Medicamenteuze behandeling van perifere neuropathische pijn

Klinisch beeld. Patiënten met neuropathische pijn klagen meestal over een constant brandende, schrijnende pijn in een gebied dat wordt geïnnerveerd door de beschadigde zenuw(en). Daarnaast kan er sprake zijn van af en toe optredende scherpe pijnscheuten of pijn van de huid door niet-pijnlijke stimuli (cutane allodynie). 
De pijnklachten als gevolg van diabetische polyneuropathie beginnen gewoonlijk in de voeten en stijgen dan langzaam op. Bij voortschrijdende klachten kunnen er ook pijnklachten van de handen ontstaan. De klachten zijn vaak continu aanwezig. Postherpetische neuralgie is een lang aanhoudende pijn en allodynie na een doorgemaakte herpeszosterinfectie. De pijn is gelokaliseerd in het innervatiegebied van de geïnfecteerde sensibele zenuwen. 
Pathofysiologie. De ontstaanswijze van de pijnklachten is slechts ten dele opgehelderd. In het membraan van zenuwvezels bevinden zich ionenkanalen en zenuwmembranen worden geactiveerd door deze kanalen. Op deze wijze worden prikkels gegenereerd en doorgegeven. Na beschadiging van een zenuwvezel vinden veranderingen van de zenuwmembraan plaats, met onder meer een toename van natrium-, kalium- en calciumkanalen en a-adrenerge receptoren. Daarmee verandert tevens de functie van de ionenkanalen, waardoor de normaal hoge prikkeldrempel zo ver kan worden verlaagd dat pijnzenuwen reeds worden geprikkeld door niet-pijnlijke prikkels. Dit fenomeen wordt perifere sensitisatie genoemd en geeft aanleiding tot hyperexcitabiliteit en spontane prikkelvorming. Tastprikkels worden als pijnprikkels ervaren en er kan sprake zijn van spontaan optredende pijn. Daarnaast remt zenuwbeschadiging de inhiberende werking op de sensibele neuronen in de achterhoorn door afname van gamma-aminoboterzuur (GABA) en GABA-receptoren. Een verhoogde glutamaatafgifte op N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptoren zorgt voor een ontremming van de achterhoorn. Deze veranderingen ter hoogte van het ruggenmerg zorgen er voor dat de drempel voor pijnprikkels lager wordt. Functionele beeldvorming van de hersenen heeft getoond dat er ook cerebraal veranderingen optreden. Vooral activiteit in de emotioneel-affectieve pijngebieden ofwel de secundaire pijnverwerking lijkt afwijkend, maar er zijn ook aanwijzingen dat de primaire, sensorisch-discriminatieve pijnverwerkingsgebieden in dit proces zijn betrokken.4 Deze veranderingen op het niveau van het ruggenmerg en de hersenen leiden tot een verlaging van de pijndrempel (wind-up) en uitbreiding van het receptorveld (spatial spread). Dit fenomeen wordt centrale sensitisatie genoemd. Neuropathische pijn is meestal chronisch en daarbij kunnen evenals bij patiënten met een ander chronisch pijnsyndroom, ook bijkomende factoren een rol spelen, zoals depressie, slaapstoornissen en (somatische en psychologische) gevolgen van de onderliggende aandoening. De invloed van pijngedrag, variërend van het vermijden van pijnlijke bewegingen tot interacties met de omgeving (familie en werk) is vaak duidelijk aanwezig. Deze factoren zijn van belang en spelen een rol bij de behandeling.

Beschadiging van zenuwvezels geeft onder meer een toename van ionenkanalen met als gevolg hyperexcitabiliteit en daarom zijn verschillende middelen die deze ionenkanalen blokkeren onderzocht op hun werkzaamheid. Voorbeelden hiervan zijn tricyclische antidepressiva en carbamazepine en andere anti-epileptica. Ook de toename van a-adrenerge receptoren leidt tot overprikkelbaarheid van de zenuwvezels. Door de heropname van serotonine en noradrenaline te remmen, wordt de overprikkelbaarheid tegengegaan. Ter hoogte van het ruggenmerg vinden ook veranderingen plaats die leiden tot een verlaagde pijndrempel. Dit betreft onder meer de afname van GABA en GABA-receptoren. Middelen die de concentratie van GABA verhogen zijn onderzocht op hun effect bij de behandeling van neuropathische pijn. Ten slotte zijn ook opioïden, die hun effect uitoefenen door specifieke receptoren in het centrale zenuwstelsel te bezetten, onderzocht op hun effectiviteit bij neuropathische pijn. Hieronder zal op de belangrijkste middelen uit deze groepen nader worden ingegaan.

Algemeen. Het is gebruikelijk de uitkomsten van onderzoeken met verschillende middelen uit een bepaalde klasse bij elkaar op te tellen waarmee een gezamenlijke uitkomstmaat voor deze onderzoeken ontstaat in de vorm van 'numbers needed to treat' (NNT’s) en 'numbers needed to harm' (NNH’s). In dit artikel is hiervan afgezien. Enerzijds omdat mogelijk ten onrechte de suggestie wordt gewekt dat er sprake is van een groepseffect. Anderzijds omdat niet kan worden uitgesloten dat er sprake is van statistische heterogeniteit.
