Medicamenteuze behandeling van orale candidiasis bij neonaten en zuigelingen

Pathofysiologie. Orale candidiasis wordt veroorzaakt door de gist Candida, in de meeste gevallen C. albicans.1-3 Aangenomen wordt dat neonaten en zuigelingen de gist oplopen via een gekoloniseerde vaginale mucosa tijdens de baring of via tepels of spenen waar de gist op voorkomt. 1 3
Kolonisatie van de huid en de slijmvliezen leidt niet altijd tot een infectie. Vermoedelijk zijn een nog onvoldoende gerijpt immuunsysteem en een incomplete normale flora van het maag-darmkanaal de redenen dat C. albicans pathogeen is bij neonaten en zuigelingen, terwijl na een paar maanden het kind in staat is een infectie af te weren.1 C. albicans is een gist die bij 18-60% van gezonde oudere kinderen en volwassenen als commensaal in de mond wordt aangetroffen, zonder dat deze een infectie(spruw) veroorzaakt.6 Infecties ontstaan dan pas in het geval van immunosuppressie2 3 of bijvoorbeeld tijdens het gebruik van een breed-spectrumantibioticum3 7. Bij oudere kinderen met spruw dient men daarom bedacht te zijn op een onderliggende immunosuppressieve aandoening. Op theoretische gronden kan de leeftijd waarschijnlijk worden gesteld op drie tot zes maanden, omdat vanaf deze leeftijd de meeste immunodeficiënties zich klinisch manifesteren.
Klinisch beeld. Orale candidiasis presenteert zich in de meeste gevallen als witgrijze afwijkingen op de slijmvliezen van de mond en orofarynx (verhemelte, binnenzijde van de wangen en tong), vaak op een erythemateuze en ontstoken basis, die moeilijk zijn weg te schrapen, zodat ze kunnen worden onderscheiden van achtergebleven melk in de mond van de zuigeling. De afwijkingen bestaan uit restmateriaal van epitheliale cellen, fibrine en gistdraden. Het witte aspect kan ontbreken zodat alleen de erythemateuze afwijkingen zichtbaar zijn.1-3
Beloop. Orale candidiasis gaat in de meeste gevallen gepaard met weinig symptomen en verdwijnt vanzelf.2 Als het kind last of pijn lijkt te hebben van de mond, met name tijdens de voeding, kan dat leiden tot een inadequate voedselinname en in theorie, in zeer ernstige gevallen, tot een matige groei. In de praktijk wordt gezien dat de aandoening zonder behandeling binnen drie tot acht weken kan herstellen.
Diagnose. De diagnose wordt gesteld op basis van de klinische verschijnselen en wordt meestal à vue gesteld. Microbiologisch onderzoek kan worden overwogen, maar wordt in de praktijk nauwelijks uitgevoerd. 

Voor de medicamenteuze behandeling van orale candidiasis is een aantal geneesmiddelen geregistreerd, namelijk de antimycotische antibiotica amfotericine B en nystatine (lokaal), het imidazoolderivaat miconazol (lokaal) en het triazoolderivaat fluconazol (oraal/systemisch). Achtereenvolgens zullen deze geneesmiddelen worden besproken wat betreft hun werkingsmechanisme, werkzaamheid, bijwerkingen en contra-indicaties. De interacties van deze middelen blijven buiten beschouwing, omdat neonaten en zuigelingen vrijwel nooit andere geneesmiddelen gebruiken. In de farmacotherapeutische richtlijn ’Orale candidiasis’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) wordt aangegeven dat een medicamenteuze behandeling is geïndiceerd als de orale candidiasis symptomen veroorzaakt, 8 maar dat is soms moeilijk vast te stellen.

Behandeling moeder.
Als tepelkloven, die kunnen voorkomen in het begin van de borstvoedingsperiode, gelijktijdig voorkomen met orale candidiasis bij de zuigeling, wordt nogal eens gesteld dat de moeder ook een candida-infectie van de tepels heeft en hiervoor moet worden behandeld. Zowel in de Standaard ’Zwangerschap en kraamperiode’ van het NHG en de richtlijn ’Huidafwijkingen’ van het Nederlands Centrum Jeugdgezondheid(NCJ) wordt geadviseerd om zowel het kind als de moeder te behandelen om herinfectie van het kind via de tepel van de moeder te voorkomen.9 10 In beide richtlijnen wordt geadviseerd om de tepel van de moeder met miconazolcrème in te smeren na de borstvoeding en de crème te verwijderen voor het geven van borstvoeding.9 10 Of deze handelwijze zinvol is kan echter niet worden onderbouwd met gegevens uit gerandomiseerd onderzoek. Ook over de zinvolheid van behandeling van de moeder met fluconazol bestaat geen bewijs uit gerandomiseerd onderzoek. 

