Medicamenteuze behandeling van chronische pijn bij volwassenen

Terug naar boven

Nociceptie is de gewaarwording van beschadiging of ontsteking van weefsel die gepaard gaat met de vorming of afgifte van chemische mediatoren die zogenaamde nociceptoren ofwel pijnreceptoren prikkelen. Hierbij treedt primair geen beschadiging op van zenuwweefsel. De nociceptoren zijn zenuwuiteinden van afferente vezels. Men spreekt van nociceptieve pijn en onderscheidt somatische en viscerale pijn. Somatische pijn is duidelijk gelokaliseerd en heeft een scherp, dof, stekend of kloppend karakter. Viscerale pijn is minder goed gelokaliseerd en heeft een krampend of drukkend karakter. Gewoonlijk reageert nociceptieve pijn op klassieke analgetica.6 7

Neurogene pijn, ook wel neuropathische pijn genoemd, ontstaat bij beschadiging of dysfunctie van het zenuwstelsel, zowel perifeer als centraal.8 Hierbij ontstaat, na een latentietijd van dagen tot maanden, een persisterende pijn met extreem gevoelige nociceptoren. Deze heeft veelal een brandend, schietend of prikkelend karakter. Neurogene pijn onderscheidt zich vooral van nociceptieve pijn door abnormale pijnsensaties, zoals overmatige pijn als reactie op een pijnprikkel (hyperalgesie) of pijn als gevolg van een prikkel die normaal niet tot pijn leidt (allodynia). Dit laatste kan zelfs in een hyp- of anesthetisch gebied optreden: hyperpathie. Neurogene pijn reageert in het algemeen slecht op klassieke analgetica en kan erg moeilijk te behandelen zijn.9

Terug naar boven

De algemene principes bij de behandeling van chronische maligne pijn bestaan uit: voorkeur voor orale toediening, het gebruik van vaste doseringen om continue pijnstilling te verkrijgen en het bijtitreren als doorbraakpijn optreedt. De bijwerkingen moeten met de patiënt worden besproken: sedatie, obstipatie en misselijkheid/braken bij de start van de behandeling. De therapie moet gericht zijn op het voorkomen van en het niet telkens behandelen van pijn. 

De WHO-pijnladder
De klassieke WHO-pijnladder (zie tab.1) is ontwikkeld voor de behandeling van maligne pijn en bestaat uit drie stappen.

Terug naar boven

• Stap 1: niet-opioïden met of zonder adjuvante therapie
• Stap 2: opioïden voor matige pijn met middelen uit stap 1
• Stap 3: opioïden voor matige tot ernstige pijn met middelen uit stap 1

Sommige deskundigen in de behandeling van pijn adviseren wel om stap 2 van de pijnladder in de behandeling van chronische maligne pijn over te slaan. Een reden om dit niet te doen is dat het voor veel patiënten een gevoelsmatige betekenis zou hebben wanneer zij vrij snel na stap 1 'aan de morfine moeten'. Uit een onlangs gepubliceerd overzicht blijkt dat Nederlandse artsen relatief terughoudend zijn met het voorschrijven van morfine voor pijn. Artsen in Engeland en de Scandinavische landen schrijven drie- tot achtmaal vaker morfine voor dan hun Nederlandse collega's.10  Opioïden zijn bij patiënten met chronische maligne pijn zelden verslavend en voor 'opiofobie' is derhalve geen plaats. Deze 'opiofobie' kan namelijk aanleiding zijn tot onderbehandeling of het te laat instellen van een behandeling met opioïden bij patiënten met chronische maligne pijn.11-13 Het is niet bekend of hetzelfde ook geldt voor chronische benigne pijn.

De klassieke WHO-ladder wordt in toenemende mate ook wel gepropageerd voor nociceptieve chronische benigne pijn. In het vervolg van dit artikel zal met name worden ingegaan op de resultaten van het klinische onderzoek met analgetica bij deze indicatie.

Terug naar boven

Paracetamol en de NSAID's hebben een analgetisch en antipyretisch effect. De NSAID's, inclusief acetylsalicylzuur, hebben daarnaast een antiflogistisch effect. De term perifere analgetica voor deze groep middelen wordt niet meer gebruikt. Men begint bij voorkeur met paracetamol en bij onvoldoende effect kan men een NSAID overwegen.

