Medicamenteuze behandeling van hypertensie in de zwangerschap


Terug naar boven

De meest voorkomende complicaties tijdens de zwangerschap hangen samen met hypertensie. Van hypertensie wordt gesproken als de diastolische bloeddruk 110 mm Hg of hoger is, of als bij twee opeenvolgende metingen de diastolische bloeddruk 90 mm Hg of hoger is.1 2 In de zwangerschap wordt het zachter worden van de tonen (Korotkoff IV) aangemerkt als diastolische bloeddruk. Van de vrouwen die voor het eerst zwanger zijn, ontwikkelt zo'n 10-15% hypertensie. Bij vrouwen die al eerder zwanger zijn geweest, komt de aandoening bij 2-5% voor.1 De term 'toxicose' ter aanduiding van hypertensieve syndromen tijdens de zwangerschap, wordt tegenwoordig niet meer gebruikt.

Niet alleen een te hoge bloeddruk van de moeder is nadelig voor de foetus, maar ook een te lage, ofschoon die laatste niet goed is gedefinieerd. In beide gevallen is het risico van vroeggeboorten verhoogd, het geboortegewicht gemiddeld lager en de neonatale mortaliteit groter.3 De maternale hypertensie dient dus te worden bestreden zonder hypotensie te veroorzaken. Deze behandeling wijkt af van de behandeling van hypertensie buiten de zwangerschap. Van veel antihypertensiva is de schadelijke invloed op het embryo, op de foetus en op de pasgeborene niet bekend, terwijl van sommige andere middelen de schadelijkheid voor de vrucht en voor de pasgeborene wel vaststaat.

Op het gebied van hypertensie in de zwangerschap zijn twee richtlijnen verschenen: de 'Consensus diagnostiek en behandeling hypertensie', waarin een paragraaf is opgenomen over hypertensie in de zwangerschap,4 en de 'Richtlijn zwangerschapshypertensie' van de Nederlandse Vereniging van Obstetrie en Gynaecologie.5

Dit artikel behandelt eerst de classificatie en vervolgens de pathofysiologie van hypertensie tijdens de zwangerschap. Daarna worden van de verschillende (groepen) antihypertensiva het werkingsmechanisme, de effectiviteit, de veiligheid en de bijwerkingen tijdens de zwangerschap besproken. Tenslotte wordt aandacht besteed aan de preventie van (pre)ëeclampsie.

 


Terug naar boven

Hypertensie tijdens de zwangerschap kan zwangerschapsgebonden zijn (zwangerschapshypertensie), maar de aandoening kan ook chronisch aanwezig zijn (preëxistente hypertensie). In tabel 1 staan de definities en de classificatie van hypertensie in de zwangerschap volgens de International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). In feite bestaan er drie categorieën: preëxistente hypertensie, zwangerschapshypertensie/(pre)ëclampsie en gesuperponeerde (pre)-eclampsie.

Tab. 1 Definities en classificaties van hypertensie tijdens zwangerschap volgens de ISSHP

hypertensie

  • eenmalig een diastolische bloeddruk van 110 mm Hg of meer (Korotkoff IV), of 
  • een diastolische bloeddruk van 90 mm Hg of meer (Korotkoff IV) bij twee opeenvolgende bloeddrukmetingen met minimaal een interval van vier uur

proteïnurie

  • 0,3 g eiwit of meer in de 24-uurs-urine, of
  • een positieve teststrip, overeenkomend met 0,3 g eiwit/l urine

preëxistente hypertensie

  • hypertensie die al bekend was voorafgaand aan de zwangerschap of die werd vastgesteld voor de 20e zwangerschapsweek

zwangerschapshypertensie

  • hypertensie zonder proteïnurie na de 20e zwangerschapsweek bij een tevoren normotensieve zwangere

(pre)ëclampsie

  • hypertensie met proteïnurie na de 20e zwangerschapsweek bij een tevoren normotensieve zwangere zonder proteïnurie

gesuperponeerde (pre)ëclampsie

  • proteinurie na de 20e zwangerschapsweek bij een tevoren hypertensieve zwangere 

Onder preëxistente ofwel chronische hypertensie vallen alle vormen die al vóór de zwangerschap bestonden, zoals hypertensie door een systeemziekte of door nierlijden, en als meest voorkomende: essentiële hypertensie.

Een hypertensie die zich ontwikkelt gedurende de tweede helft van de zwangerschap, is een door de zwangerschap veroorzaakte, en derhalve een tot en met het vroege kraambed beperkt blijvende, aandoening. Wanneer daarbij proteïnurie optreedt, is er sprake van preëclampsie. Indien insulten optreden, spreekt men van eclampsie. Preëclampsie en/of eclampsie behoren tot de meest voorkomende oorzaken van moederlijke sterfte in de westerse wereld, meestal door een hersenbloeding.

Een goede begeleiding en controle tijdens de zwangerschap van vrouwen met een bestaande hypertensie is aangewezen, omdat zij een verhoogd risico hebben van gesuperponeerde (pre)ëclampsie. In een populatie gezonde nulliparae zonder vooraf bestaande hypertensie, is de incidentie van (pre)ëclampsie 1-2%. Bij preëxistente hypertensie is de incidentie van gesuperponeerde (pre)ëclampsie ongeveer 25%.6

 


Terug naar boven

De oorzaak van zwangerschapshypertensie/(pre)ëclampsie is de aanwezigheid van trofoblast, maar de ontstaansmechanismen zijn nog onduidelijk. De fysiologische aanpassingen in de microcirculatie van het placentabed schieten tekort. De aanpassing van de maternale circulatie aan de zwangerschap is onvoldoende. Ook de fysiologische uitbreiding van het circulerend volume is ontoereikend. Er bestaat in feite een systemische vasoconstrictie met een toegenomen perifere weerstand.

