Medicamenteuze behandeling van het rustelozebenensyndroom

Achtergrond. Het rustelozebenensyndroom ofwel ’restless legs’-syndroom is een idiopathisch neurologisch pijnsyndroom waarbij er vooral ’s avonds sprake is van onaangename kriebelige sensaties in beide onderbenen, met onbedwingbare neiging deze te bewegen. In Gebu 2004; 38: 73-77  bleek dat over de medicamenteuze behandeling van de klachten veel onduidelijkheid bestaat. In 2004 waren geen geneesmiddelen geregistreerd voor de behandeling van het syndroom. Thans zijn de dopamineagonisten pramipexol (merkloos, Glepark®, Syfrol®), ropinirol (merkloos, Adartrel®, Requip®) en rotigotine (merkloos, Neupro®) geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige symptomen van rusteloze benen. De anti-epileptica gabapentine (merkloos, Neurontin®) en pregabaline(Lyrica®) worden vooral in de Verenigde Staten (VS) voorgeschreven, maar alleen gabapentine is daar geregistreerd voor de behandeling van rusteloze benen en pregabaline wordt buiten de geregistreerde indicatie (off label) toegepast. Recent hebben onderzoekers een systematisch literatuuronderzoek en meta-analyse verricht naar de werkzaamheid en bijwerkingen van behandeling van het primaire rustelozebenensyndroom (met onbekende oorzaak) met geneesmiddelen die in de VS voor welke indicatie dan ook zijn geregistreerd.1

Methode. Gerandomiseerde onderzoeken werden ingesloten als ze waren gepubliceerd in de Engelse taal, een duur van ten minste vier weken hadden en zowel werkzaamheid als bijwerkingen werden gerapporteerd. De onderzoekers gaven ook een oordeel over de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs (sterk, redelijk, zwak) op basis van ’concealment of allocation’, blindering, redenen van uitval en hoe in de analyse rekening werd gehouden met onvolledige gegevens. De primaire uitkomstmaat was een klinisch relevante respons op medicamenteuze behandeling die werd gedefinieerd als een afname van 50% of meer in vergelijking met de uitgangswaarde van de gemiddelde ’International Restless Legs Syndrome’ (IRLS)-symptoomscore (schaal 0-40), een gevalideerd diagnostisch instrument, dat is gedefinieerd door de ’International Restless Legs Syndrome Study Group’ in 2003.2

Resultaat. In totaal werden 29 onderzoeken opgenomen in de analyse. In 16 dubbelblinde onderzoeken met in totaal 4.861 patiënten (gem. 55 jr., 65% vrouw, gem. IRLS-score 25,1) werden dopamineagonisten onderzocht, slechts twee hadden een duur langer dan 24 weken en geen enkel onderzoek duurde langer dan 28 weken. Bij de patiënten bestond de aandoening gemiddeld twee (rotigotine) tot 17 jaar (ropinirol). In de meeste onderzoeken dienden patiënten hoog-gemiddelde tot ernstige symptomen te hebben. Zowel nieuwe patiënten als patiënten die al eerder waren behandeld, werden ingesloten in de onderzoeken. In zeven onderzoeken met 2.218 patiënten werd een sterk bewijs gevonden dat het percentage patiënten met een klinische respons op dopamineagonisten significant groter was dan op placebo (61 vs. 41%, relatief risico RR 1,60 [95%BI=1,38-1,86], Number Needed to Treat NNT 4,9). Dopamineagonisten verbeterden tevens significant de door de patiënten gerapporteerde slaapscore en kwaliteit van leven.
De werkzaamheid van de anti-epileptica gabapentine en pregabaline werd in zeven gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met in totaal 1.096 patiënten (gem. 51 jr., 60% vrouw, gem. IRLS-score 24) vergeleken met placebo. Geen onderzoek duurde langer dan 12 weken. Bij de patiënten bestond de aandoening gemiddeld 12 jaar. In drie onderzoeken met 503 patiënten werd een sterk bewijs gevonden dat significant meer patiënten een klinisch relevante respons hierop hadden dan op placebo (61 vs. 37%, RR 1,66 [1,33-2,09], NNT 4,1).
Bijwerkingen die bij dopamineagonisten voorkwamen betroffen vooral misselijkheid (Number Needed to Harm NNH 6,7), braken (NNH 19,7), en slaperigheid (NNH 16,6). 13 tot 57% van de patiënten viel uit vanwege bijwerkingen, vooral zij die een dopamineagonist gebruikten. Patiënten die rotigotine gebruikten, hadden de grootste kans om deelname aan het onderzoek te staken vanwege bijwerkingen (vnl. huidreacties, NNH 11,2). Bij de anti-epileptica kwamen vooral slaperigheid (NNH 6) en duizeligheid of wankel evenwicht (NNH 7,8) voor.

Conclusie onderzoekers. Op basis van de resultaten van kortdurend onderzoek waarin sterk geselecteerde patiënten waren opgenomen met langdurige meer dan gemiddelde tot zeer ernstige klachten, wordt geconcludeerd dat dopamineagonisten en de anti-epileptica gabapentine en pregabaline de symptomen van het rustelozebenensyndroom kunnen verminderen, alsmede de slaap en de kwaliteit van leven verbeteren.