Als uitkomstmaat is gekozen voor het aantal patiënten dat een pijnreductie van minimaal 50% bereikt, omdat deze uitkomst in vrijwel alle onderzoeken is bepaald. Van onderzoeken wordt de absolute risicoreductie (ARR) per onderzoek weergegeven. De ARR is het risico van een bepaalde gebeurtenis in de controlegroep minus het risico in de behandelde groep ofwel de reciproke waarde van het aantal patiënten dat met het geneesmiddel moet worden behandeld om bij één patiënt een pijnreductie van minimaal 50% te bereiken. Hoe hoger de ARR hoe sterker het effect. De onderzoeken zijn primair opgezet om de werkzaamheid van een geneesmiddel te bepalen en niet om de frequentie van bijwerkingen vast te stellen. Daarom is afgezien van het weergeven van NNH’s.
Overige middelen. De in de praktijk nogal eens toegepaste middelen, zoals baclofen, clonazepam, flecaïnide, perfenazine en S-ketamine worden buiten beschouwing gelaten vanwege het ontbreken van bewijs van werkzaamheid. Zeker voor een middel als clonazepam dat nogal eens wordt gebruikt is het opmerkelijk dat er geen goed bewijs van werkzaamheid bij neuropathische pijn is. Bij neuropathische pijn worden geen injecties of blokkades gegeven. Dit vindt alleen plaats bij pijn en een intact zenuwstelsel, bijvoorbeeld compressie van een zenuw of zenuwwortel. Bij trigeminusneuralgie wordt soms een zenuwblokkade gegeven, maar trigeminusneuralgie is in de strikte betekenis van het woord geen neuropathische pijn, maar neurogene pijn, en blijft in dit artikel buiten beschouwing. Voor diabetische polyneuropathie geldt ten slotte nog dat deze ook verbetert als de diabetes mellitus goed is gereguleerd.

Algemeen. Tricyclische antidepressiva (TCA’s) remmen de heropname van serotonine en noradrenaline in de zenuwuiteinden, waardoor overmatige prikkelvorming wordt onderdrukt. Daarnaast hebben TCA’s een blokkerend effect op natriumkanalen, hetgeen het analgetisch effect versterkt. Amitriptyline is het meest frequent voorgeschreven middel, maar is niet geregistreerd voor de behandeling van neuropathische pijn.
Werkzaamheid. Placebogecontroleerd onderzoek. In een systematisch literatuuroverzicht5 uit 1995 zijn alle tot dan toe gepubliceerde onderzoeken naar de werkzaamheid van antidepressiva bij de behandeling van neuropathische pijn beschreven, waarvan drie placebogecontroleerde onderzoeken met amitriptyline bij perifere neuropathische pijn.6-8 Het betreft één gekruist onderzoek bij 29 patiënten naar de werkzaamheid van amitriptyline bij de behandeling van DPN gedurende 12 weken (ARR 0,48)7 en twee bij PHN bij respectievelijk 24 patiënten gedurende zes weken (ARR 0,24)6 en 58 patiënten gedurende 12 weken (ARR 0,63)8. 
In een systematisch literatuuroverzicht dat is opgenomen in de Cochrane-bibliotheek uit 2005 naar de werkzaamheid van antidepressiva bij de behandeling van neuropathische pijn9 worden nog zes andere placebogecontroleerde onderzoeken met amitriptyline genoemd. Drie van deze zes onderzoeken tonen dat amitriptyline een sterkere pijnreductie geeft dan placebo bij de behandeling van pijnlijke (diabetische en niet-diabetische) polyneuropathie,10 PHN11 en postoperatieve neuropathische pijn bij patiënten die zijn geopereerd in verband met mammacarcinoom12. Twee onderzoeken tonen dat amitriptyline bij HIV-geassocieerde polyneuropathie niet werkzamer is dan placebo.13 14 Het laatste onderzoek in het Cochrane-overzicht wordt ten onrechte placebogecontroleerd genoemd, omdat daarin amitriptyline werd vergeleken met imipramine en met diazepam (zie hieronder).15 
In zes onderzoeken wordt aangegeven hoeveel patiënten hun deelname aan het onderzoek stopten in verband met bijwerkingen: bij amitriptyline 16 van de 176 patiënten en bij placebo zeven van de 174.6-8 10 11 13 
Vergelijkend onderzoek met andere middelen. Het eerder genoemde Cochrane-overzicht beschrijft zeven onderzoeken (n=247, duur van 15 dagen tot 3 maanden) waarin de werkzaamheid van amitriptyline is vergeleken met die van het niet-tricyclische antidepressivum trazodon16  en andere TCA’s, te weten clomipramine,17 imipramine,15 maprotiline,10 18 nortriptyline19 en (het uit de handel genomen) desipramine20. De resultaten van vijf onderzoeken die globale verbetering rapporteerden, toonden dat er geen significant verschil in werkzaamheid is tussen amitriptyline en de andere TCA’s. In hetzelfde overzicht worden zeven onderzoeken beschreven waarin amitriptyline met een ander middel is vergeleken. Amitriptyline bleek in een onderzoek bij 59 patiënten met DPN na drie maanden werkzamer dan diazepam15 en tevens werkzamer dan lorazepam8 bij de behandeling van PHN. Capsaïcinecrème en amitriptyline waren in een onderzoek bij 235 patiënten na acht weken even werkzaam in de reductie van pijn bij patiënten