Werkingsmechanisme. De antimycotische antibiotica amfotericine B en nystatine verhogen de permeabiliteit van de celmembraan van de gist of schimmel door te binden aan ergosterol, een op cholesterol lijkende component in de celwand.11 Hierdoor gaan celbestanddelen van de gist of schimmel verloren en dit leidt uiteindelijk tot celdood.11 Beide zijn als orale suspensie voor lokaal gebruik beschikbaar en geregistreerd voor de behandeling van orale candidiasis.12 13 Ze worden na lokale toediening niet systemisch opgenomen.7 Nystatine is tevens geregistreerd voor de profylaxe van orale candidiasis bij immunogecompromitteerde patiënten,13 maar deze indicatie blijft in dit artikel buiten beschouwing.
Werkzaamheid. Over de werkzaamheid van de antimycotische antibiotica bij de behandeling van spruw bij immunocompetente zuigelingen zijn geen gerandomiseerde placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd. Recent is wel een systematisch literatuuroverzicht gepubliceerd over orofaryngeale candidiasis.2 Hierin is onder meer gekeken naar de werkzaamheid van behandeling van orale candidiasis bij immunocompetente kinderen. De auteurs vonden geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken naar de werkzaamheid van amfotericine B, maar wel twee open onderzoeken waarin nystatine (als suspensie of als gel (niet in Nederland beschikbaar)) werd vergeleken met miconazol (orale gel),14 15 en één waarin nystatine werd vergeleken met fluconazol 16 (zie paragraaf triazoolderivaten).
In het grootste van de twee onderzoeken werden 227 kinderen jonger dan één jaar (lft. gem. 131 en 132 dg. in beide onderzoeksarmen) met het klinische beeld van orale candidiasis ingesloten en gerandomiseerd naar een behandeling met nystatine of miconazol.14 Onduidelijk is of zij ook last hadden van de infectie. 15 kinderen werden vervolgens uitgesloten omdat er geen kweek was afgenomen of omdat bij microbiologisch onderzoek bleek dat zij geen orale candidiasis hadden. De werkzaamheid werd geanalyseerd in deze populatie van 212 kinderen, die door de onderzoekers de intention-to-treatpopulatie werd genoemd (zie ook kader hieronder). Genezing werd gedefinieerd als het afwezig zijn van afwijkingen in de mond en deze werd beoordeeld door een arts. Na 12 dagen waren de genezingspercentages in deze populatie 45 en 96%, een significant verschil in het voordeel van miconazol.14 Er werden patiënten na de randomisatieprocedure uitgesloten als zij geen microbiologisch bevestigde diagnose hadden. Het is onduidelijk hoe deze methodologisch ongebruikelijke uitsluiting de resultaten heeft beïnvloed. Bijwerkingen, voornamelijk braken en zelden diarree, werden respectievelijk zeven en tien maal geregistreerd bij het gebruik van miconazol en nystatine, een niet-significant verschil.14
In het tweede onderzoek werden initieel 128 kinderen (2-17 mnd.) met het klinische beeld van orale candidiasis gerandomiseerd naar een behandeling met één van twee verschillende nystatinegels of miconazol orale gel.15 Ook in dit onderzoek was onduidelijk of de kinderen last hadden van de infectie. 33 patiënten werden na de randomisatieprocedure uitgesloten, waarvan acht na microbiologisch onderzoek geen orale candidiasis bleken te hebben. De werkzaamheid, beoordeeld door een arts op basis van het klinische beeld, werd bij 95 kinderen (per-protocol) geanalyseerd. Het klinische genezingspercentage na 14 dagen was significant hoger met miconazol orale gel dan met nystatine: 85 versus 43 en 49%.15 In de drie groepen werd incidenteel braken bij één patiënt geregistreerd.15
Bijwerkingen. In de productinformatie van amfotericine B wordt gemeld dat gastro-intestinale klachten, zoals misselijkheid, braken en diarree, en huiduitslag kunnen voorkomen. Incidenteel komen allergische reacties voor.12 Nystatine geeft nauwelijks bijwerkingen bij lokaal oromucosaal gebruik.7 13 Het middel kan gastro-intestinale klachten veroorzaken. Overgevoeligheidsreacties zijn zelden beschreven.13
Contra-indicaties. Amfotericine B en nystatine zijn gecontraïndiceerd bij een overgevoeligheid voor één van de bestanddelen.12 13