Plaatsbepaling

De resultaten van deze meta-analyse tonen dat dopamineagonisten en de anti-epileptica gabapentine en pregabaline een klinisch relevant effect op de korte termijn hebben bij patiënten die langdurig hoog-gemiddelde tot ernstige klachten van het rustelozebenensyndroom hebben. Het effect op het verbeteren van de slaap was bij dopamineagonisten gering tot matig. Bijwerkingen komen frequent voor. Ook is niet duidelijk wat de werkzaamheid op de lange termijn van deze middelen is. Het valt op dat de placeborespons in de besproken onderzoeken hoog is.
In een systematisch literatuuroverzicht dat in 2011 verscheen in de Cochrane-bibliotheek werd de behandeling van het rustelozebenensyndroom met dopamineagonisten ook onderzocht.3 Alleen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met een duur van ten minste zeven dagen werden ingesloten. De auteurs berekenden dat het verschil van dopamineagonisten in vergelijking met placebo op de IRLS-score gemiddeld 5,74 punten bedroeg, hetgeen de zes punten benadert dat zij als een klinisch relevant verschil beschouwden. De keuze voor de grens van zes punten is ontleend aan een artikel uit een supplement van een wetenschappelijk tijdschrift waarvan de auteurs diverse banden hebben met de farmaceutische industrie. Deze uitkomstmaat is echter niet gevalideerd om een klinisch relevant verschil te definiëren. Voorts bleken patiënten in de dopamineagonistengroep significant vaker het gebruik ervan te staken vanwege bijwerkingen (66 per 1.000) dan in de placebogroep (38 per 1.000) (odds ratio OR 1,82 [95% BI=1,59-2,08]).3 Andere bekende bijwerkingen van dopamineagonisten en gabapentine en pregabaline zijn afhankelijkheid, verslaving, spontane slaapaanvallen zonder waarschuwing, slaperigheid en een negatief effect op de rijvaardigheid.4
Bij de vergelijking van beide meta-analysen doet zich het verschijnsel voor dat auteurs die strengere selectiecriteria hanteren voor het insluiten van onderzoeken in een meta-analyse en het beoordelen van de respons een groter en klinisch relevant effect van dopamineagonisten vinden dan auteurs die minder strenge criteria hanteren. Dit is vooral toe te schrijven aan het feit dat laatstgenoemde auteurs dosisresponsonderzoeken insluiten, onderzoeken gepubliceerd in supplementen van tijdschriften (die geen peer review hebben ondergaan), onderzoeken met een zeer korte duur, en onderzoeken die alleen als ’abstracts’ zijn gepubliceerd.
In Gebu 2004; 38: 71-77 werd van carbamazepine (merkloos, Tegretol®), clonazepam (merkloos, Rivotril®) en (hydro)kinine (Inhibin®) aangegeven dat er geen bewijs was voor werkzaamheid bij de behandeling van het rustelozebenensyndroom. Het gebruik van clonidine (merkloos, Catapresan®, Dixarit®) en opioïden, waarvan enige aanwijzingen voor werkzaamheid waren gevonden, werd niet aanbevolen vanwege respectievelijk bijwerkingen en het gevaar van gewenning en verslaving.
De behandeling van het rustelozebenensyndroom bestaat allereerst uit uitleg en voorlichting, en niet-medicamenteuze adviezen, zoals het vermijden van mogelijk uitlokkende factoren (bv. koffie) en voldoende lichamelijke inspanning.5 Aangezien de werkzaamheid van dopamineagonisten en gabapentine en pregabaline niet is onderzocht bij minder ernstige klachten die met name in de huisartsenpraktijk vaak voorkomen en ook niet op de lange termijn, en de bijwerkingen ernstig kunnen zijn, wordt het voorschrijven van deze middelen vanwege de onduidelijkheid over de balans van werkzaamheid en bijwerkingen bij lichte tot matige klachten in de eerste lijn afgeraden. Deze middelen zijn voor deze klachten niet geregistreerd. Bij patiënten met hoog-gemiddelde tot ernstige klachten waar andere behandelingen geen effect hebben gehad op het verminderen van de klachten, kan eventueel een proefbehandeling met dopamineagonisten worden ingesteld. Patiënten dienen dan wel eerst te worden gewezen op de, soms ernstige, bijwerkingen en het ontbreken van gegevens op de lange termijn. Het is aan te bevelen het effect van een medicamenteuze behandeling na bijvoorbeeld drie maanden te evalueren. Hiervoor kan de IRLS-vragenlijst worden gebruikt.6


1. Wilt TJ, et al. Pharmacologic therapy for primary restless legs syndrome. JAMA Intern Med 2013; 173: 496-505.
2. Allen RP, et al. Restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med 2003; 4: 101-119.
3. Scholz H, et al. Dopamine agonists for the treatment of restless legs syndrome. Cochrane Database Syst rev 2011: CD006009.
4. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: WINAp/KNMP, 2013.
5. Knuistingh Neven A, et al. NHG-Standaard ’Slaapproblemen en slaapmiddelen’. Huisarts Wet 2005; 48: 402-415.
6. Walters AS, et al. Validation of the International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless legs syndrome. Sleep Med 2003; 4: 121–132.

Auteurs

  • dr D. Bijl