Bij een progressie van het ziektebeeld kunnen het plasmavolume, het hartminuutvolume en de perfusie van moederlijke organen en de placenta nog verder afnemen. Er treedt een beschadiging van het vaatendotheel op, waarbij de vasculaire permeabiliteit toeneemt en er oedeem kan ontstaan. Bovendien komen stoffen vrij die vasoconstrictie veroorzaken en die de trombocyten, het stollings- en het fibrinolytische systeem activeren. De nier is hiervoor zeer gevoelig: er ontstaat proteïnurie. De bij preëclampsie bestaande combinatie van de verminderde perfusie met de endotheelbeschadiging kan ook tot leverbeschadiging en een sterk verhoogde trombocytenaggregatie met trombocytopenie leiden. Er kan schade aan vele orgaansystemen optreden, zoals de nieren, de hersenen en de placenta.7 Dit vormt de basis van het zogenoemde HELLP-syndroom: 'hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count'. Dit syndroom is klinisch vooral van belang, omdat het een ernstige variant van preëclampsie is die men soms verwart met niet-obstetrische ziekten, zoals hepatitis of galblaaslijden. De klachten zijn aspecifiek: pijn in de bovenbuik, en eventueel icterus. Ten onrechte worden, soms zonder bloeddrukmeting, spasmolytica of antacida gegeven aan zwangeren met dergelijke klachten.

 


Terug naar boven

Zolang de etiologie van zwangerschapshypertensie/(pre)ëclampsie niet bekend is, blijft de behandeling van hypertensie tijdens de zwangerschap per definitie symptomatisch. Het doel ervan is de moeder te beschermen tegen de complicaties van onbehandelde hypertensie. 

Hypertensie en zwangerschapswens
Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die vanwege hypertensie medicamenteus moeten worden behandeld, is het bestaan van een zwangerschapswens een van de criteria voor de keuze van het geneesmiddel. ACE-remmers zijn in dat geval gecontraïndiceerd vanwege het sterk verhoogde risico van onder meer congenitale afwijkingen. Van angiotensine II-antagonisten zijn geen gegevens bekend en het gebruik ervan wordt dan ook afgeraden.

Preëxistente hypertensie
Bij vrouwen die wegens preëxistente hypertensie buiten de zwangerschap een antihypertensivum gebruiken, gaat het primair om de vraag of zij in de zwangerschap kunnen doorgaan met het middel, of dat zij moeten worden overgezet op een ander antihypertensivum. Het staken van de antihypertensieve behandeling in geval van zwangerschap is geen optie, omdat mag worden aangenomen dat hiervoor buiten de zwangerschap een goede indicatie bestond, en dat deze door zwangerschap niet verandert. Secundair is hierbij de vraag, of door de - in ieder geval noodzakelijke - antihypertensieve behandeling het risico van het later in de zwangerschap ontstaan van (gesuperponeerde) (pre)ëclampsie kan worden verminderd.

Bij preëxistente hypertensie streeft men naar een diastolische bloeddruk rond de 90 tot 100 mm Hg. Het is namelijk niet aangetoond dat het streven naar normotensie zinvol is.

Zwangerschapshypertensie/(pre)clampsie
Bij tevoren normotensieve zwangeren die in de tweede helft van de zwangerschap zwangerschapshypertensie/(pre)ëclampsie ontwikkelen, speelt de vraag wanneer een antihypertensieve behandeling moet worden ingesteld en welk geneesmiddel dan de voorkeur verdient.

Bij zwangerschapshypertensie streeft men niet naar normotensieve waarden. Een te sterke bloeddrukdaling kan de uteroplacentaire doorbloeding, die toch al is bedreigd, namelijk nog eens aanzienlijk verminderen. Een te snelle bloeddrukdaling kent daarbij het gevaar van 'doorschieten' naar te lage waarden, hetgeen als een groot risico voor de foetus wordt gezien. De (verdere) afname van de uteroplacentaire circulatie kan acute foetale nood tot gevolg hebben. In het algemeen wordt daarom getracht de diastolische bloeddruk geleidelijk te verlagen tot 95-100 mm Hg. Door daarbij het circulerend volume aan te passen, door volume-expansie onder strikte controle van de maternale hemodynamica, zou de maternale bloedtoevoer aan de placenta gegarandeerd kunnen blijven. Dat schept de mogelijkheid de zwangerschap te laten voortduren, waardoor de pasgeborene een gunstiger prognose bereikt. Er is echter nog geen gerandomiseerd onderzoek beschikbaar naar de effectiviteit van een dergelijke invasieve behandeling.

