaten wezen wel op heterogeniteit. Het is niet duidelijk of deze verhoogde kans op non-Hodgkin-lymfoom het gevolg is van een ernstiger beloop van de darmontsteking, wat een indicatie vormt voor behandeling met deze middelen. Er bestaat momenteel consensus dat het lymfoomrisico erg laag is, en gebruik van thiopurinen niet wordt afgeraden omdat het risico op een gecompliceerd ziektebeloop zwaarder weegt dan het risico op het ontwikkelen van een lymfoom.
Zwangerschap en vruchtbaarheid. Wanneer het individuele risico van exacerbatie hoog wordt geacht indien de onderhoudstherapie met thiopurinen moet worden gestaakt, dan kan een patiënt worden doorbehandeld met thiopurinen tijdens de conceptie en zwangerschap. Uit cohortonderzoek blijkt geen hogere incidentie van malformaties in vergelijking met de gewone bevolking.30 Wel wordt borstvoeding afgeraden in verband met het voorkomen van zeer lage concentraties in de moedermelk. Er is van thiopurinen geen nadelig effect op het semen, in de doseringen die worden gebruikt bij colitis ulcerosa.
Monitoring thiopurinetherapie. Patiënten met leukemie die een genetisch defect hebben van het enzym dat 6-mercaptopurine afbreekt (thiopurine methyltransferase (TPMT)), hebben een verhoogde kans op myelotoxiciteit, zoals is beschreven in casuïstische mededelingen.31 In een onderzoek had het grootste gedeelte van patiënten (77%) met inflammatoire darmziekten met een azathioprinegeïnduceerde beenmergdepressie geen TPMT-mutatie.32 Dit betekent dat ook als TPMT-analyse wordt verricht vóór het starten van de therapie, het nog steeds noodzakelijk is om, gedurende het gebruik van azathioprine, zeer regelmatig bloed te controleren op eventuele beenmergdepressie. Voorts dienen patiënten te worden geïnstrueerd om in geval van klachten, zoals keelontstekingen, contact op te nemen met de behandelend arts.

 