met DPN.21 In een onderzoek bij 50 patiënten waarin amitriptyline werd vergeleken met het antipsychoticum flufenazine bij de behandeling van PHN, bleek amitriptyline na acht weken werkzamer.11 Geen verschil in werkzaamheid werd gevonden tussen amitriptyline, het anticholinergicum distigmine of een combinatie van deze twee middelen bij de behandeling gedurende vijf weken van 65 patiënten met verschillende oorzaken van neuropathische pijn.22 In een gekruist onderzoek bij 25 patiënten gedurende 12 weken werd de werkzaamheid van amitriptyline en gabapentine vergeleken bij de behandeling van DPN.23 Er was geen significant verschil tussen beide middelen in dit onderzoek. Amitriptyline en het niet in Nederland geregistreerde mexiletine bleken beide niet werkzaam bij de behandeling van 145 patiënten met HIV-geassocieerde pijnlijke polyneuropathie gedurende negen weken.13 
Bijwerkingen. De meest ernstige bijwerkingen van TCA’s zijn orthostatische hypotensie, geleidingsstoornissen en aritmieën. Geleidingsstoornissen en aritmieën komen vooral voor bij overdosering en bij een reeds beschadigd hart (bv. na een myocardinfarct). Vaak komen voor sedatie en anticholinerge bijwerkingen, zoals droge mond, obstipatie en urineretentie. Vooral ouderen zijn gevoelig voor centrale anticholinerge bijwerkingen die het cognitief functioneren en het geheugen beïnvloeden. Om de kans op bijwerkingen te verkleinen, wordt in de praktijk de dosis amitriptyline langzaam opgebouwd. De behandeling met amitriptyline of nortriptyline wordt dan meestal begonnen met een lage dosering van 10 mg voor de nacht, gevolgd door een langzame opbouwfase. Opgemerkt moet worden dat ook bij lage doseringen onthoudingsverschijnselen kunnen optreden (Gebu 2002; 36: 51-59). In de praktijk worden ouderen ook wel behandeld met de metaboliet van amitriptyline nortriptyline, maar er is geen bewijs voor werkzaamheid van dit middel bij neuropathische pijn.
Contra-indicaties. Behandeling met TCA’s is gecontraïndiceerd bij patiënten die recent een myocardinfarct hebben doorgemaakt. Daarnaast is terughoudendheid geboden bij epilepsie, organische hersenbeschadiging, urineretentie, prostaathyperplasie, pylorusstenose, hart- en vaataandoeningen, hyperthyreoïdie en lever- en nierfunctiestoornissen.
Interacties. Sommige TCA's zijn substraat voor CYP2D6, sommige voor CYP1A2 en/of CYP2C. De plasmaconcentratie van TCA’s kan stijgen door de serotonine- en noradrenaline heropnameremmer duloxetine of een SSRI. Niet alle SSRI's hebben echter een relevante interactie met TCA's. De secundaire aminen nortriptyline (en desipramine) hebben vooral een interactie met de sterke CYP2D6-remmers fluoxetine en paroxetine. De tertiaire aminen, zoals amitriptyline, hebben een interactie met fluvoxamine (via CYP1A2). In zeldzame gevallen is het serotoninesyndroom (Gebu 2003; 37: 82-85) gemeld. De concentratie van een TCA kan voorts stijgen door cimetidine (vooral bij doseringen van cimetidine >1200 mg per dag) en ritonavir. Het oorzakelijke mechanisme van de concentratiestijging is voor cimetidine en ritonavir gelijk, namelijk sterke CYP2D6-remming. Bij combinatie van TCA's met een serotonerge werking (clomipramine, imipramine) en een monoamino-oxidase (MAO)-remmer kan het serotoninesyndroom optreden en/of een sterke sympathische reactie optreden met symptomen van verwardheid, rusteloosheid, excitatie, hyperpyrexie, manie, convulsies, hypertensie, tachycardie, hyperreflexie, myoclonus en tremor, soms leidend tot delirium en tremor. Bij combinatie van niet-serotonerg werkende TCA's (amitriptyline, doxepine, maprotiline, nortriptyline, trimipramine) met MAO-remmers is geen interactie gemeld.24

Algemeen. Selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI’s) reduceren pijn doordat zij overmatige prikkelvorming kunnen onderdrukken via het blokkeren van de serotonineheropname-enzymen in de synapsspleet tussen neuronen. SSRI’s zijn niet geregistreerd voor de behandeling van neuropathische pijn. In deze paragraaf wordt ook duloxetine besproken dat is geregistreerd voor de behandeling diabetische perifere neuropathie, en venlafaxine.
Werkzaamheid. Placebogecontroleerd onderzoek. In een systematisch literatuuroverzicht5 naar de werkzaamheid van antidepressiva bij de behandeling van neuropathische pijn worden drie gekruiste placebogecontroleerde onderzoeken beschreven waarin SSRI’s zijn onderzocht bij patiënten met DPN. Het betreft één onderzoek met fluoxetine (n=54, 12 weken, ARR niet significant),20 één met paroxetine (n=26, 6 weken, ARR niet significant)25 en één met citalopram (n=18, 6 weken, ARR 0,33)26. Vijf van de 93 patiënten die een SSRI gebruikten staakten de behandeling vanwege bijwerkingen, tegenover twee van de 93 die placebo gebruikten. 