In het verleden was het gebruikelijk om bedrust voor te schrijven, maar het gunstige effect hiervan is niet bewezen. Zoutbeperking is niet effectief gebleken ter preventie of behandeling van zwangerschapshypertensie. In een meta-analyse van 14 gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 2.459 patiënten werd de invloed van calcium op de bloeddruk van zwangeren onderzocht. Daaruit bleek dat calciumsuppletie de systolische en diastolische bloeddruk significant verlaagde, evenals het risico van (pre)ëclampsie. Een effect op de foetale mortaliteit en morbiditeit kon niet worden aangetoond. Deze meta-analyse omvatte zowel onderzoeken naar preventie als vroege behandeling, die vooral zijn verricht in Zuid-Amerikaanse landen. Het is onduidelijk of het voedingspatroon van de patiënten overeenkomt met dat in de westerse landen.

Een medicamenteuze aanpak van zwangerschapshypertensie/(pre)ëclampsie is, vanwege het risico van hersenbloedingen, aangewezen bij een diastolische bloeddrukwaarde van 110 mm Hg of hoger. Zwangeren met een diastolische bloeddruk van 100 tot 110 mm Hg worden opgenomen in de kliniek ter bewaking van de maternale en foetale toestand. Zij worden niet-medicamenteus behandeld. Er kunnen echter omstandigheden zijn, zoals systemische lupus erythematodes of trombopenie, waaronder bij een lagere bloeddruk wordt gestart met een antihypertensieve behandeling, vanwege het verhoogde risico van complicaties. Bij lichte vormen van zwangerschaps-hypertensie zijn geneesmiddelen niet effectief gebleken: er werd geen duidelijk verschil gevonden in het ontstaan van (pre)ëclampsie.

Hieronder worden de effectiviteit en veiligheid van de verschillende antihypertensiva tijdens de zwangerschap beschreven. Vooropgesteld dient te worden, dat behalve labetalol, geen van de genoemde geneesmiddelen officieel voor de indicatie zwangerschapshypertensie is geregistreerd. In alle registratieteksten, zelfs in die van labetalol, wordt voor het gebruik van het desbetreffende middel tijdens de zwangerschap gewaarschuwd. Ook bij een middel, zoals methyldopa, waarmee al ruim 30 jaar ervaring bestaat en dat een veilig middel is gebleken tijdens de zwangerschap, is een dergelijke waarschuwing opgenomen.

 


Terug naar boven

Methyldopa

Werkingsmechanisme
Het middel wordt in de adrenerge neuronen van het centrale zenuwstelsel omgezet in a -methylnoradrenaline. Dit stimuleert de centrale a -receptoren, waardoor de perifere activiteit daalt. Methyldopa verlaagt zodoende de bloeddruk en de perifere weerstand. Het hartminuutvolume blijft gelijk, evenals de renale bloeddoorstroming.

Effectiviteit
Uit gerandomiseerd klinisch onderzoek is gebleken dat methyldopa effectief is in het geval van preëxistente hypertensie, en dat het het risico van ernstige hypertensie en de daaraan gekoppelde complicaties vermindert.7 10 Jarenlange ervaring met methyldopa heeft aannemelijk gemaakt dat het middel op korte termijn bij zwangerschapshypertensie/(pre)ëclampsie de risico's van een verhoogde bloeddruk vermindert, zonder negatieve invloed op de uteroplacentaire doorbloeding, de groei en de foetale hemodynamiek. Er is echter geen gerandomiseerd klinisch onderzoek beschikbaar dat deze ervaring ondersteunt.

Veiligheid en bijwerkingen
Kinderen die in utero werden blootgesteld aan methyldopa, hebben bij de geboorte en op driejarige leeftijd een iets kleinere hoofdomvang. Dit verschil is op zesjarige leeftijd verdwenen. Hun psychomotore en cognitieve ontwikkeling is niet anders dan in een controlegroep. Noch op de korte, noch op de langere termijn zijn van methyldopagebruik tijdens de zwangerschap andere nadelige effecten bij het kind gesignaleerd.11 12 Hoewel het middel veilig is tijdens de zwangerschap en het als eerste keus wordt beschouwd, treden er soms bij de moeder centrale bijwerkingen op, zoals sedatie en orthostatische hypotensie. Hepatotoxiciteit is eenmaal beschreven.13

Clonidine

Werkingsmechanisme
Dit middel verlaagt de bloeddruk door een centraal a -receptoragonisme.10

Effectiviteit
In een placebogecontroleerd onderzoek bij vrouwen met zwangerschapshypertensie/(pre)ëclampsie bleek dat er met clonidine minder premature bevallingen optraden.14 Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken naar de behandeling van preëxistente hypertensie gepubliceerd. Het middel wordt in Nederland weinig meer voorgeschreven.

Veiligheid en bijwerkingen
Na plotseling staken van de behandeling kan de bloeddruk sterk stijgen. Voorts treden dezelfde centrale bijwerkingen op als bij methyldopa.

ß-Blokkers

Werkingsmechanisme
Deze middelen verminderen het hartminuutvolume. Ook wordt het reninegehalte verlaagd. Het precieze mechanisme van het antihypertensieve effect is onbekend.

Effectiviteit
ß-Blokkers zijn uitgebreid onderzocht, maar er is slechts één placebogecontroleerd onderzoek gepubliceerd. Bij vrouwen met zwangerschaps-hypertensie/(pre)ëclampsie in het derde trimester die werden behandeld met 100 tot 200 mg/dag atenolol, trad een significante daling van de bloeddruk op.15 Ook ontstonden er minder vaak proteïnurie en voortijdige weeën.