Paracetamol
Voor patiënten met chronische maligne pijn geldt een maximale dosering van 1 g elke 4 uur,14 meestal is een dagdosering van 3 tot 4 g toereikend. In de praktijk wordt paracetamol vaak te laag gedoseerd uit angst voor eventuele leverbeschadiging. Bij chronische pijn kunnen doseringen tot 6 g per dag worden toegepast. Bij excessief alcoholgebruik en inname van meer dan 6 g paracetamol ineens bestaat er een absoluut gevaar voor leverbeschadiging. De biologische beschikbaarheid van rectaal toegediend paracetamol is gelijk aan die van de orale toediening. De absorptiesnelheid bij rectale toediening is echter kleiner dan bij orale toediening. Dit houdt in dat bij chronische toediening gelijke doseringen paracetamol oraal en rectaal gegeven, even effectief zijn. Bij chronische benigne pijn is paracetamol eerste keuze.

NSAID's
Er zijn sterke aanwijzingen dat NSAID's hun perifere analgetische effecten mede via het centrale zenuwstelsel genereren. Dat NSAID's centrale effecten hebben, was al langer bekend vanwege de centrale bijwerkingen, waaronder hoofdpijn (zgn. analgetica-hoofdpijn), duizeligheid en tinnitus.15

Naar de huidige inzichten remmen NSAID's de enzymen cyclo-oxygenase-1 (COX-1) en cyclo-oxygenase-2 (COX-2). De remming van COX-1 is mogelijk relevant voor de (bij)werkingen op de maag-darmwand, de nierdoorstroming, de vaten (hypertensie) en de bloedplaatjesaggregatie. De remming van COX-2 is sterk gerelateerd aan het ontstekingsremmende effect. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van zogenaamde COX-2-selectievere NSAID's, waarvan in Nederland meloxicam (Gebu 1996; 30: 119-120 en 1997; 31: 38) en nabumeton Gebu 1994; 28: 48) zijn geregistreerd. In gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek is niet gebleken dat de nieuwere NSAID's een betere effectiviteit bezitten dan de klassiekere middelen. Uit een overzichtsartikel blijkt dat in enkele onderzoeken wel en in andere onderzoeken niet significant minder gastro-intestinale bijwerkingen, zoals ulcera en erosies, van meloxicam zijn aangetoond bij patiënten met reumatoïde artritis en coxartrose.16  In deze onderzoeken werden echter niet-equivalente doseringen vergeleken of werd vergeleken met middelen die een hoog risico van gastro-intestinale bijwerkingen hebben, zoals piroxicam. Ook meloxicam kan ernstige gastro-intestinale bijwerkingen veroorzaken (Gebu 1998; 32: 38). Van nabumeton is in enkele onderzoeken aangetoond dat het even effectief werkt als ibuprofen, diclofenac en naproxen bij de behandeling van patinten met reumatoïde artritis of artrose.17-19 Nabumeton zou in deze onderzoeken significant minder bijwerkingen op de maagmucosa hebben dan de andere middelen. De opzet van twee van deze onderzoeken17 18 laat echter te wensen over, aangezien er werd vergeleken met niet-equivalente doseringen van de klassieke middelen. Dat meloxicam en nabumeton minder bijwerkingen hebben, is dus in gerandomiseerd en dubbelblind onderzoek niet aangetoond. Uit een recent gepubliceerd cohortonderzoek (Gebu 1998; 32: 63 en 100) zijn wel aanwijzingen verkregen dat nabumeton, evenals ibuprofen, diclofenac, indometacine en naproxen het geringste risico van gastro-intestinale bijwerkingen heeft.20 Als NSAID's worden voorgeschreven, gaat de voorkeur uit naar middelen met het kleinste risico van bijwerkingen, zoals ibuprofen, diclofenac of naproxen (Gebu 1994; 28: 85-86) en mogelijk nabumeton.

De klinische impressie van deskundigen in de behandeling van pijn is dat NSAID's een toegevoegde waarde hebben bij botpijn. Uit een meta-analyse van de effectiviteit en veiligheid blijkt echter, dat een toegevoegde waarde van klassieke NSAID's bij botmetastasen nooit overtuigend is aangetoond.21 Van zowel de klassieke als de nieuwe middelen is in gecontroleerd klinisch onderzoek geen effect aangetoond bij maligne pijn en evenmin bij niet-maligne pijn anders dan door reumatoïde aandoeningen.2 Derhalve kan geen uitspraak worden gedaan over het nut van selectieve COX-2-remmers bij pijn die niet door reumatoïde artritis wordt veroorzaakt.22

Bij de behandeling van chronische benigne pijn is de meerwaarde van NSAID's boven paracetamol, wat de vermindering van pijn betreft, niet overtuigend aangetoond. In een overzicht van gecontroleerde klinische onderzoeken op het gebied van farmacotherapie bij gonartrose wordt geconcludeerd dat zowel een NSAID als paracetamol effectiever is dan placebo. Het effect van paracetamol is vergelijkbaar met dat van ibuprofen of naproxen.23 Chronisch gebruik van NSAID's moet, met name gezien het risico van nierpapilnecrose en chronische nierinsufficiëntie, worden ontraden bij patiënten ouder dan 75 jaar, diureticagebruik, levercirrose of nierziekten.24 25