Algemeen. Infliximab is een IgG1 monoklonaal antilichaam dat sterk anti-inflammatoir werkt door binding aan vrij tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) en membraangebonden TNF-α. Infliximab is geregistreerd voor de behandeling van ernstige ziekte van Crohn die nog steeds actief is ondanks een volledige en adequate kuur met een corticosteroïde en een immunosuppressivum, of bij intolerantie of een contra-indicatie voor deze middelen. Het is (nog) niet geregistreerd voor behandeling van colitis ulcerosa, dus als dit middel hierbij wordt toegepast dan gelden hiervoor de richtlijnen voor het voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147).
Preparaten. Het middel kan alleen intraveneus worden toegediend.
Werkingsmechanisme. Binding van infliximab aan membraanreceptor gebonden TNF-α leidt tot apoptose van geactiveerde lymfocyten en hierdoor heeft het een anti-inflammatoire werking.40 
Werkzaamheid bij actieve ziekte en als onderhoudstherapie. In een onderzoek werden 43 patiënten met matig-ernstige colitis ulcerosa die steroïderesistent waren, gerandomiseerd naar een behandeling met infliximab (5 mg/kg lich.gew. intraveneus in week 0 en 2) of placebo.41 Na zes weken was 39% van de patiënten in de infliximabgroep in remissie (ulcerative colitis severity score hier gedefinieerd als =2) tegenover 30% in de placebogroep, hetgeen niet-significant verschilde.
In een onderzoek bij 45 patiënten met matig-ernstige tot ernstige colitis ulcerosa werd de werkzaamheid van infliximab vergeleken met placebo.42 Het ene primaire eindpunt, overlijden, kwam niet voor binnen drie maanden na randomisatie. Het andere primaire eindpunt, colectomie, kwam voor bij 7 van de 24 patiënten die waren behandeld met infliximab tegenover 14 van de 21 bij de met placebo behandelde patiënten, hetgeen significant verschilde.48 
Zeer recent zijn de resultaten van de 'Active Ulcerative Colitis Trials' ACT 1 en 2 gepubliceerd in één artikel.43 In beide onderzoeken werden 364 patiënten met matig-ernstige tot ernstige actieve colitis ulcerosa gerandomiseerd naar behandeling met placebo of infliximab 5 of 10 mg/kg lich.gew. intraveneus in week 0, 2 en 6, en daarna elke acht weken tot week 48 (ACT 1, vervolgduur 54 weken) of week 22 (ACT 2, vervolgduur 30 weken). De behandeling die ze al ontvingen, werd voortgezet. Een respons werd gedefinieerd als een afname van de Mayo Clinic-score van ten minste drie punten en ten minste 30%. De resultaten van ACT 1 toonden dat er na acht weken bij 69% van de patiënten die infliximab 5 mg kregen een respons was opgetreden en bij 61% van de patiënten die infliximab 10 mg kregen, hetgeen beide significant verschilde van placebo (37%). Voor ACT 2 waren de getallen respectievelijk 64 en 69%, en ook significant verschillend van placebo (29%). In beide onderzoeken hadden na 30 weken significant meer patiënten die infliximab gebruikten een respons dan bij placebo. In ACT 1 hadden significant meer patiënten een klinische respons na 54 weken bij gebruik van infliximab 5 mg (45%) of 10 mg (44%) dan bij placebo (20%). Infliximab is dus effectief bij zowel de remissie-inductie als onderhoudsbehandeling van colitis ulcerosa.
Contra-indicaties. Deze betreffen tuberculose of andere ernstige infecties en matig of ernstig hartfalen (NYHA-klasse II/IV).
Interacties. Er zijn aanwijzingen dat bij combinatie met methotrexaat de vorming van antilichamen tegen infliximab afneemt en de plasmaconcentratie van infliximab stijgt. De fabrikant ontraadt voorts de combinatie met anakinra.18
Bijwerkingen.
De belangrijkste bijwerkingen zijn infuusreacties, allergische reacties van het vertraagde overgevoeligheidstype, infecties, en in het bijzonder reactivatie van tuberculose. Een uitgebreide uiteenzetting van de bijwerkingen komt aan de orde in het artikel over de ziekte van Crohn.
Monitoring van de therapie. Voor het starten van de behandeling met infliximab dienen de leverfuncties te worden gecontroleerd. Tevens dient een Mantoux-test te worden verricht en moet een röntgenfoto van de thorax worden gemaakt om tuberculose redelijkerwijs uit te kunnen sluiten (Gebu 2005; 39: 81-82). Indien er verdenking is op tuberculose moet hier eerst verder onderzoek naar worden gedaan (en eventueel worden behandeld) alvorens behandeling met infliximab wordt gestart. Een actieve infectie dient te worden behandeld voordat infliximab wordt toegediend. Bij intraveneuze toediening van infliximab dient regelmatig controle plaats te vinden van de vitale functies.

 


Van diverse middelen is en wordt de werkzaamheid bij de behandeling van patiënten met colitis ulcerosa onderzocht. Het betreft onder meer epidermale groeifactoren, het gehumaniseerde anti-CD3 monoklonale antilichaam visilizumab, daclizumab en basiliximab (resp. een gehumaniseerd en chimeer antilichaam gericht tegen interleukine 2) en alicaforsen (anti-ICAM 1). 