Veiligheid en bijwerkingen
Bij foetussen waarvan de moeders met atenolol zijn behandeld, werden een groeivertraging16 en een verminderde uteroplacentaire doorbloeding gevonden.17 Het gebruik van atenolol tijdens de zwangerschap wordt daarom afgeraden. Onderzoeken naar de risico's van andere ß-blokkers tijdens zwangerschap, zoals oxprenolol en metoprolol leverden tegenstrijdige resultaten op.7 10 Doordat ß-blokkers het hartminuutvolume van zowel de moeder als het kind reduceren, vermindert de uteroplacentaire doorbloeding en verslechtert de foetale hemodynamiek. Bovendien is de veiligheid van een ß-blokker tijdens de zwangerschap voor het kind op langere termijn niet onderzocht. De belangrijkste bijwerkingen zijn bradycardie en hypoglykemie van de pasgeborene.

Labetalol

Werkingsmechanisme
Dit middel is zowel een ß- als een a -receptorblokker, die ook de heropname van noradrenaline in de zenuwuiteinden remt. De hemodynamische effecten worden toegeschreven aan de gecombineerde a - en ß-blokkade. Labetalol verlaagt de perifere vaatweerstand zonder dat de hartfrequentie en het hartminuutvolume reflexmatig stijgen.18

Effectiviteit
In een placebogecontroleerd onderzoek bij vrouwen met zwangerschapshypertensie/(pre)ëclampsie in het derde trimester, bleek labetalol de bloeddruk significant te verlagen. Voorts was er minder proteïnurie en waren er minder premature bevallingen. De moederlijke mortaliteit en morbiditeit werd niet beïnvloed.19 20 In een ander gerandomiseerd onderzoek moesten de pasgeborenen van moeders die werden behandeld met labetalol vaker worden opgenomen op een intensive care-afdeling.21

Veiligheid en bijwerkingen
Intraveneus labetalol, gegeven vlak voor de bevalling, kan bij prematuren en pasgeborenen bradycardie en een ademhalingsdepressie veroorzaken. Zeer hoge doseringen, tot 2000 mg/dag, kunnen tot een ernstige, onomkeerbare hypotensie bij de pasgeborene leiden, met overlijden als gevolg.

Diuretica

Werkingsmechanisme
Deze middelen zorgen tijdens de zwangerschap voor een afname van het circulerend volume, dat bij een zwangerschapshypertensie minder is toegenomen dan bij normotensieve zwangeren.10

Effectiviteit
Het gebruik van diuretica bij zwangerschapshypertensie en als preventie voor (pre)ëclampsie was tot voor enkele jaren controversieel. In een meta-analyse met 700 vrouwen met deze indicaties, hing diureticagebruik samen met een afname van proteïnurie. Op de perinatale mortaliteit werd geen effect gevonden. Indien een vrouw al voor de zwangerschap een diureticum gebruikte vanwege preëxistente hypertensie, is er geen reden om dit in de zwangerschap te staken, omdat in dit geval het circulerend volume al afgenomen en stabiel is.

Veiligheid en bijwerkingen
De behandeling van zwangerschapshypertensie/-(pre)ëclampsie met diuretica is gecontraïndiceerd, omdat het de bedreigde uteroplacentaire perfusie verder vermindert door de daling van het circulerend volume.22 23 Daardoor zou het risico van groeivertraging zijn verhoogd. Bovendien worden thiazidediuretica in verband gebracht met neonatale trombocytopenie. 

ACE-remmers

Effectiviteit en veiligheid
Deze middelen zijn gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap, omdat ze in dierproeven de incidentie van doodgeborenen verhoogden.1 Belangrijker is nog, dat ACE-remmers tijdens de zwangerschap bij de mens, met name in het tweede en derde trimester, in verband worden gebracht met foetale groeivertraging, oligohydramnion, congenitale afwijkingen, neonataal nierfalen en een verhoogde perinatale sterfte. Deze afwijkingen zijn deels te verklaren doordat ook bij de foetus de concentratie aan angiotensine II afneemt, hetgeen de foetale circulatie negatief beïnvloedt. Daarom dient aan een vrouw in de vruchtbare leeftijd die hypertensie en een zwangerschapswens heeft, geen ACE-remmer te worden voorgeschreven.24

Calciumantagonisten

Werkingsmechanisme
Van deze groep worden verapamil en nifedipine tijdens de zwangerschap toegepast. Zij remmen de influx van calciumionen door de langzame calciumkanalen in de vasculaire gladde spieren. Ze veroorzaken vasorelaxatie, verlagen de perifere vaatweerstand alsmede de gevoeligheid voor vasopressieve hormonen, zoals angiotensine II, en verminderen de trombocytenaggregatie.

Effectiviteit
Er zijn met deze twee calciumantagonisten geen gecontroleerde klinische onderzoeken verricht tijdens de zwangerschap.

Veiligheid en bijwerkingen
Nifedipine kan hoofdpijn, maar ook een snelle daling van de moederlijke bloeddruk veroorzaken, hetgeen schadelijk kan zijn voor de foetus. 

Ten aanzien van enkele recenter geïntroduceerde calciumantagonisten bestaat enige terughoudendheid. In hoge doses veroorzaken deze middelen bij proefdieren foetale misvormingen, zodat ze niet worden aanbevolen in de eerste helft van de zwangerschap.1

Van de recent geïntroduceerde calciumantagonisten worden isradipine en nicardipine toegepast in de zwangerschap.