NSAID's bij risicopatiënten
Er zijn twee onderzoeken gepubliceerd bij patiënten met gewrichtsaandoeningen (m.n. reumatoïde artritis en artrose) die chronisch NSAID's nodig hadden en tevens maagulcera of erosies in maag en/of duodenum hadden, waarin de genezende en beschermende werking van omeprazol werd vergeleken met ranitidine en misoprostol.26 27 Omeprazol genas de afwijkingen significant beter dan ranitidine26 en even effectief als misoprostol.27 Omeprazol beschermde significant beter dan misoprostol. In beide hiervoor genoemde onderzoeken hebben de auteurs verzuimd te vermelden welke soort NSAID's de patiënten gebruikten. Voorts hebben zij niet onderzocht of de prognose, dat wil zeggen de bijwerkingen en de kans op recidief, afhankelijk is van het soort NSAID dat de patiënten gebruikten.

Lokale NSAID's
In een recente meta-analyse van klinische onderzoeken bij patinten met acute en chronische pijn ten gevolge van een mono-artritis of reumatoïde artritis, bleken lokaal toegepaste NSAID's significant effectiever te werken dan placebo. De lokale en systemische bijwerkingen waren vergelijkbaar met placebo.28 De gemiddelde observatieperiode van de onderzoeken bedroeg echter slechts twee weken. Voorts kon geen goede vergelijking worden gemaakt met orale NSAID's, aangezien de kwaliteit van die onderzoeken te gering was. Dit bemoeilijkt de interpretatie van de resultaten.

Terug naar boven

Stap 2 van de WHO-pijnladder bij chronische maligne pijn behelst het toevoegen van zwakwerkende opioïden of opioïde-agonist/antagonisten aan stap 1. Er is slechts beperkt onderzoek dat de effectiviteit van deze middelen aantoont, zowel bij chronisch maligne als benigne pijn. De zwakwerkende opioïden geven vergelijkbare bijwerkingen als morfine, zoals misselijkheid en braken.

Codeïne
Het dosisequivalent van 15 mg morfine is 100 mg codeïne oraal. Een dergelijke hoge dosis codeïne gaat gepaard met opioïde-achtige bijwerkingen, zoals misselijkheid, braken, ademhalingsdepressie, urineretentie en obstipatie. Codeïne wordt in het lichaam deels omgezet in morfine. Deze omzetting is incompleet bij patiënten met een deficiëntie voor het leverenzym CYP2D6, of bij het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die dit enzym remmen (bv. cimetidine en fluoxetine). Het analgetisch effect zal in theorie dan kunnen afnemen.29 In de praktijk is dit moeilijk na te gaan, omdat aan een andere metaboliet van codeïne, codeïne, ook een pijnstillende werking wordt toegeschreven.30 Dit maakt het pijnstillend effect van codeïne variabel en onvoorspelbaar.

Een meta-analyse van onderzoeken met meerdere NSAID's en zwakwerkende opioïden bij patiënten met chronische maligne pijn, toonde dat er geen significante verschillen in analgetische werking tussen beide groepen middelen waren bij een eenmalige toediening.21 Bij een observatieperiode van 10 tot 14 dagen werden evenmin significante verschillen gevonden. Het aantal patiënten in deze laatste analyse was echter gering. Bovendien was het in Nederland niet in orale vorm beschikbare NSAID ketorolac het middel waarmee werd vergeleken.21

De conclusie is dat combinaties van paracetamol en codeïne bij de behandeling van chronische maligne en benigne pijn een beperkte plaats hebben.1

Dextropropoxyfeen is een zwak werkzame opioïde-agonist/antagonist. De toepassing ervan wordt niet aanbevolen, vanwege de lange halveringstijd en het risico van cumulatie van een toxische metaboliet (nordextropropoxyfeen).31 Er zijn veel gevallen bekend van al dan niet bewuste overdosering van dextropropoxyfeen met fatale gevolgen. Opvallend hierbij is de snelheid waarmee de dood intreedt, veelal binnen het uur.7 Een eventuele ademhalingsdepressie kan, ofschoon moeilijk (vanwege de sterke receptorbinding), worden behandeld met naloxon. Er zijn geen gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken verricht naar het effect van dextropropoxyfeen bij chronische benigne pijn. Het middel heeft derhalve geen plaats.

Pentazocine is een opioïde-agonist/antagonist. Het middel heeft geen plaats in de WHO-pijnladder: na voorafgaand gebruik van pentazocine hebben andere opioïde-agonisten gedurende uren geen analgetisch effect. Voorts zijn er geen gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken verricht naar het effect van pentazocine bij chronische benigne pijn, noch bij chronische maligne pijn.