Intention-to-treatanalyse en per-protocolanalyse.
Het onderscheid tussen een intention-to-treatanalyse en een perprotocolanalyse is van groot belang omdat er aanzienlijke verschillen in werkzaamheid kunnen worden gevonden bij de toepassing van beide analysemethoden. De intention-to-treatanalyse heeft daarbij de voorkeur omdat deze het meest overeenkomt met de praktijksituatie. Hierbij worden patiënten geanalyseerd volgens de groep waarnaar ze bij de aanvang van het onderzoek waren gerandomiseerd. Voor de in dit artikel besproken onderzoeken houdt dat in dat deze populatie patiënten bevat met een klinische diagnose van orale candidiasis. Bij de per-protocolanalyse worden alleen die patiënten in de analyse betrokken die het onderzoek volledig volgens het onderzoeksprotocol hebben afgemaakt. Omdat het aannemelijk is dat patiënten die zijn uitgevallen vaker geen effect van de behandeling ondervonden, kan de werkzaamheid worden overschat. 

Werkingsmechanisme. Imidazoolderivaten verhinderen de ergosterolsynthese door het enzym lanosterol-l4_α-demethylase van de gist of schimmel te remmen. Een gebrek aan ergosterol zorgt voor verstoring van de membraanintegriteit waardoor essentiële celbestanddelen verloren gaan, hetgeen uiteindelijk leidt tot celdood.11 Voor de behandeling van spruw is het imidazoolderivaat miconazol (orale gel) geregistreerd. Van miconazol orale gel wordt 20 tot 30% systemisch opgenomen.7 17
Werkzaamheid. Hierboven zijn twee gerandomiseerde onderzoeken beschreven waarin de werkzaamheid van miconazol werd vergeleken met nystatine en statistisch significant werkzamer was bij immunocompetente kinderen met orale candidiasis.14 15
Bijwerkingen. Na lokale (oraal of oromucosaal) toediening wordt gerapporteerd (1-10% van de patiënten, zowel volwassenen als kinderen) misselijkheid en braken, regurgitatie, een vervelend mondgevoel, een vreemde smaaksensatie en een droge mond.17
Contra-indicaties. De orale gel is gecontraïndiceerd bij zuigelingen jonger dan vier maanden of bij zuigelingen bij wie de slikreflex nog niet voldoende is ontwikkeld.17 De reden hiervoor is de mogelijkheid tot afsluiting van de luchtweg met (dreigende) verstikking als gevolg. Er zijn enkele casuïstische mededelingen gepubliceerd waarin ’bijna verstikking’ door miconazol orale gel wordt beschreven bij zuigelingen met leeftijden variërend tussen de 16 dagen en vijf maanden (Gebu 1998; 32: 131-132).18 Het onjuist aanbrengen van de gel lijkt de belangrijkste oorzaak. De gel dient in kleine hoeveelheden met de vinger of een wattenstaafje dun op het slijmvlies van de mond te worden aangebracht om obstructie te voorkomen.19 In de twee gerandomiseerde onderzoeken waarin miconazol orale gel is vergeleken met nystatine werden de ouders geïnstrueerd over het juiste gebruik conform de aanwijzingen van de fabrikant en werd deze bijwerking niet beschreven.14 15

Werkingsmechanisme. Het werkingsmechanisme van triazoolderivaten lijkt op dat van imidazoolderivaten en berust op het beschadigen van de plasmamembraan van de gist of schimmel waardoor deze verhoogd permeabel wordt en essentiële celbestanddelen verliest.11 Van de geregistreerde triazoolderivaten is alleen één gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd naar de werkzaamheid van fluconazol en dat wordt hier besproken.
Werkzaamheid. In een gerandomiseerd onderzoek werd de werkzaamheid van fluconazol gedurende zeven dagen vergeleken met nystatine gedurende tien dagen bij 47 zuigelingen tussen de één en 12 maanden oud met het klinische beeld van orale candidiasis.16 11 patiënten werden niet in de analyse van de werkzaamheid meegenomen, met name omdat zij zich tijdens het onderzoek aan de waarneming hadden onttrokken (loss to follow-up). Als de gegevens over de werkzaamheid werden geanalyseerd op basis van deze per-protocolpopulatie (36 pat.) bleek dat de klinische genezing na zeven dagen 100% was in de fluconazolgroep vergeleken met 29% in de nystatinegroep na tien dagen, een significant verschil.16 De onderzoekers verzuimden de gegevens ook volgens de intention-to-treatmethode te analyseren.
Bijwerkingen. De frequentst (>1% van de gebruikers) voorkomende bijwerkingen van fluconazol zijn volgens de productinformatie hoofdpijn, buikpijn, diarree, misselijkheid, braken en huiduitslag.20
Contra-indicaties. In de productinformatie wordt aangegeven dat gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die via CYP3A4 (een leverenzym dat is betrokken bij de afbraak van bijvoorbeeld geneesmiddelen) worden afgebroken en het QT-interval op het elektrocardiogram kunnen verlengen, zijn gecontraïndiceerd, maar dit zal doorgaans niet relevant zijn voor neonaten en zuigelingen.20