Effectiviteit
Van isradipine zijn geen gecontroleerde en gerandomiseerde klinische onderzoeken gepubliceerd voor de indicatie zwangerschapshypertensie/(pre)ëclampsie. In een gerandomiseerd onderzoek bij vrouwen met zwangerschapshypertensie/-(pre)ëclampsie werd nicardipine vergeleken met metoprolol in het laatste trimester van de zwangerschap. Nicardipine verlaagde de diastolische en systolische bloeddruk significant meer dan metoprolol. In de met nicardipine behandelde groep waren significant minder sectio's noodzakelijk in verband met foetale nood. Er werden geen verschillen tussen beide middelen gevonden in de toestand van de pasgeborenen.25

Veiligheid en bijwerkingen
Nicardipine veroorzaakte in proefdieronderzoek foetale acidose en sterfte.

Directwerkende vasodilatantia

Dihydralazine
Werkingsmechanisme. Dit middel is een perifeer aangrijpende vaatverwijder, die voor een snelle bloeddrukdaling zorgt. De hartfrequentie, het slagvolume en dus het hartminuutvolume nemen toe.

Effectiviteit. Dihydralazine is veilig en effectief bij de behandeling van ernstige hypertensie bij vrouwen met ernstige (pre)ëclampsie.26 27 In 80% van de hypertensieve crises wordt dihydralazine intraveneus toegediend. De hypotensieve werking treedt in die gevallen al na 15-20 minuten op.28 Bij preëclamptische zwangeren is soms maar een heel lage dosering nodig, omdat het relatieve tekort aan circulerend volume het perifere vasodilatatoire effect van de medicatie potentieert. Een te snelle of te sterke bloeddrukdaling betekent echter een groot risico voor de foetus. Daarom wordt deze intraveneuze behandeling met sterkwerkende perifere vasodilatatoire geneesmiddelen in sommige centra altijd gecombineerd met volume-expansie.29  Het is absoluut noodzakelijk dat hierbij de maternale hemodynamiek intensief wordt bewaakt. Er is veel discussie over de precieze dosering: wel of geen oplaaddosis. In ervaren handen blijkt de bloeddruk met deze middelen goed instelbaar.

De intraveneuze toedieningsvorm van dihydralazine is door de fabrikant van de markt gehaald en is alleen met een artsenverklaring verkrijgbaar.

Veiligheid en bijwerkingen. Er is veel ervaring opgedaan met dit middel en er zijn tot op heden geen ernstige negatieve effecten op het kind gerapporteerd.27 De belangrijkste bijwerkingen voor de moeder zijn tachycardie, blozen, misselijkheid en hoofdpijn.

Diazoxide
Werkingsmechanisme. Dit middel is ook een vasodilaterend antihypertensivum. Het veroorzaakt daarbij tachycardie en een stijging van het hartminuutvolume. 

Effectiviteit en veiligheid. Het werd gebruikt in acute situaties ter verlaging van een verhoogde bloeddruk. Bij hypertensie in de late zwangerschap geeft diazoxide vaak proteïnurie en oedeem, hypotensie en soms foetale tachycardie. Bovendien bestaat er een risico van een verminderde uteroplacentaire doorbloeding. Diazoxide wordt in de zwangerschap vrijwel niet meer gebruikt, omdat de effecten ervan niet zo goed konden worden gereguleerd.

Nitroprussidenatrium
Werkingsmechanisme. Dit middel geeft zowel een arteriële als een veneuze vaatverwijding. Het wordt intraveneus toegediend bij een sterk verhoogde bloeddruk. Het middel is niet meer in de handel, maar kan door ziekenhuisapothekers worden bereid.

Effectiviteit. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken verricht bij vrouwen met zwangerschapshypertensie/(pre)ëclampsie.

Veiligheid en bijwerkingen. Er zijn geen gegevens bekend over de veiligheid voor de foetus en pasgeborene.

Selectieve a 1-receptorblokkerende sympathicolytica

Prazosine
Werkingsmechanisme. Dit middel werkt zowel vasodilaterend op de arteriën als op de venen door een selectieve blokkade van de postsynaptische a 1-receptoren. Het verlaagt de perifere vaatweerstand zonder reflextachycardie. Tijdens de behandeling ontwikkelt zich een vloeistofretentie, waardoor het effect afneemt. Prazosine moet daarom worden gecombineerd met een diureticum, maar ook de combinatie met een ß-blokker is effectief.3

Effectiviteit. Een reeds voor de zwangerschap ingestelde behandeling met prazosine (+ diureticum) kan tijdens de zwangerschap worden gehandhaafd. Voor de behandeling van zwangerschapshypertensie/(pre)ëclampsie wordt het middel niet gebruikt.

Veiligheid en bijwerkingen. Er zijn geen gegevens bekend over nadelige effecten op de foetus en pasgeborenen. Bij het starten van de therapie kan, tijdelijk, hypotensie bij de moeder optreden.

Ketanserine
Werkingsmechanisme. Dit middel is een serotonine-receptorantagonist die ook intraveneus kan worden toegediend. Naast de serotonineblokkerende eigenschappen blokkeert ketanserine ook de a 1-receptor. Het bloeddrukverlagend effect wordt verklaard door een verlaging van de perifere weerstand, maar het precieze mechanisme is onopgehelderd. Ketanserine remt de door serotonine veroorzaakte trombocytenaggregatie. De bloeddrukverlaging treedt na intraveneuze toediening binnen enkele minuten in, hetgeen in obstetrische crisissituaties een belangrijk voordeel is.