Buprenorfine (sublinguaal) is een partiële agonist van de m-receptor. Het middel heeft een plafondeffect, waardoor hoger doseren dan de standaarddosering van 0,4 mg (sublinguaal) elke 6 uur niet zinvol is. Misselijkheid en braken treden veelvuldig op. Een voordeel is de sublinguale toedieningsmogelijkheid. Als een ademhalingsdepressie optreedt kan deze slechts gedeeltelijk door hoge doses naloxon worden opgeheven.7 Bij de overgang van buprenorfine naar een middel uit stap 3 zijn soms hoge doses van het middel nodig, waarschijnlijk door de sterke receptorbinding van buprenorfine. Er is geen gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek beschikbaar waarin het effect van buprenorfine werd bepaald bij chronische benigne pijn, noch bij chronische maligne pijn.

Tramadol heeft een zwak agonistisch effect op de meeste opioïdereceptoren. Verder remt het de heropname van noradrenaline en versterkt het vrijkomen van serotonine. Het wordt om die reden wel gepropageerd voor neurogene pijn, maar onderzoeken bij deze indicatie ontbreken. Het middel is niet onderzocht bij chronische maligne pijn. Tramadol is bij chronische benigne pijn niet beter gebleken dan paracetamol/codeïne. In een onderzoek waarin tramadol werd vergeleken met dextropropoxyfeen bij patiënten met artrose van heup en/of knie bleek tramadol niet effectiever dan dextropropoxyfeen.32 Voorts rapporteerden patinten die tramadol gebruikten significant meer bijwerkingen. De waarde van dit onderzoek is twijfelachtig, gezien de beperkte duur van twee weken voor een chronische aandoening, zoals artrose en de vergelijking met dextropropoxyfeen.32

Tramadol is minder sterk werkzaam dan morfine, terwijl het bijwerkingenprofiel vergelijkbaar is. Bij een kwart van de patiënten traden misselijkheid en obstipatie op. Eén op de vijf patiënten rapporteerde hoofdpijn en andere centrale bijwerkingen. Verwardheid en hallucinaties werden bij 10% van de patiënten waargenomen.33 Bij patiënten met epilepsie is voorzichtigheid geboden, omdat na inname van tramadol insulten zijn gerapporteerd.33

Terug naar boven

Morfine en afgeleiden

Oraal
De introductie van orale morfinepreparaten met vertraagde afgifte heeft de toepassing van morfine aanzienlijk gemakkelijker gemaakt.

Chronische maligne pijn
Het is gebruikelijk om bij patiënten bij wie morfine is geïndiceerd te starten met een lage dosis langwerkend morfine, al of niet gecombineerd met gewone morfinetabletten. De dosering is afhankelijk van onder meer eerder opioïdegebruik en de leeftijd.

Een andere, in Nederland weinig gebruikte, methode om patiënten in te stellen op morfine, is een titratie van de benodigde dosis met een kortwerkend morfinepreparaat. Met morfinetabletten of -drank in doseereenheden van 5 tot 10 mg elke 4 tot 6 uur kan men de morfinebehoefte meten. Na 48 uur kan dan op de equivalente dosis van een preparaat met vertraagde afgifte worden overgegaan. Om misselijkheid bij het instellen van de therapie te voorkomen, kan tegelijkertijd metoclopramide, domperidon of haloperidol worden toegediend.34 Het is noodzakelijk alle patiënten die opioïden gebruiken profylactisch een laxans te geven (Gebu 1992: 26: 35-36) . Men begint met een osmotisch werkend laxans zoals lactulose. Bij onvoldoende resultaat geeft men een contactlaxans, zoals bisacodyl of sennoside, erbij. Het 'zo nodig' toedienen van gewone morfinetabletten (werkingsduur ca. 4 uur) naast die met vertraagde afgifte, zoals bij doorbraakpijn bij patiënten met kanker, zou vaker kunnen worden overwogen. Wanneer dit vaker op een dag nodig is, dient men de dagdosis van het middel met vertraagde afgifte te verhogen. Bij het geleidelijk ophogen van de dosering van middelen met vertraagde afgifte is er in principe geen maximum aan de dosering van morfine, vanwege de tolerantie-ontwikkeling ten aanzien van een deel van de bijwerkingen.