Plaatsbepaling

Voor de medicamenteuze behandeling van colitis ulcerosa wordt gebruik gemaakt van aminosalicylaten of afgeleide verbindingen, corticosteroïden, thiopurinen, ciclosporine en infliximab. Alleen 5-aminosalicylzuurpreparaten en corticosteroïden zijn voor de behandeling van colitis ulcerosa geregistreerd. Deze middelen zijn dan ook de eerstekeuzemiddelen. Indien men de andere geneesmiddelen wil toepassen, dan gelden hiervoor de richtlijnen voor het voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie (Gebu 2000; 34: 139-147). Bij de behandeling wordt voorts onderscheid gemaakt tussen het induceren van remissie bij actieve ziekte en onderhoudsbehandeling. Voor de plaatsbepaling wordt alleen gebruik gemaakt van meta-analysen, systematische literatuuroverzichten en gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken.
Voor het induceren van remissie bij licht tot matig actieve colitis ulcerosa kan worden gestart met 5-aminosalicylzuurpreparaten in voldoende hoge dosering. Bij onvoldoende reactie of een meer ernstige colitis ulcerosa wordt behandeld met een oraal 5-aminosalicylzuurpreparaat in combinatie met een corticosteroïde (budesonide/prednisolon). Bij distale colitis worden eerst klysma's gegeven. Bij steroïderefractaire en steroïde-afhankelijke patiënten of bij patiënten die na afbouwen van prednisolon op korte termijn een exacerbatie krijgen, is behandeling met azathioprine of 6-mercaptopurine geïndiceerd. Bij een ernstige, steroïderesistente colitis ulcerosa kan worden gestart met infliximab, gevolgd door een onderhoudsbehandeling. Indien er contra-indicaties bestaan voor infliximab, of bij onvoldoende reactie, kan worden gekozen voor intraveneus ciclosporine voor een periode van ten minste zes dagen.
Voor de onderhoudsbehandeling van colitis ulcerosa zijn 5-aminosalicylzuurpreparaten de eerstekeuzemiddelen. De start van thiopurinen en infliximab is hierboven aan de orde geweest. Ciclosporine is evenals corticosteroïden vanwege de bijwerkingen niet geschikt als onderhoudsmedicatie. Na het aanslaan van de therapie, wordt in de praktijk de behandeling niet meer dan 3-6 maanden voortgezet, waarna veelal thiopurinen worden voorgeschreven.
Distale colitis kan het beste worden behandeld met rectaal toegediende 5-aminosalicylzuur dan wel rectaal toegediend corticosteroïden in combinatie met een oraal 5-aminosalicylzuurpreparaat. Indien dit onvoldoende effect heeft dan dienen orale steroïden aan deze therapie te worden toegevoegd. De behandeling van meer refractaire distale colitis komt overeen met die van de behandeling van colitis ulcerosa.

Trefwoorden: inflammatoire darmziekten, ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, aminosalicylaten, corticosteroïden, thiopurinen, methotrexaat, ciclosporine, infliximab

Stofnaam Merknaam®
acetylsalicylzuur merkloos, Alka-Seltzer, Aspirine, Aspro
allopurinol merkloos, Zyloric
anakinra Kineret
azathioprine merkloos Imuran
beclometason Beclometason klysma FNA
betamethason Betnesol
budesonide merkloos, Budenofalk, Entocort
carbamazepine merkloos, Tegretol
ciclosporine Neoral, Sandimmune
claritromycine merkloos, Klacid
digoxine Lanoxin
diltiazem merkloos, Surazem, Tiadil, Tildiem
erytromycine   merkloos, Erythrocine
etanercept Enbrel
fenobarbital merkloos
fenytoïne Diphantoine (Z), Epanutin
fluconazol merkloos, Diflucan
foliumzuur merkloos
indinavir Crixivan
infliximab Remicade
itraconazol merkloos, Trisporal
ketoconazol Nizoral
mercaptopurine  Puri-Nethol
mesalazine merkloos, Asacol, Pentasa, Salofalk
methotrexaat merkloos, Emthexate, Ledertrexate, Metoject
octreotide Sandostatine
olsalazine Dipentum
prednisolon merkloos
rifampicine merkloos, Rifidan
ritonavir Norvir
sulfasalazine merkloos, Sulfasalazine suspensie FNA, Salazopyrine
tioguanine Lanvis
trimethoprim  merkloos, Monotrim
verapamil merkloos, Isoptin