Effectiviteit. Er zijn geen gecontroleerde onderzoeken gepubliceerd met ketanserine voor de behandeling van zwangerschapshypertensie/(pre)ëclampsie.

In een gerandomiseerd en placebogecontroleerd onderzoek bij 138 vrouwen werd onderzocht of ketanserine oraal een preventief effect had op het ontstaan van (pre)ëclampsie. Alle vrouwen kregen tevens acetylsalicylzuur 75 mg/dag. Bij vrouwen die werden behandeld met ketanserine trad significant minder vaak preëclampsie op. De perinatale mortaliteit werd niet beïnvloed.30 Opgemerkt moet worden dat de deelnemende vrouwen werden geselecteerd uit een derdelijnscentrum en dat bij hen tijdens de vorige zwangerschappen in hoge mate complicaties waren opgetreden. De rol van ketanserine is moeilijk te beoordelen, aangezien alle vrouwen tevens acetylsalicylzuur kregen.

Veiligheid en bijwerkingen. Er zijn geen gegevens bekend over nadelige effecten op de foetus en pasgeborene. De belangrijkste bijwerking voor de moeder betreft sedatie.

 


Terug naar boven

Magnesiumsulfaat
In de VS worden veel vrouwen met preëclampsie, of met een verhoogd risico daarvan, behandeld met magnesiumsulfaat. Deze stof blijkt bovendien de eclamptische aanvallen effectief te kunnen onderdrukken. In ons land wordt na een eclamptisch insult als eerste opvang thuis rectaal of intraveneus diazepam (10-20 mg) aanbevolen. Na opname in het ziekenhuis komt intraveneus magnesiumsulfaat het eerst in aanmerking.

Werkingsmechanisme
Magnesiumsulfaat blokkeert de neuronale calcium-kanalen, waardoor het een calciumantagonistisch effect heeft en een relaxatie van de gladde spieren veroorzaakt. Verder geeft het een toename van de prostacyclinesynthese, hetgeen ook antihypertensief werkt, en remt het de trombocytenaggregatie.

Effectiviteit
Enige tijd geleden zijn twee gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waarbij magnesiumsulfaat is vergeleken met diazepam en/of fenytoïne (Gebu 1995; 29: 133). In het eerste onderzoek beschermde magnesiumsulfaat significant beter tegen recidiefinsulten dan beide andere middelen. Tussen de drie groepen werd geen significant verschil gevonden in maternale en perinatale sterfte.31 In het tweede onderzoek bleek magnesiumsulfaat bij vrouwen met een ernstig verhoogde bloeddruk effectiever ter preventie van eclampsie dan fenytoïne.32

De resultaten van het eerstgenoemde onderzoek31 pleiten voor het gebruik van magnesiumsulfaat om een recidief van een eclamptisch insult bij zwangere vrouwen te voorkomen. In hoeverre anticonvulsiva en/of magnesiumsulfaat door alle hypertensieve zwangeren profylactisch zouden moeten worden gebruikt ter preventie van eclampsie, blijft discutabel. Bij een sterfterisico van 2% bij eclampsie zou men 5.000 hypertensieve zwangeren moeten behandelen om één moederlijk sterfgeval te voorkomen. Magnesiumsulfaat wordt door de nieren uitgescheiden en heeft een smalle therapeutische breedte. Het gebruik ervan vereist dus een nauwkeurige supervisie, waarbij de serumconcentratie van magnesium frequent moet worden bepaald. Dit geldt vooral voor vrouwen met een verslechterde nierfunctie.1 Vooralsnog is er geen plaats voor de routinematige toepassing van magnesiumsulfaat bij preëclampsie.

 


Terug naar boven

Acetylsalicylzuur als profylaxe

Werkingsmechanisme
Het effect zou tot stand komen via een remming van de prostaglandinesynthese.

Effectiviteit
In een recente meta-analyse werden de resultaten samengevat van 13 gerandomiseerde onderzoeken, naar het profylactische effect van acetylsalicylzuur op foetale groeivertraging en perinatale sterfte bij 13.234 patiënten. Acetylsalicylzuur gaf een significante reductie van foetale groeivertraging, maar er was geen effect op de perinatale sterfte. De auteurs concluderen dat het vooralsnog niet aan te bevelen is om elke zwangere routinematig acetylsalicylzuur voor te schrijven. Eerst moet duidelijk zijn welke vrouwen het meest baat hebben bij zo'n behandeling.33

Calcium als profylaxe
Recent werd een gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd bij 4.589 gezonde zwangere vrouwen waarin de invloed werd onderzocht van calcium 2 g/dag of placebo. De conclusie was dat calciumsuppletie tijdens de zwangerschap geen (pre)ëclampsie of zwangerschapshypertensie voorkómt en geen invloed heeft op het aantal vroeggeboorten en de perinatale sterfte.34 In tegenstelling tot de eerdergenoemde meta-analyse werd dit onderzoek verricht in de VS, een land met een voedingspatroon dat meer overeenkomt met dat van West-Europa.