Chronische benigne pijn
Er is slechts één gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd over de behandeling van chronische benigne pijn met morfine. Daarin werd het effect vergeleken van morfine met benzatropine (placebo) bij 61 'uitbehandelde' patiënten met regionale pijn van weke delen of skeletspieren of reumatische pijn van ten minste zes maanden. De resultaten, die overigens niet volgens het 'intention to treat'-principe waren geanalyseerd, lieten zien dat patinten mogelijk baat hebben bij het analgetische effect van een behandeling met morfine gedurende negen weken in doseringen tot 120 mg/dag. Deze therapie ging echter gepaard met veel bijwerkingen en leverde de patiënten geen psychologische of functionele verbeteringen op.35

Bij patiënten met chronische benigne pijn met een pathologisch-anatomisch substraat, die niet reageren op andere analgetica, blijft soms als enige mogelijkheid het gebruik van opioïde-analgetica over.36 37 Als voorbehoud daarbij geldt dat 'richtlijnen voor een verantwoord gebruik van morfine' worden nageleefd. Een voorbeeld van dergelijke richtlijnen staat vermeld in tabel 2.35 38 39

Tab. 2 Richtlijnen voorschrijven opioïden bij chronische benigne pijn

1. Opioïden uitsluitend voorschrijven indien andere analgetica (niet-opioïden) met of zonder co-analgetica of adjuvantia tekortschieten dan wel zijn gecontraïndiceerd.
2. Een arts met speciale deskundigheid in de behandeling van pijn in consult vragen om een verantwoorde toepassing van opioïden bij benigne pijn te toetsen.
3. Terughoudend zijn met opioïden bij pijn waarbij psychische factoren een belangrijke rol spelen.
4. Geen opioïden voorschrijven bij patiënten met een verslavingspatroon voor 'middelen', bij persoonlijkheidsstoornissen en ongecontroleerde omgevingsfactoren.
5. Eén arts is (eind)verantwoordelijk voor de opioïde prescriptie.
6. De patiënt goed informeren over de risico's en de baten van de therapie.
7. Starten met een proefbehandeling voor bepaalde tijd (bv. 1 maand). Gedurende deze proef de patiënt wekelijks zien. De behandeling kan worden vervolgd bij voldoende analgesie en welbevinden bij de patiënt.
8. Na de proefbehandeling de patiënt driemaandelijks zien.
9. Indien het gewenste resultaat niet wordt bereikt, patiënt verwijzen naar pijnspecialist.
10. Orale therapie is de hoeksteen van de opioïde behandeling. Bij niet-controleerbare misselijkheid of braken transdermale therapie overwegen. Parenterale therapie is in het algemeen sterk af te raden.
11. Niet-gesanctioneerde dosisverhoging met vermoeden van misbruik of doorverkoop moet leiden tot stoppen van de behandeling.
12. Samenwerking door middel van terugrapportage van de apotheker is dringend gewenst.
13. Het laten bijhouden van een pijnscore (in de proeffase) is aan te bevelen.

De effectiviteit van opioïden bij patiënten met chronische benigne pijn zonder pathologisch-anatomisch substraat is niet onderzocht in gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek. Sommigen zijn van mening dat voor patiënten met onbehandelbare chronische benigne pijn zonder pathologisch-anatomisch substraat nooit een indicatie bestaat voor het gebruik van opioïde-analgetica.36 40 Zij beschouwen het voorschrijven van opioïde-analgetica aan deze patiënten als onethisch. Voor dergelijke moeilijk te behandelen pijn is overleg gewenst met artsen die zijn gespecialiseerd in de behandeling van patinten met chronische pijn.

Keuze tussen de orale middelen
De relatie tussen de serumconcentratie van morfine en het pijnstillend effect is bij patiënten met chronische pijn niet eenduidig vast te stellen. De belangrijkste metabolieten van morfine zijn de glucuroniden. Het morfine-6-glucuronide heeft een eigen pijnstillend effect dat groter is dan dat van morfine. Het morfine-3-glucuronide werkt niet pijnstillend, maar is wel medeverantwoordelijk voor de bijwerkingen van morfine. In een dubbelblind onderzoek bij 152 patiënten met chronische maligne pijn werd het effect van enkele morfinepreparaten met gereguleerde afgifte vergeleken.41 Na één week behandelen bleek er geen verschil in effectiviteit en bijwerkingen tussen de preparaten. De onderzoeksduur van een week maakt het echter niet mogelijk om gefundeerde uitspraken te doen over de voor- en nadelen van de verschillende toedieningsvormen van de preparaten met vertraagde afgifte.41

Rectaal
Er is slechts een beperkte keus in rectale toedieningsvormen van de opioïden. Commercieel is een zetpil met 10 mg nicomorfine beschikbaar en het FNA geeft een voorschrift voor morfinezetpillen in verschillende sterkten. Als gevolg van deze beperkte keuze wordt wel de rectale toediening van een oraal preparaat met vertraagde afgifte aanbevolen. Ondanks een wisselende biologische beschikbaarheid is deze toedieningsroute soms een uitkomst bij patiënten met chronische maligne pijn.42 43