Er zijn twee placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd waarin duloxetine is onderzocht bij patiënten met DPN.27 28 In het ene onderzoek bij 348 patiënten bleek na 12 weken dat duloxetine 60 mg 1 dd of 2 dd even effectief was en significant beter werkte dan placebo.27 Uit het andere onderzoek dat een identieke opzet had, werd eenzelfde conclusie getrokken.28 
Er zijn twee placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd waarin venlafaxine is onderzocht bij patiënten met perifere neuropathie.29 30 In het ene onderzoek bij 244 patiënten met DPN bleek na zes weken dat patiënten die venlafaxine 60 mg 1 dd of 150-225 mg 1 dd gebruikten significant minder pijn hadden dan patiënten die placebo kregen (ARR 0,22).29 In het andere, gekruiste onderzoek bij 29 patiënten werd de werkzaamheid van venlafaxine vergeleken met imipramine en placebo.30 Na 12 weken bleken imipramine (ARR 0,37) en venlafaxine (ARR 0,19) significant beter te werken dan placebo. 
Vergelijkend onderzoek met andere middelen. In het Cochrane-overzicht is één gekruist onderzoek bij 26 patiënten opgenomen waarin paroxetine is vergeleken met imipramine. In dat onderzoek werd na zes weken geen verschil in werkzaamheid tussen beide middelen gevonden.25 
Bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen van SSRI’s zijn maag-darmklachten, gewichtstoename, seksuele stoornissen en centrale bijwerkingen, zoals slapeloosheid, hoofdpijn, nervositeit en tremor. SSRI’s kunnen hyponatriëmie en trombocytopathie geven en dus maagdarmbloedingen, zeker in combinatie met een NSAID. Er is een kans op het serotoninesyndroom, ook zonder de aanwezigheid van andere luxerende medicatie. De meeste bijwerkingen zijn van voorbijgaande aard en treden vooral op in het begin van de behandeling of bij dosisverhoging. Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb registreert de bijwerkingen van duloxetine via het Lareb Intensive Monitoring (LIM)-systeem.
Contra-indicaties. Er zijn geen absolute contra-indicaties voor het voorschrijven van een SSRI. Wel bestaat er een verhoogd risico van suïcidaliteit bij gebruik van een SSRI door kinderen en adolescenten (Gebu 2004; 38: 81-84).
Interacties. SSRI’s zijn krachtige remmers van verschillende CYP-enzymen. In zeldzame gevallen is het serotoninesyndroom gemeld. Bij combinatie met een MAO-remmer kan het serotoninesyndroom optreden, soms met fatale afloop. Combinatie van een SSRI met een MAO-remmer wordt ontraden.24 Het serotoninesyndroom is in enkele gevallen gemeld na toevoeging van tramadol aan een SSRI, of bij een combinatie van een SSRI met sumatriptan of pethidine. Bij combinatie met sibutramine kan in theorie het serotoninesyndroom optreden. SSRI's kunnen het (maag-darm)bloedingsrisico van NSAID's vergroten. Bij gebruik van een SSRI kan de bloedingsneiging toenemen, waardoor het effect van een cumarinederivaat kan worden versterkt. De oorzaak van hyponatriëmie bij SSRI’s is het SIAD-syndroom (ofwel syndrome of inappropriate antidiuresis). Dit effect kan door gelijktijdig gebruik van diuretica worden versterkt.

Algemeen. Het werkingsmechanisme van carbamazepine berust op het blokkerende effect op de natriumkanalen. Dit leidt tot een afname van spontane ontladingen van sensibele zenuwen. Carbamazepine is geregistreerd voor de behandeling van trigeminusneuralgie, maar niet voor de behandeling van neuropathische pijn. 
Werkzaamheid. Placebogecontroleerd onderzoek. In 1995 is een systematisch literatuuroverzicht verschenen over de werkzaamheid van anti-epileptica bij de behandeling van acute en chronische pijn en pijn bij kanker.32 Hierin wordt één gekruist placebogecontroleerd onderzoek bij 30 patiënten gedurende vier weken beschreven naar de werkzaamheid van carbamazepine bij DPN.33  Dit onderzoek toonde een ARR 0,30 voor carbamazepine. In totaal staakten twee patiënten die carbamazepine kregen de behandeling vanwege bijwerkingen, tegenover geen bij placebo.
Vergelijkend onderzoek met andere middelen. Er is één gekruist onderzoek gepubliceerd bij 16 patiënten gedurende acht weken naar het verschil in werkzaamheid van carbamazepine en de combinatie van nortriptyline en flufenazine bij de behandeling van DPN gepubliceerd.34 Beide behandelingen bleken in gelijke mate een afname van pijn en tintelingen te geven.
Er is één onderzoek gedaan naar het verschil in werkzaamheid van transcutane elektrische zenuwstimulatie (TENS) en de combinatie carbamazepine en clomipramine bij de behandeling van PHN bij 29 patiënten gedurende acht weken.35 TENS bleek minder effectief in het reduceren van de pijn.