1. Lennard Jones. Assessment of severity in colitis: a preliminary study. Gut 1975; 16: 579-584.
2. Sandborn WJ, Hanauer SB. Systematic review: the pharmacokinetic profiles of oral mesalazine formulations and mesalazine pro-drugs used in the management of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 29-42. 
3. Sutherland L, MacDonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3: CD000543.
4. Sutherland LR, Roth D, Beck P, May G, Makiyama K. Oral 5-aminosalicylic acid for maintaining remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2002; 4: CD000544.
5. Cohen RD. A meta-analysis and overview of the literature on treatment options for left-sided ulcerative colitis and proctitis. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1263-1276. 
6. Marshall JK, Irvine EJ. Rectal corticosteroids versus alternative treatment in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 1997; 40: 775-781.
7. Hanauer SB. Dose-ranging study of mesalazine (Pentasa) enemas in the treatment of acute ulcerative proctosigmoiditis: results of a multicentered placebo-controlled trial. The US Pentasa Enema Study Group. Inflam Bowel Dis 1998; 4: 79-83.
8. Safdi M, DeMicco M, Sninsky C, Banks P, Wruble L, Deren J, et al. A double-blind comparison of oral versus rectal mesalamine versus combination therapy in the treatment of ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1997; 92; 1867-1871.
9. D'Albasio G, Paoluzi P, Campieri M, Porro GB, Pera A, Prantera C, et al. Maintenance treatment of ulcerative proctitis with mesalazine suppositories : a double-blind placebo-controlled trial. The Italian IBD Study Group. Am J Gastroenterol 1998; 93: 799-803. 
10. Rodin SM, Johnson BF. Pharmacokinetic interactions with digoxin. Clin Pharmacokinet 1988; 15: 227-244.
11. Jansen G, Heijden J van der, Oerlemans R, Lems WF, Ifergan I, Scheper RJ, et al. Sulfasalazine is a potent inhibitor of the reduced folate carrier: implications for combination therapies with methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50: 2130-2139.
12. Loftus EV Jr, Kane SV, Bjorkman D. Systematic review: short-term adverse effects of 5-aminosalicylic acid agents in the treatment of ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 179-189.
13. Staa TP van, Travis SPL, Leufkens HJM, Logan RF. 5-aminosalicylic acids and the risk of renal disease: a large British epidemiologic study. Gastroenterology 2004; 126: 1733-1739.
14. Franchimont D, Kino T, Galon J, Meduri GU, Chrousos G. Glucocorticoids and inflammation revisited: the state of the art. Neuroimmunomodulation 2002-2003; 10: 247-260.
15. Oshitani N, Kitano A, Matsumoto T, Kobayashi K. Corticosteroids for the management of ulcerative colitis. J Gastroenterol 1995; 30: 118-120.
16. Kaplan HP, Portnoy B, Binder HJ, Amatruda T, Spiro H. A controlled evaluation of intravenous adrenocorticotropic hormone and hydrocortisone in the treatment of acute colitis. Gastroenterology 1975; 69: 91-95.
17. Meyers S, Sachar DB, Goldberg JD, Janowitz HD. Corticotropin versus hydrocortisone in the intravenous treatment of ulcerative colitis. A prospective, randomized, double-blind clinical trial. Gastroenterology 1983; 85: 351-357.
18. Informatorium Medicamentorium. WINAp/KNMP, 2005.
19. Loenen A van (red.). Farmacotherapeutisch Kompas. Diemen: College voor zorgverzekeringen, 2005.
20. Stein RB, Hanauer SB. Comparative tolerability of treatments for inflammatory bowel disease. Drug Saf 2000; 23: 429-448.
21. Tiede I, Fritz G, Strand S, Poppe D, Dvorsky R, Strand D, et al. CD28-dependent Rac1 activation is the molecular target of azathioprine in primary human CD4+ T lymphocytes. J Clin Invest 2003; 111: 1133-1145. 
22. Derijks L. Thiopurines in inflammatory bowel disease. New strategies for optimization of pharmacotherapy. [proefschrift]. Amsterdam, 2005.