Parenteraal
De toediening van intraveneuze, intramusculaire of subcutane opioïden bij chronische benigne pijn wordt ernstig ontraden. Een continue toediening van subcutane infusie met morfine of hydromorfine (=hydromorfon) wordt alleen toegepast bij terminale patiënten met chronische maligne pijn in thuiszorgprogramma's. Door haar eenvoud is deze techniek voor de huisarts of verpleeghuisarts gemakkelijk toepasbaar.44 Indien parenterale therapie wordt overwogen is de toediening via een pompsysteem met PCA (patient controlled analgesia) een optie.45 46 De meer invasieve pijnbehandelingen met epidurale of intrathecale opioïden zijn voorbehouden aan de anesthesioloog. Thuiszorgprogramma's met epidurale of intrathecale opioïden worden in ons land reeds 15 jaar met succes toegepast in de oncologie.47-50

Middelen die meestal epiduraal worden gebruikt, zijn morfine, nicomorfine, fentanyl of sufentanil, al dan niet in combinatie met bupivacaïne. Voor de intrathecale toediening lijkt morfine (met of zonder bupivacaïne) het meest geschikt.50 De spinale toepassing van opioïden is beperkt tot patiënten met chronische maligne pijn die oraal, intraveneus of subcutaan zeer hoge doses opioïden nodig hebben, of tot die situaties waarin de bijwerkingen bij deze toedieningsvormen daartoe aanleiding geven. Door het beschikbaar komen van orale morfinepreparaten met vertraagde afgifte en van de transdermale vorm van fentanyl, is de noodzaak van de spinale toedieningsroute de laatste jaren afgenomen.

Fentanyl

Transdermaal
De introductie van een transdermale toedieningsvorm van fentanyl heeft de noodzaak van rectale en subcutane toediening van opioïden naar de achtergrond verschoven. Nadat een eerste fentanylpleister is opgeplakt of nadat de dosering daarvan is verhoogd, duurt het 12 tot 24 uur voordat een constante fentanylspiegel wordt bereikt. Daarom moet men de oorspronkelijke dosis morfine nog ten minste 12 uur voortzetten. Ook daarna mag de patiënt doorgaan met extra morfine oraal of rectaal, indien pijnstilling door de pleister onvoldoende is. Deze extra medicatie geeft men in het algemeen in een dosering die een derde tot de helft van de hoeveelheid opioïde bedraagt.46 De werkingsduur van de pleister bedraagt 72 uur. Voor het analgetische effect kan tolerantie optreden. Het analgetisch effect van de pleister is soms al na 48 uur verminderd en dan is het nodig de pleister eerder te verwisselen. Door de depotvorming van fentanyl in het onderhuidse vet zal, na het verwijderen van de pleister, het effect nog zeker 20 uur aan kunnen houden.46 Bij overdosering vormt dit een ernstig nadeel. Er zijn onvoldoende aanwijzingen uit dubbelblind onderzoek dat het risico van misselijkheid, braken en obstipatie met deze toedieningsvorm geringer is dan met andere.

Een belangrijk bezwaar is echter de stuurbaarheid van de therapie en de onduidelijkheid over de conversiefactor voor equipotente doseringen morfine. Aanvankelijk werd tussen morfine en fentanyl een omrekenfactor van 150:1 gehanteerd, maar inmiddels is duidelijk dat een verhouding van 70:1 tot 100:1 gewenst is.46 Eén van de variabelen die het effect van de pleister bovendien veranderen, is de omgevingstemperatuur. Na een warme douche kan de absorptie met circa 35% toenemen. In de instelfase is het er naast gebruiken van een gewoon oraal of rectaal morfinepreparaat dan ook te overwegen.

De toepassing van fentanylpleister wordt alleen aanbevolen bij patiënten met slikklachten of ernstige gastro-intestinale intolerantie voor orale opioïden.

Methadon
Voor methadon is in de pijnbestrijding weinig plaats meer. De stuurbaarheid van het middel is gering door de, interindividueel sterk variabele, lange halveringstijd. Bij kankerpatiënten met neurogene pijn die onvoldoende reageren op (hoge) doses morfine is aangetoond dat de overgang op methadon succes kan hebben.51 Men moet dit echter voorzichtig doen door de dosis morfine langzaam af te bouwen en de dosis methadon langzaam te verhogen. Het analgetische effect van methadon bij neurogene pijn wordt wel toegeschreven aan zijn rol als N-methyl-d-aspartaat(NMDA)-receptorantagonist. Bij de behandeling van chronische benigne pijn zijn geen onderzoeken met methadon verricht.