Bijwerkingen. Bij meer dan 10% van de patiënten die worden behandeld met carbamazepine treden bijwerkingen op bij het begin van de behandeling. Duizeligheid, ataxie, slaperigheid, moeheid, misselijkheid en braken, allergische huidreacties en urticaria zijn de meest voorkomende bijwerkingen. Iets minder vaak voorkomende bijwerkingen zijn een droge mond, accommodatiestoornissen, hoofdpijn, verstoorde kleurwaarneming, gewichtstoename en het vasthouden van vocht. Vooral ouderen kunnen verward en opgewonden raken. Veel van deze klachten verminderen of verdwijnen na enige tijd. Om de kans op bijwerkingen aan het begin van de behandeling te verkleinen, dient te worden gestart met een lage dosering, waarna deze geleidelijk kan worden opgebouwd. Leverenzymstijgingen komen voor, evenals een persisterende of fluctuerende leukopenie, trombocytopenie, eosinofilie en hyponatriëmie. Ofschoon de fabrikant aanraadt voor het starten van de behandeling en op regelmatige basis tijdens de behandeling het bloedbeeld en de leverenzymen te controleren zijn de zinvolheid en haalbaarheid van deze adviezen niet aangetoond. Voor het advies in geval van bijwerkingen carbamazepine te vervangen door oxcarbazepine, is onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing. Voorts moet rekening worden gehouden met kruisovergevoeligheid tussen beide middelen.
Contra-indicaties. Een atrioventriculair blok of een verlengd PQ-interval vormen absolute contra-indicaties voor het gebruik van carbamazepine, evenals beenmergdepressie en acute intermitterende porfyrie. Relatieve contra-indicaties zijn het gebruik van een MAO-remmer, leverfunctiestoornissen, medicatie die tot hyponatriëmie leidt (diuretica) en beenmergdepressie in de anamnese (Gebu 2006; 40: 65).
Interacties. Carbamazepine wordt gemetaboliseerd in de lever via CYP3A4 en het induceert tevens dit enzym. Ten gevolge hiervan kan de plasmaconcentratie van carbamazepine stijgen indien het middel wordt gecombineerd met CYP3A4-remmende middelen. Omdat carbamazepine, behalve met CYP3A4, diverse andere enzymen induceert, zijn met veel geneesmiddelen interacties mogelijk. Voorbeelden van middelen waarvan de plasmaconcentratie wordt verlaagd zijn orale anticonceptiva, ciclosporine, clozapine, cumarinederivaten, doxycycline, felodipine, haloperidol, methadon, methylfenidaat, theofylline en tricyclische antidepressiva.24 
Daarnaast geven CYP3A4-inducerende en -remmende middelen respectievelijk een verlaging en een verhoging van de serumconcentratie van carbamazepine. Voorbeelden van CYP3A4-inducerende middelen zijn efavirenz, nevirapine, rifampicine en Sint-Janskruid. CYP3A4-remmende middelen zijn onder meer macrolide-antibiotica, isoniazide, sommige calciumantagonisten, dextropropoxyfeen, fluoxetine en fluvoxamine. Het controleren van de serumconcentratie van carbamazepine is bij gelijktijdig gebruik van één van deze middelen nodig en ook na staken van het interacterende middel.
Carbamazepine en andere anti-epileptica kunnen elkaars metabolisme en daarmee elkaars serumconcentratie beïnvloeden. Het gecombineerde gebruik van carbamazepine en lithium kan leiden tot versterkte neurologische bijwerkingen. Gebruik van carbamazepine, al dan niet in combinatie met diuretica, kan leiden tot hyponatriëmie.24 Gelijktijdig gebruik van carbamazepine met sommige diuretica kan leiden tot symptomatische hyponatriëmie. Er bestaat op theoretische gronden een interactie tussen carbamazepine en MAO-remmers, waardoor gelijktijdig gebruik wordt ontraden. Carbamazepine kan de alcoholtolerantie verlagen.

Algemeen. Oxycodon behoort tot de opioïden. Opioïden werken door binding aan verschillende typen opioïdereceptoren. Oxycodon is een agonist voor de µ-, ?- en d-receptoren in het centrale zenuwstelsel. µ-Receptoren zijn verantwoordelijk voor de analgetische effecten, maar ook voor belangrijke bijwerkingen, zoals ademhalingsdepressie, euforie, sedering en verslaving. Oxycodon is geregistreerd voor de behandeling van ernstige chronische pijn, maar niet voor neuropathische pijn. Oxycodon valt onder de bepalingen van de Opiumwet. 
Werkzaamheid. Placebogecontroleerd onderzoek. In het in 2006 verschenen Cochrane-overzicht naar de werkzaamheid van opioïden bij de behandeling van neuropathische pijn,36 worden drie onderzoeken naar het effect van oxycodon met gereguleerde afgifte (mga) beschreven.37-39 Twee van deze onderzoeken betroffen DPN (n=36, gekruist, 8 weken)38 (n=159, 6 weken)39 en één PHN37 (n=38 gedurende 8 weken, gekruist). Deze drie onderzoeken tonen dat oxycodon mga een significant sterkere pijnreductie geeft dan placebo. Eén onderzoek geeft de resultaten zodanig weer dat de ARR kan worden berekend: 0,4.37 Van de 177 patiënten die oxycodon gebruikten vielen er 19 uit vanwege bijwerkingen, tegenover acht van de 172 die placebo gebruikten.