23. Sood A, Midha V, Sood N, Kaushal V. Role of azathioprine in severe ulcerative colitis: one-year, placebo-controlled, randomized trial. Indian J Gastroenterol 2000; 19: 14-16.
24. Hawthorne AB, Logan RFA, Hawkey CJ, Foster PN, Axon ATR, Swarbrick ET, et al. Randomised controlled trial of azathioprine-withdrawal in ulcerative colitis. BMJ 1992; 305: 20-22.
25. Lennard L. Clinical implications of thiopurine methyltransferase--optimization of drug dosage and potential drug interactions. Ther Drug Monit 1998; 20: 527-531. 
26. Sanderson J, Ansari A, Marinaki T, Duley J. Thiopurine methyltransferase: should it be measured before commencing thiopurine drug therapy? Ann Clin Biochem 2004; 41: 294-302.
27. Fraser AG, Orchard TR, Jewell DP. The efficacy of azathioprine for the treatment of inflammatory bowel disease: a 30 year review. Gut 2002; 50: 485-489.
28. Connell WR, Kamm MA, Ritchie JK, Lennard-Jones JE. Bone marrow toxicity caused by azathioprine in inflammatory bowel disease: 27 years of experience. Gut 1993; 34: 1081-1085.
29. Kandiel A, Fraser AG, Korelitz BI, Brensinger C, Lewis JD. Increased risk of lymphoma among inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine aand 6-mercaptopurine. Gut 2005; 54: 1121-1125.
30. Ramsey-Goldman REF, Schilling E. Immunosuppressive drug use during pregnancy.Rheum Dis Clin North Am 1997; 23: 149-167. 
31. Lennard L, Gibson BE, Nicole T, Lilleyman JS. Congenital thiopurine methyltransferase deficiency and 6-mercaptopurine toxicity during treatment for acute lymphoblastic leukaemia. Arch Dis Child 1993; 69: 577-579.
32. Colombel JF, Ferrari N, Debuysere H, Marteau P, Gendre JP, Bonaz B, et al. Genotypic analysis of thiopurine S-methyltransferase in patients with Crohn's disease and severe myelosuppression during azathioprine therapy. Gastroenterology 2000; 118: 1025-1030.
33. Sandborn WJ. Cyclosporin therapy in inflammatory bowel disease: definitive answers and remaining questions. Gastroenterology 1995; 109: 1001-1003.
34. Shibolet O, Regushevskaya E, Brezis M, Soares-Weiser K. Cyclosporine A for induction of remission in severe ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2005; Issue 1: CD004277.
35. Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994; 330: 1841-1845.
36. D'Haens G, Lemmens L, Geboes K, Vandeputte L, Acker F van, Mortelmans L, et al. Intravenous cyclosporine versus intravenous corticosteroids as single therapy for severe attacks of ulcerative colitis. Gastroenteroly 2001; 120: 1323-1329.
37. Assche G van, D'Haens G, Noman M, Vermeire S, Hiele M, Asnong K, et al. Randomized, double-blind comparison of 4 mg/kg versus 2 mg/kg intravenous cyclosporine in severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2003; 125: 1025-1031.
38. Hawthorne AB. Ciclosporin and refractory colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 239-244.
39. Kapturzak MH. Pharmacology of calcineurin antagonists. Transplant Proc 2004; 36(2 Suppl): 25S-32S.
40. Brande van den GE. 2003; 124: 1774-1785. Wordt aangevuld.
41. Probert CSJ, Hearing SD, Schreiber S, Kühbacher T, Ghosh S, Arnott IDR, et al. Infliximab in moderately severe glucocorticoid resistant ulcerative colitis: a randomised controlled trial. Gut 2003; 52: 998-1002.
42. Jarnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I, Blomquist L, Karlen P, Granno C, et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 2005; 128: 1805-1811.
43. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353: 2462-2476.    

De 'Inflammatory Bowel Disease' (IBD)-groep Nederland bestaat uit: B. Oldenburg, A.A. van Bodegraven, dr R.A. van Hogezand, D.J. de Jong, M.J.L. Romberg-Camps, G. Dijkstra, dr D.W. Hommes. 

Auteurs

  • mw dr J. van der Woude