Terug naar boven

Neurogene pijn is moeilijk met analgetica te behandelen, omdat de klassieke analgetica, zoals NSAID's of opioïden, vaak niet het gewenste effect hebben. De ervaring leert dat bij neurogene pijn relatief hoge doses opioïden nodig zijn. Als primaire of aanvullende therapie worden wel antidepressiva (Gebu 1992; 26: 6), anti-epileptica, lokale anaesthetica, anti-aritmica met een lokaal anesthetisch effect (mexiletine) en capsaïcinecrème toegepast.

Bij diabetische neuropathie en postherpetische neuralgie zijn tricyclische antidepressiva, en met name amitriptyline, effectief gebleken.52 Van de selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) is vooralsnog niet aangetoond dat deze gelijkwaardig zijn aan de tricyclische antidepressiva.53 Neurogene pijn heeft meestal een continu karakter. Bij neurogene pijn die aanvalsgewijs optreedt, zoals trigeminusneuralgie, is carbamazepine eerste keuze.54

Bij kankerpatiënten met een zenuwletsel (zenuwpijn) dient de oorzaak hiervan in aanmerking te worden genomen. Bij zenuwpijn door een tumorproces, zoals radiculomyelopathie door een wervelmetastase of plexopathie door een lymfklier-metastase , is pijnmedicatie volgens de WHO-ladder geïndiceerd.55 Men begint dan met paracetamol of een NSAID, en bij onvoldoende effect wordt morfine gegeven. Bij zenuwpijn ten gevolge van eerder chirurgisch ingrijpen of een andere niet aan een tumor gerelateerde oorzaak, zoals bij fantoompijn, postdissectie-pijn of postherpetische neuralgie, is amitriptyline de eerste keuze. Indien deze laatstgenoemde pijn onvoldoende op amitriptyline reageert kan nortriptyline of desipramine worden overwogen. Bij, met name, lancinerende neurogene pijn kan men anticonvulsiva voorschrijven, al dan niet in combinatie met tricyclische antidepressiva. Carbamazepine en clonazepam komen hiervoor in aanmerking. Men dient de dosering geleidelijk te verhogen in verband met de bijwerkingen die op kunnen treden. Door sommigen wordt ook wel het gebruik van mexiletine of baclofen aanbevolen als adjuvante middelen bij de behandeling van neuropathische pijn bij patiënten met kanker.31 Mexiletine is geregistreerd voor de behandeling en preventie van ventriculaire ritmestoornissen. Het heeft een nauwe therapeutische breedte. Het werkingsmechanisme bij de behandeling van neurogene pijn is onbekend en er zijn onvoldoende dubbelblinde en gerandomiseerde onderzoeken die het toepassen van dit middel rechtvaardigen. De waarde van de toevoeging van bupivacaïne of clonidine aan epidurale morfine-infusen bij patinten met neurogene pijn is onvoldoende onderzocht.31

Bij myelumcompressie ten gevolge van epidurale metastasering en zenuwcompressie door tumoren of metastasen kunnen corticosteroïden nodig zijn (Gebu 1992; 26: 21-22). In twee gerandomiseerde onderzoeken is de effectiviteit van dexamethason hierbij aangetoond.56 57

Lokale applicatie van capsaïcinecrème (0,050-0,075%) is toepasbaar bij postherpetische neuralgie, diabetische neuropathie en andere vormen van neurogene pijn.58 Bezwaarlijk hiervan zijn de lokale irritatie en de lange tijd, ten minste 2 tot 4 weken, voordat het effect optreedt.

Terug naar boven

Botpijn door metastasen
Bij de behandeling van pijn door botmetastasen, de meest voorkomende pijn bij patiënten met kanker, moet radiotherapie worden overwogen. Als wordt besloten tot farmacotherapie is het advies zich te houden aan de WHO-ladder. De werkzaamheid van NSAID's bij botmetastasen is niet in gecontroleerd onderzoek vastgesteld.21 Daarnaast bestaan verschillende medicamenteuze opties, waarvan de waarde in gecontroleerd klinisch onderzoek echter onvoldoende is vastgesteld. Bisfosfonaten worden in toenemende mate toegepast bij pijn door botmetastasen. Naast analgetica worden bisfosfonaten intraveneus of oraal toegepast.59 Dit heeft echter geen direct analgetisch effect. Clodronaat, pamidronaat en alendronaat lieten een reductie zien van botpijn door metastasen. Voor etidronaat kon dit effect niet worden vastgesteld.60

De toepassing van de radiofarmaca strontium Sr 89 chloride en rhenium Re 186 HEDP is een optie bij patiënten met pijnlijke botmetastasen door prostaat- of borstkanker, indien radiotherapie niet kan worden toegepast en medicamenteuze therapie geen of onvoldoende resultaat geeft.61 Deze (dure) behandeling wordt weinig toegepast: zij kan uitsluitend worden uitgevoerd op de afdeling nucleaire geneeskunde van een ziekenhuis. De respons bedraagt circa 80-90%. Het effect treedt pas na 10 tot 20 dagen in, met een maximum naar zes weken. Het effect kan daarna enkele maanden aanhouden. Het wekelijks bepalen van het bloedbeeld is noodzakelijk omdat het risico van beenmergdepressie aanwezig is.