Gentiaanviolet.
Algemeen. Gentiaanviolet (methylrosaniline) is werkzaam tegen gisten en schimmels waaronder Candida-soorten en sommige grampositieve bacteriën, met name stafylokokken.7 Dit middel werd met name in het verleden veel gebruikt bij de behandeling van spruw.21 Gentiaanviolet is als magistrale bereiding beschikbaar.
Werkzaamheid. Adequaat opgezet onderzoek naar de werkzaamheid van gentiaanviolet bij de behandeling van orale candidiasis ontbreekt. Er zijn enkele niet-gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waarin werd gevonden dat gentiaanviolet werkzamer was dan nystatine en amfotericine B. Met name door de bijwerkingen van dit middel wordt gebruik van het middel beperkt tot de gevallen waarin met andere geneesmiddelen onvoldoende resultaat wordt behaald.21
Bijwerkingen. De belangrijkste bijwerkingen zijn irritatie van het aangestipte gebied en ulceratie van de slijmvliezen. Bij proefdieronderzoek bleek dat het risico op maligniteiten licht was verhoogd bij langdurige blootstelling aan een hoge dosering. Bij een kortdurende behandeling in een lage dosering wordt dit risico verwaarloosbaar geacht. 21 Een verhoogd risico is bij toepassing bij mensen niet gemeld. 

Plaatsbepaling

Orale candidiasis ofwel spruw is een infectie van het mondslijmvlies die doorgaans wordt veroorzaakt door de gist Candida albicans. De infectie wordt met name gezien bij neonaten en zuigelingen, die deze infectie kunnen oplopen via de geïnfecteerde vaginale mucosa van de moeder tijdens de bevalling of via gekoloniseerde tepels of spenen tijdens het voeden. De aandoening kenmerkt zich door wit-grijzige afwijkingen op het slijmvlies (verhemelte, tong en de binnenzijde van wangen). Het is een aandoening die zonder behandeling binnen drie tot acht weken geneest en alleen behandeling behoeft bij symptomen, zoals bij problemen bij de voeding. In andere gevallen volstaat een afwachtend beleid.
Voor de medicamenteuze behandeling van orale candidiasis zijn geregistreerd de antimycotische antibiotica amfotericine B en nystatine (lokaal), het imidazoolderivaat miconazol (lokaal) en het triazoolderivaat fluconazol (oraal/systemisch). Gerandomiseerd onderzoek naar de werkzaamheid en bijwerkingen van deze middelen is schaars en ontbreekt in het geheel van amfotericine B. Vangentiaanviolet, dat in het verleden nogal eens werd toegepast, is eveneens geen gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd. Amfotericine B en gentiaanviolet dienen daarom niet te worden gebruikt bij de behandeling van orale candidiasis bij neonaten en zuigelingen.
De onderzoeken met de andere middelen zijn van een matige kwaliteit. Het betreft onderzoeken met kleine patiëntenaantallen, met een niet-geblindeerde onderzoeksopzet en dus een risico op vertekening van de resultaten, die zijn geanalyseerd volgens het per-protocolprincipe en daardoor mogelijk gunstiger uitkomsten geven dan in de praktijk mag worden verwacht. De resultaten van deze niet geblindeerde onderzoeken tonen dat miconazol werkzamer is dan nystatine. Ondanks dit gegeven is nystatine het middel van eerste keuze bij zuigelingen jonger dan vier maanden, omdat miconazol orale gel niet is geregistreerd voor deze groep in verband met het risico op verstikking (Gebu 1998; 32: 131-132). Tegelijkertijd moet worden opgemerkt dat deze contra-indicatie slechts is gebaseerd op enkele casuïstische mededelingen en dat in gerandomiseerd onderzoek met miconazol orale gel deze bijwerking geen enkele keer is beschreven, mogelijk omdat ouders waren geïnstrueerd over het juiste gebruik. Voor zuigelingen vanaf vier maanden is miconazol het eerstekeuzemiddel en kan bij onvoldoende werkzaamheid worden uitgeweken naar nystatine. Fluconazol dient bij voorkeur niet te worden toegepast vanwege het risico op bijwerkingen. Op basis van de beschikbare onderzoeksgegevens blijft onbekend of medicamenteuze behandeling de duur van de klachten verkort en wanneer of het best met de behandeling kan worden begonnen.

Trefwoorden: orale candidiasis, spruw, antimycotische antibiotica, imidazoolderivaten, amfotercine B, nystatine, miconazol, fluconazol, gentiaanviolet

Tabel 1. Stof- en merknamen.