Vergelijkend onderzoek met andere middelen. Er zijn geen onderzoeken gepubliceerd waarin oxycodon mga is vergeleken met andere middelen die worden gebruikt bij de behandeling van neuropathische pijn.
Bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn obstipatie, misselijkheid, duizeligheid, braken, hoofdpijn, droge mond, zweten, sedatie en asthenie. Met uitzondering van obstipatie nemen deze na verloop van tijd af. Evenals bij andere opioïden kunnen gewenning en afhankelijkheid voorkomen. 
Contra-indicaties. Oxycodon is gecontraïndiceerd bij patiënten met ademhalingsdepressie, ernstige vormen van luchtwegobstructie, ernstige astma bronchiale, hypercapnie en cyanose. Ook coma, trauma capitis, delirium tremens en convulsieve aandoeningen vormen contra-indicaties. Bij paralytische ileus, acute buik, vertraagde maaglediging, bekende overgevoeligheid voor oxycodon, acute leveraandoeningen en ernstige leverfunctiestoornissen kan oxycodon beter niet worden voorgeschreven. Personen die opioïden gebruiken mogen geen voertuigen besturen.
Interacties. Gelijktijdig gebruik van MAO-remmers kan leiden tot versterkte sedatie en kans op ademhalingsdepressie.24 In-vitro onderzoek toont dat oxycodon wordt gemetaboliseerd door CYP2D6 en CYP3A4. Carbamazepine maakt door interactie oxycodon onwerkzaam. In de populatie zijn polymorfismen aanwezig voor genen die coderen voor CYP2D6. Deze polymorfismen vormen een verklaring voor het in de praktijk waargenomen gegeven dat de dosering van oxycodon interindividueel aanzienlijk kan verschillen (Gebu 2003; 37: 25-30).

Algemeen. Tramadol is een synthetische opioïde-agonist met een zeer zwak agonistisch effect op voornamelijk de µ-receptoren in het centrale zenuwstelsel. Het remt vooral de heropname van noradrenaline en serotonine, waardoor het analgetisch effect waarschijnlijk wordt versterkt. Tramadol is niet geregistreerd voor de behandeling van neuropathische pijn en valt niet onder de bepalingen van de Opiumwet. De combinatie van tramadol en paracetamol blijft onbesproken, aangezien deze combinatie op farmacotherapeutische gronden wordt afgeraden (Gebu 2007; 41: 11). 
Werkzaamheid. Placebogecontroleerd onderzoek. Een systematisch Cochrane-overzicht40 naar de werkzaamheid van tramadol bij de behandeling van neuropathische pijn, bevat vier placebogecontroleerde onderzoeken. Deze onderzoeken tonen een sterkere pijnreductie met tramadol in vergelijking met placebo. Drie van deze onderzoeken geven de resultaten zodanig weer, dat zij kunnen worden omgerekend naar ARR’s.41-43 Het betreft één onderzoek bij patiënten met DPN (n=127, 6 weken, ARR 0,3241), één onderzoek bij patiënten met een pijnlijke polyneuropathie door verschillende oorzaken (n=28, 8 weken, ARR 0,2342) en één onderzoek bij patiënten met PHN (n=108, 6 weken, ARR 0,2143). Van de 97 patiënten die tramadol gebruikten staakten 16 de behandeling vanwege bijwerkingen, tegenover drie van de 98 die placebo gebruikten.41 42 
Vergelijkend onderzoek met andere middelen. Er is één onderzoek gepubliceerd waarin tramadol is vergeleken met clomipramine.44 Er werd geen significant verschil in werkzaamheid gevonden tussen deze twee middelen, hoewel er moeilijk conclusies uit dit onderzoek te trekken zijn vanwege de matige methodologische opzet en het geringe aantal patiënten. 
Bijwerkingen. Tramadol heeft in therapeutische dosering nauwelijks een onderdrukkend effect op de ademhaling. Wel is er een remmende invloed op het maag-darmkanaal, hetgeen kan leiden tot misselijkheid en obstipatie. Regelmatig treedt duizeligheid op. Bij plotseling staken van de behandeling kunnen onthoudingsverschijnselen optreden. Deze kunnen ook bij gebruik van lage doseringen optreden (Gebu 2007; 41: 50). Gewenning en afhankelijkheid komen voor. Zelden treden psychische reacties op. Ouderen kunnen een grotere gevoeligheid voor bijwerkingen hebben. Gebruik van een lagere startdosering is bij hen op zijn plaats.
Contra-indicaties. Vanwege het geringe onderdrukkende effect op de ademhaling bestaat er een relatieve contra-indicatie voor tramadol bij patiënten met een afgenomen respiratoire reserve, respiratoire insufficiëntie, astma en overmatige slijmvorming in de luchtwegen. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met ernstige lever- of nierfunctiestoornissen. Omdat tramadol (vooral bij gebruik vanaf 400 mg per dag) insulten kan uitlokken, wordt het gebruik afgeraden bij mensen die aan epilepsie lijden of een verhoogd risico van insulten hebben.