Pijn door ernstige darmspasmen
Bij ernstige darmkrampen ten gevolge van darmobstructie wordt door sommigen wel het gebruik van octreotide aanbevolen.31 Dit middel is een synthetisch analoog van somatostatine en is geregistreerd voor de behandeling van symptomen die samenhangen met acromegalie en bij endocriene tumoren van het maag-darmkanaal en het pancreas. Er is geen gerandomiseerd klinisch onderzoek dat de werkzaamheid van dit middel heeft aangetoond.

Sympathische reflexdystrofie
De behandeling van dit pijnsyndroom is moeilijk. Er zijn te weinig gegevens uit gerandomiseerd en dubbelblind onderzoek bekend om een behandelingsplan op te baseren. De behandeling wordt overgelaten aan een arts die specifieke deskundigheid heeft in de behandeling van chronische pijn.62

Terug naar boven

Pijn kan voorkomen in het kader van een maligne aandoening (chronische maligne pijn) en in het kader van een niet-maligne aandoening (chronische benigne pijn). De laatste wordt onderscheiden in een vorm met en een zonder anatomisch substraat. Voorts is het onderscheid tussen nociceptieve en neurogene pijn van belang, omdat dit het succes van een behandeling kan bepalen. Nociceptieve pijn reageert in het algemeen goed op de klassieke analgetica.

De klassieke WHO-ladder die werd ontwikkeld voor de behandeling van maligne pijn, wordt thans in toenemende mate gepropageerd voor de behandeling van nociceptieve chronische benigne pijn. Nociceptieve chronische benigne pijn zonder pathologisch-anatomisch substraat is niet onderzocht in gerandomiseerd dubbelblind onderzoek. 

Bij stap 1 van de WHO-ladder gaat de voorkeur uit naar paracetamol tot maximaal 6 g per dag, voor zowel nociceptieve chronische maligne als benigne pijn. Bij onvoldoende resultaat kunnen bij stap 1 NSAID's worden voorgeschreven. De nieuwe en de klassieke middelen zijn effectief bij chronische benigne pijn ten gevolge van reumatoïde artritis, maar werken hierbij niet beter dan paracetamol. Er is geen effect aangetoond van deze middelen bij chronische maligne pijn. Voorts is van de nieuwere middelen, de COX-2-remmers, daarbij in gerandomiseerd dubbelblind onderzoek onvoldoende aangetoond dat deze minder bijwerkingen hebben dan de klassieke middelen. Als NSAID's worden voorgeschreven gaat daarbij de voorkeur uit naar ibuprofen, diclofenac of naproxen in de laagst mogelijke effectieve dosering.

Stap 2 van de WHO-ladder behelst het toevoegen van zwakwerkende opioïden of opioïde-agonist/antagonisten aan stap 1. De combinatie van paracetamol met codeïne heeft bij de behandeling van chronische maligne en benigne pijn slechts een beperkte plaats. Dextropropoxyfeen en pentazocine hebben geen plaats meer bij stap 2 vanwege de ernstige bijwerkingen. Buprenorfine is onvoldoende onderzocht bij chronische maligne en benigne pijn, om het een plaats te kunnen geven. Tramadol is bij chronische benigne pijn niet beter gebleken dan paracetamol/codeïne.

Stap 3 van de WHO-ladder betreft het voorschrijven van opioden. Deze middelen worden veel toegepast bij chronische maligne pijn. Over de toepassing van opioden bij chronische benigne pijn valt geen uitspraak te doen, aangezien er slechts één gerandomiseerd onderzoek is verricht. Bij patiënten met chronische maligne pijn en slikklachten of ernstige gastro-intestinale intolerantie voor orale middelen kan de toepassing van transdermaal fentanyl in principe worden overwogen. Bij chronische maligne pijn is er slechts een beperkte plaats voor methadon.

Bij zenuwpijn door een tumorproces is pijnmedicatie volgens de WHO-ladder geïndiceerd. Bij zenuwpijn door een andere oorzaak heeft amitriptyline de voorkeur. Bij lancinerende neurogene pijn komen anticonvulsiva in aanmerking. De toepassing van mexiletine wordt ontraden.

Voor de medicamenteuze behandeling van botpijn door metastasen komen in aanmerking opioïden, bisfosfonaten en radiofarmaca. De werkzaamheid van NSAID's is hierbij niet aangetoond.