Visolie als profylaxe
In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij 233 vrouwen met een verhoogd risico van proteïnurie, zwangerschapshypertensie of intra-uteriene groeiremming werd het preventieve effect van visolie vergeleken met placebo. Er werden geen verschillen gevonden ten aanzien van het optreden van proteïnurie, zwangerschapshypertensie en geboortegewicht.35

 


Terug naar boven

Hypertensie tijdens de zwangerschap komt vaak voor. De met hypertensie samenhangende complicaties zijn de belangrijkste oorzaak van maternale sterfte. Een belangrijk onderscheid is dat tussen preëxistente hypertensie en zwangerschaps-hypertensie/(pre)ëclampsie. Deze zijn goed te behandelen met geneesmiddelen, waarbij de prognose voor moeder en kind goed is. Van veel geneesmiddelen zijn echter geen gerandomiseerde, gecontroleerde en dubbelblinde onderzoeken bekend.

Vrouwen met preëxistente hypertensie en een zwangerschapswens kunnen worden behandeld met methyldopa, diuretica, labetalol of prazosine. ACE-remmers zijn hierbij gecontraïndiceerd. Calciumantagonisten worden ontraden omdat aan de veiligheid ervan in het algemeen wordt getwijfeld. Bij vrouwen met preëxistente hypertensie die een zwangerschapswens hebben, is van geen enkel antihypertensivum overtuigend aangetoond dat het preventief werkt op het ontstaan van (pre)ëclampsie.

Voor de behandeling van vrouwen met zwangerschapshypertensie/(pre)ëclampsie is uit gecontroleerd onderzoek gebleken dat labetalol een effectief middel is. Met methyldopa en dihydralazine is jarenlang een goede ervaring opgebouwd, waarbij ze veilig zijn gebleken. Er zijn echter geen gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken mee verricht. Wat de calciumantagonisten betreft, bestaan er twijfels over de veiligheid. ß-Blokkers moeten niet worden voorgeschreven. Diazoxide en clonidine worden vrijwel niet meer voorgeschreven.

Een ernstige preëclampsie met een diastolische bloeddruk hoger dan 110 mm Hg is een ernstig ziektebeeld dat vaak niet reageert op de conventionele antihypertensiva. Een intensieve medische begeleiding en de intraveneuze toediening van antihypertensiva zijn hierbij aangewezen. Hiervoor komen labetalol en dihydralazine (alleen verkrijgbaar met een artsenverklaring) in aanmerking. Nitroprussidenatrium en ketanserine zijn onvoldoende onderzocht.

Magnesiumsulfaat heeft een plaats in de preventie van recidieven na een eclamptisch insult. Van calciumsuppletie en visolie is niet aangetoond dat ze preventief werken. Sommige vrouwen zouden baat kunnen hebben bij een profylactisch gebruik van acetylsalicylzuur.

Stofnaam

Merknaam®

acetylsalicylzuur 

merkloos, div. fabr., Alka-Seltzer, Aspirine (C), Aspro, Rhonal 

atenolol 

merkloos, div. fabr., Tenormin, Unibloc 

clonidine 

merkloos, div. fabr., Catapresan, Dixarit 

diazepam 

merkloos, div. fabr., Diazemuls, Stesolid, Valium 

diazoxide 

Hyperstat, Proglicem 

dihydralazine 

Nepresol 

fenytoïne 

merkloos, div. fabr., Diphantoïne (Z), Epanutin 

isradipine 

Lomir 

ketanserine 

Ketensin 

labetalol 

merkloos, div. fabr., Trandate 

magnesiumsulfaat 

merkloos, div. fabr. 