Interacties. Carbamazepine kan door enzyminductie de plasmaconcentratie van tramadol verlagen en het analgetische effect verminderen, maar deze interactie wordt als klinisch niet-relevant beoordeeld. Ritonavir kan de serumconcentratie van tramadol verhogen of verlagen. Combinatie met een SSRI kan leiden tot het serotoninesyndroom, de combinatie wordt bij voorkeur vermeden.24 

Algemeen. Het werkzame bestanddeel in pregabaline komt overeen met de lichaamseigen neurotransmitter GABA. Pregabaline bindt zich aan het a2-d-eiwit van de voltage-afhankelijke calciumkanalen waardoor calciuminstroom ter plaatse van de zenuwuiteinden wordt verminderd. Hierdoor worden de zenuwen minder prikkelbaar en neemt de afgifte van neurotransmitters af. Dit leidt waarschijnlijk tot het pijndempende effect van pregabaline. Pregabaline is geregistreerd voor de behandeling van perifere en centrale neuropathische pijn.
Werkzaamheid. Placebogecontroleerd onderzoek. Er zijn zeven onderzoeken met pregabaline gepubliceerd: drie onderzoeken bij DPN (resp. n=146 en 8 weken,45 n=338 en 5 weken,46 n=246 en 6 weken47), drie bij PHN (resp. n=173 en 8 weken,48 n=238 en 8 weken,49 n=370 en 13 weken50) en één onderzoek bij patiënten die DPN of PHN hadden (n=174, 12 weken51). De waarden van de ARR's liepen uiteen van 0,15-0,29.
 De uitval vanwege bijwerkingen liep in de onderzoeken nogal uiteen. In totaal staakten van de 1.194 patiënten die pregabaline gebruikten er 177 de behandeling, tegenover 31 van de 575 patiënten die placebo gebruikten. Hoe hoger de dosering pregabaline per dag, hoe groter de kans dat een patiënt zal stoppen met de behandeling in verband met bijwerkingen. Duizeligheid en slaperigheid zijn bijwerkingen die invloed kunnen hebben op de pijnperceptie. Een verbetering van 50% in de pijnscore werd aanzienlijk vaker gevonden bij patiënten die last hadden van slaperigheid dan bij patiënten die geen last hadden van slaperigheid.
Vergelijkend onderzoek met andere middelen. Pregabaline is in Nederland het eerste geregistreerde middel voor de indicatie perifere neuropathische pijn. De fabrikant heeft het daarom niet willen vergelijken met andere middelen die in de praktijk 'off-label' voor deze indicatie worden toegepast. Er zijn dus geen direct vergelijkende onderzoeken gepubliceerd, waarin pregabaline is vergeleken met antidepressiva of anti-epileptica bij perifere neuropathische pijn. Er is één onderzoek dat niet is gepubliceerd maar wel voorkomt in het 'European Public Assessment Report' (EPAR). In dat onderzoek bleek het effect van pregabaline 600 mg per dag niet significant verschillend van placebo bij patiënten met DPN, terwijl amitriptyline  75 mg per dag wel significant beter was dan placebo op dezelfde uitkomstmaten (www.ema.europa.eu/en). Anders geformuleerd zou dit betekenen dat pregabaline in dit onderzoek in ieder geval zeker niet beter was dan placebo in tegenstelling tot amitriptyline. 
Bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid, slaperigheid en een dronken gevoel. Aangezien pregabaline pas sinds 2004 wordt voorgeschreven, zal het volledige spectrum aan bijwerkingen nog verder duidelijk moeten worden. Het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb registreert de bijwerkingen van pregabaline via het Lareb Intensive Monitoring (LIM)-systeem.
Contra-indicaties. Omdat er onvoldoende gegevens bekend zijn over de werkzaamheid en veiligheid van pregabaline bij kinderen tot 18 jaar, wordt gebruik van pregabaline tot deze leeftijd afgeraden. Bij patiënten met nierfunctiestoornissen dient de dosis te worden aangepast.
Interacties. Aangezien slechts een klein gedeelte (<2%) van pregabaline wordt gemetaboliseerd en pregabaline niet aan plasma-eiwitten wordt gebonden, is de kans op farmacotherapeutische interacties gering.24 

Algemeen. Gabapentine is vrijwel identiek aan het eerder genoemde pregabaline. De werking berust op hetzelfde mechanisme. Gabapentine is geregistreerd voor de behandeling van perifere neuropathische pijn.
Werkzaamheid. Placebogecontroleerd onderzoek. In het in 2005 verschenen Cochrane-overzicht waarin alle gerandomiseerde klinische onderzoeken naar de werkzaamheid van gabapentine bij de behandeling van acute en chronische pijn worden beschreven, worden negen placebogecontroleerde onderzoeken beschreven.52 Hiervan zijn er vier uitgevoerd bij patiënten met DPN,53-56 twee bij patiënten met PHN (n=545, 7-8 weken),57 58 één bij patiënten die lijden aan fantoompijn,59 één bij patiënten met het syndroom van Guillain-Barré60 en één bij verschillende oorzaken van neuropathische pijn (n=305, 8 weken)61. In één onderzoek was gabapentine niet of slechts minimaal werkzaam bij de behandeling van neuropathische pijn.54 De resultaten van de overige onderzoeken lieten juist een significant grotere pijnreductie zien bij patiënten die werden behandeld met gabapentine ten opzichte van placebo. Slechts van drie onderzoeken kunnen de ARR’s voor tenminste 50% pijnreductie worden berekend.55 58 61 In één onderzoek zijn niet alleen patiënten met perifere neuropathische pijn, maar ook patiënten met centrale pijn en post-operatieve pijn ingesloten, waardoor dit onderzoek mogelijk de resultaten vertekent (ARR 0,18).61 De ARR’s van de andere twee onderzoeken waren respectievelijk 0,6955 en 0,1958. Van de 688 patiënten die gabapentine gebruikten staakten er 86 de behandeling vanwege bijwerkingen, tegenover 51 van de 537 die placebo gebruikten.