methyldopa 

merkloos, div. fabr., Aldomet, Sembrina 

metoprolol 

merkloos, div. fabr., Betaloc, Lopresor, Selokeen (ZOC), Selozoc, Selozok 

nicardipine 

Cardene 

nifedipine 

merkloos, div. fabr., Adalat 

oxprenolol 

merkloos, div. fabr., Trasicor 

prazosine 

merkloos, div. fabr., Minipress 

verapamil 

merkloos, div. fabr., Geangin, Isoptin 



  1. Gallery ED. Hypertension in pregnancy. Practical management recommendations. Drugs 1995; 49: 555-562. 
  2. Friedman EA, Neff RK. Pregnancy hypertension. A systemic evaluation of clinical diagnostic criteria. Littleton: PSG Publishing Company, 1977. 
  3. Martin CB, Hein PR. Hypertension and pregnancy. In: Eskes TKAB, Finster M (eds.). Drug therapy during pregnancy. Butterworth & Co. (Publishers) Ltd., 1985: 53-84. 
  4. Consensus diagnostiek en behandeling hypertensie. Hypertensie in de zwangerschap. Hartbulletin 1990; 21: 197-202. 
  5. NVOG Richtlijn zwangerschapshypertensie. Utrecht: NVOG, 1997. 
  6. Rey E, Couturier A. The prognosis of pregnancy in women with chronic hypertension. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: 410-416. 
  7. Sibai BM. Treatment of hypertension in pregnant women. N Engl J Med 1996; 335: 257-265. 
  8. Treffers PE, Heintz APM, Keirse MJNC, Rolland R (red.). Obstetrie en gynaecologie. Utrecht: Wetenschappelijke Uitgeverij Bunge, 1995. 
  9. Bucher HC, Guyatt GH, Cook RJ, Hatala R, Cook DJ, Lang JD et al. Effect of calcium supplementation on pregnancy-induced hypertension and preeclampsia: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 1996; 275: 1113-1117. 
  10. Lowe SA, Rubin PC. The pharmacological management of hypertension in pregnancy. J Hypertens 1992; 10: 201-207. 
  11. Roberts JM. Pregnancy-related hypertension. In: Creasy RK, Resnik R (eds.). Maternal-fetal medicine, principles and practice. Philadelphia: WB Saunders Co, 1994: 804-843. 
  12. Walker JJ. Hypertensive drugs in pregnancy: antihypertensive therapy in pregnancy, preeclampsia and eclampsia. Clin Perinatol 1991; 18: 833-844. 
  13. Smith GN, Piercy WN. Methyldopa hepatotoxicity in pregnancy: a case report. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 222-224. 
  14. Phippard AF, Fischer WE, Horvath JS, Child AG, Korda AR, Henderson-Smart D et al. Early blood pressure control improves pregnancy outcome in primigravid women with mild hypertension. Med J Aust 1991; 154: 378-382. 
  15. Rubin PC, Butters L, Clark DM, Reynolds B, Sumner DJ, Steedman D et al. Placebo-controlled trial of atenolol in treatment of pregnancy associated hypertension. Lancet 1983; i: 431-434. 
  16. Butters I, Kennedy S, Rubin PC. Atenolol in essential hypertension during pregnancy. BMJ 1990; 301: 587-589. 
  17. Montan S, Ingemarsson I, Marsal K, Sjoberg NO. Randomized controlled trial of atenolol and pindolol in human pregnancy: effects on fetal haemodynamics. BMJ 1992; 304: 946-949. 
  18. Struyker Boudier HAJ. Centraalwerkende antihypertensiva; ganglionblokkeerders en stoffen met een effect op de post-ganglionaire zenuwuiteinden; alfa-adrenerge receptorblokkeerders en antihypertensiva met een gecombineerde receptorwerking. In: Wesseling H, Neef C (red.). Algemene Farmacotherapie. Alphen a/d Rijn: Samson Stafleu, 1990: 382-390. 
  19. Pickles CJ, Broughton Pipkin F, Symonds EM. A randomised placebo controlled trial of labetalol in the treatment of mild to moderate pregnancy induced hypertension. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99: 964-968. 
  20. Pickles CJ, Symonds EM, Pipkin FB. The fetal outcome in a randomized double-blind controlled trial of labetalol versus placebo in pregnancy-induced hypertension. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96: 38-43. 
  21. Cruickshank DJ, Robertson AA, Campbell DM, MacGillivray I. Does labetalol influence the development of proteinuria in pregnancy hypertension? A randomised controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992; 45: 47-51. 
  22. Collins R, Wallenburg HCS. Pharmacological prevention and treatment of hypertensive disorders in pregnancy. In: Chalmers I, Enkin M, Keirse MJNC (eds). Effective care in pregnancy and childbirth. Vol.l. Oxford: Oxford University Press, 1989: 512-533. 
  23. National High Blood Pressure Education Program Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1990; 163: 1691-1712. 
  24. Piper JM, Ray WA, Rosa FW. Pregnancy outcome following exposure to angiotensin-converting enzyme inhibitors. Obstet Gynecol 1992; 80: 429-432. 
  25. Jannet D, Carbonne B, Sebban E, Milliez J. Nicardipine versus metoprolol in the treatment of hypertension during pregnancy: a randomized comparative trial. Obstet Gynecol 1994; 84: 354-359. 
  26. Paterson-Brown S, Robson SC, Redfern N, Walkinshaw SA, Swiet M de. Hydralazine boluses for the treatment of severe hypertension in pre-eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101: 409-413. 
  27. Schardein JL. Chemically induced birth-defects. New York: Marcel Dekker, 1993. 
  28. Visser W, Wallenburg HC. A comparison between the haemodynamic effects of oral nifedipine and intravenous dihydralazine in patients with severe pre-eclampsia. J Hypertens 1995; 13: 791-795. 
  29. Visser W, Wallenburg HC. Maternal and perinatal outcome of temporizing management in 254 consecutive patients with severe pre-eclampsia remote from term. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1995; 63: 147-154. 
  30. The Eclampsia Trial Collaborative Group. Which anticonvulsant for women with eclampsia? Evidence from the Collaborative Eclampsia Trial. Lancet 1995; 345: 1455-1463. 
  31. Steyn DW, Odendaal HJ. Randomised controlled trial of ketanserin and aspirin in prevention of pre-eclampsia. Lancet 1997; 350: 1267-1271. 
  32. Lucas MJ, Leveno KJ, Cunningham FG. A comparison of magnesium sulfate with phenytoin for the prevention of eclampsia. N Engl J Med 1995; 333: 201-205. 
  33. Leitich H, Egarter C, Husslein P, Kaider A, Schemper M. Meta-analysis of low dose aspirin for the prevention of intrauterine growth retardation. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 450-459. 
  34. Levine RJ, Hauth JC, Curet LB, Sibai BM, Catalano PM, Morris CDM et al. Trial of calcium to prevent preeclampsia. N Engl J Med 1997; 337: 69-76. 
  35. Onwude JL, Lilford RJ, Hjartardotti H, Staines A, Tuffnell D. A randomised double blind placebo controlled trial of fish oil in high risk pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102: 95-100.

Auteurs

  • mw prof. dr L.T.W. de Jong-van den Berg