Vergelijkend onderzoek met andere middelen. Er is één vergelijkend onderzoek naar het verschil in werkzaamheid tussen gabapentine en amitriptyline gepubliceerd.23 Het betreft een onderzoek bij 25 patiënten met DPN waarin geen significant verschil in werkzaamheid werd gevonden tussen de twee middelen.
Bijwerkingen. De meest frequente bijwerkingen van gabapentine zijn slaperigheid, duizeligheid, ataxie en tremor. Deze zijn over het algemeen gering en voorbijgaand van aard. Minder frequent komen voor nystagmus, hoofdpijn, vermoeidheid, rinitis en misselijkheid of braken.
Contra-indicaties. Net als bij pregabaline dient de dosering te worden aangepast bij patiënten met een nierfunctiestoornis. Gebruik bij kinderen jonger dan 12 jaar wordt afgeraden.
Interacties. Gabapentine wordt niet gemetaboliseerd en niet gebonden aan plasma-eiwitten, waardoor er nauwelijks farmacokinetische interacties zijn. Gelijktijdige toediening met aluminium- en magnesiumbevattende antacida verlaagt de biologische beschikbaarheid van gabapentine met ongeveer 20%. Dit is echter niet klinisch relevant.24

Capsaïcine. In een meta-analyse naar de werkzaamheid van lokaal toegepast capsaïcine 0,075% in vergelijking met placebo of een andere behandeling bij volwassenen met verschillende vormen van neuropathische pijn, werden zes onderzoeken met in totaal 656 patiënten opgenomen.63  Na acht weken behandeling was er bij 60% van de patiënten die met capsaïcine waren behandeld een positieve uitkomst opgetreden in vergelijking met 42% bij placebo (RR 1,4 [1,2-1,7] en ARR 0,18). De uitkomsten werden niet gespecificeerd naar type neuropathische pijn. Van de patiënten die capsaïcine gebruikten viel 13% uit vanwege bijwerkingen, tegenover 3% bij placebo.
Clonidine. Er zijn twee placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd waarin het effect van transdermale clonidinepleisters op DPN is onderzocht.64 65 In beide onderzoeken (resp. 24 en 41 patiënten) werd na respectievelijk zeven en drie weken geen statistisch significante verbetering in de met clonidine behandelde groep gevonden. Beide onderzoeken werden voortgezet met alleen de patiënten met een positieve reactie op het middel uit het eerste gedeelte, waarbij wel significante resultaten werden bereikt. Het gebruik van een dergelijke verrijkingsfase is methodologisch onjuist en de resultaten gelden derhalve niet als bewijs. Clonidine-pleisters zijn in Nederland niet verkrijgbaar en worden daarom niet besproken. Clonidine wordt in Nederland wel in tabletvorm voorgeschreven voor de behandeling van neuropathische pijn. Er zijn echter geen onderzoeken naar de werkzaamheid ervan verricht.
Levodopa. Eén onderzoek gedurende vier weken bij 25 patiënten naar de werkzaamheid van levodopa bij de behandeling van DPN toonde dat levodopa een statistisch significante pijnafname gaf in vergelijking met placebo.66 De ARR kan niet worden berekend. 
Lidocaïne-pleisters. In verschillende placebogecontroleerde onderzoeken is de werkzaamheid aangetoond van lidocaïnepleisters bij de behandeling van neuropathische pijn.67-72 Deze pleisters met lidocaïne 5% zijn niet in Nederland verkrijgbaar. Het is niet onderzocht of de wèl in Nederland verkrijgbare lidocaïne-prilocaïnecrème (2,5%-2,5%) een goed alternatief hiervoor is.
Combinatietherapie. Er is slechts zeer gering onderzoek naar combinatietherapieën gedaan. Onderzoek naar combinatietherapieën is moeilijk, omdat een additioneel effect van een tweede of derde middel klein zal zijn en daarom veel patiënten nodig zijn om een dergelijk effect aan te tonen. 
In de praktijk worden echter wel vaak combinaties van twee of drie middelen gegeven, omdat er op theoretische gronden van wordt uitgegaan dat zij een additioneel effect hebben. Therapie met behulp van één middel geeft bij een deel van de patiënten weliswaar meer dan 50% pijnafname, maar dat betekent niet dat de patiënt geen pijn meer heeft. Daarnaast zijn vaak hoge doseringen nodig om deze pijnafname te bereiken met als gevolg een grotere kans op (geringe of ernstige) bijwerkingen. Om een grotere pijnafname te verkrijgen en/of de noodzaak van een hoge dosering te voorkomen, worden vaak meerdere middelen bij één patiënt voorgeschreven. Een nadeel van het gebruik van meerdere middelen tegelijk is de toename van de kans op interacties.
Aangezien goed onderzoek naar combinatietherapieën ontbreekt, kan geen onderbouwd advies over combinatietherapie worden gegeven.