Lurasidon

In deze rubriek worden geneesmiddelen besproken kort nadat ze in de handel zijn gebracht of als er sprake is van een uitbreiding van de indicatie. De plaatsbepaling kan meestal slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de werkzaamheid en bijwerkingen. Wanneer nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. In Gebu 2010; 44: 61-64 is de betekenis van de pilwaarderingen nader toegelicht.

gebu_pilwaarderingen_400

De prijzen zijn berekend aan de hand van de G-Standaard van de Z-Index (via KNMP Kennisbank online) van juli 2015, vergoedingsprijzen excl. BTW (€), tenzij anders wordt vermeld.


minwaardering_200Latuda® (Takeda)
tablet 37,2 en 74,5 mg
behandeling schizofrenie bij volwassenen

Lurasidon (Latuda®) is geregistreerd in 2014 voor ’de behandeling van schizofrenie bij volwassenen van 18 jaar en ouder’.1

Werkingsmechanisme. Het exacte werkingsmechanisme van lurasidon is niet bekend. Op grond van dierexperimenteel onderzoek wordt aangenomen dat het middel onder meer de dopamine(D)2- en de serotonine(5HT)2A-receptoren in de hersenen blokkeert.2 Bij de mens wordt vooral de blokkade van de dopamine(D)2-receptoren in verband gebracht met het verminderen van met name de positieve symptomen van schizofrenie. Lurasidon zou geen anticholinerge effecten hebben.3

Klinisch onderzoek. Ten behoeve van de registratie van lurasidon zijn diverse onderzoeken gedaan en die zijn opgenomen in het registratiedossier.1 Hier worden alleen de twee dubbelblinde fase III-onderzoeken besproken die ten tijde van de registratie waren gepubliceerd in tijdschriften die een systeem van peer review hanteren4 5 en die tevens zijn gebruikt voor het bepalen van de vergoedingsstatus van het middel. Alleen de onderzoeken waarin lurasidon direct werd vergeleken met een ander antipsychoticum worden besproken. In de placebogecontroleerde onderzoeken was in wisselende mate sprake van een bescheiden verbetering van de symptomen, maar het verschil met placebo was niet steeds significant.1 Er werd geen consistente dosis-effectrelatie waargenomen.1

In het eerste non-inferioriteitsonderzoek werden 292 patiënten met een exacerbatie van chronische schizofrenie gerandomiseerd naar een behandeling gedurende 12 maanden met lurasidon of quetiapine (merkloos, Seroquel®).4 De primaire uitkomstmaat was de recidiefpreventie na 12 maanden, gemeten met de ‘Positive And Negative Syndrome Scale’ (PANSS, Gebu 2003; 37: 93-100), een gevalideerde en algemene maat voor de ernst van schizofrenie, en met de ernstschaal van de ’Clinical Global Impression’ (CGI-schaal van 1-7 pt., waarbij hogere waarden duiden op een ernstiger aandoening). De non-inferioriteitsmarge was vooraf vastgesteld op 1,93. Patiënten konden alleen meedoen aan dit onderzoek als zij in een hieraan voorafgaand onderzoek van zes weken een klinische respons hadden getoond op lurasidon (afname PANSS ≥20% van de uitgangswaarde, 83% van de patiënten, CGI ≤4). Hier is dus sprake van een verrijkingsfase. Na het vervolgonderzoek van 12 maanden, waarbij patiënten niet opnieuw werden gerandomiseerd, bleek dat bij patiënten die lurasidon hadden gebruikt statistisch significant minder recidieven waren ontstaan dan bij patiënten die quetiapine hadden gebruikt (resp. 23,7 en 33,6%, benaderd relatief risico RR 0,73 [95%BI=0,41-1,30]).4 Aangezien de bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval (1,30) lager is dan de non-inferioriteitsmarge, kan worden vastgesteld dat lurasidon in dit onderzoek non-inferieur is aan quetiapine. Het is niet duidelijk of het verschil in werkzaamheid ook als klinisch relevant kan worden bestempeld. De uitval was hoog: 48% bij lurasidon en 61% bij quetiapine.4

In het tweede eveneens non-inferioriteitsonderzoek werden 629 patiënten met schizofrenie die ten minste één jaar bestond en die gedurende de laatste acht weken stabiel was, gerandomiseerd naar een behandeling gedurende 12 maanden met lurasidon of risperidon (merkloos, Risperdal®).5 De primaire uitkomstmaten waren de veiligheid en verdraagbaarheid. Patiënten dienden tenminste gedurende acht weken een stabiele periode te hebben gehad en zij mochten zowel poliklinisch als in het ziekenhuis worden behandeld. In het artikel wordt een non-inferioriteitsmarge genoemd van 1,6, maar deze heeft betrekking op de werkzaamheid dat in dit onderzoek een secundaire uitkomstmaat was. Voor de primaire uitkomstmaten werden geen non-inferioriteitsmarges genoemd. Na 12 maanden bleek dat significant meer patiënten die lurasidon hadden gebruikt het onderzoek hadden gestaakt vanwege bijwerkingen dan patiënten die quetiapine hadden gebruikt (21,5 vs. 14,4%). De uitval ongeacht de reden bedroeg 64% bij lurasidon en 52% bij risperidon. Bij lurasidon kwamen significant vaker misselijkheid, slapeloosheid en sedatie voor, terwijl bij risperidon significant vaker gewichtstoename, somnolentie en hoofdpijn voorkwamen. Acathisie (toestand van rusteloosheid) komt vaker voor bij lurasidon dan bij risperidon (14,3 vs. 7,9%). Extrapiramidale bijwerkingen komen bij lurasidon (27,7%) voor en bij risperidon (23,0%), een niet-significant verschil. Op het secundaire eindpunt werkzaamheid was er geen statistisch significant verschil wat betreft het recidiefpercentage tussen lurasidon en risperidon en kon geen non-inferioriteit van lurasidon worden aangetoond.

Bijwerkingen. Volgens de productinformatie komen acathisie en somnolentie zeer vaak (≥1/10) voor.1 Vaak (≥1/100 en <1/10) komen voor gewichtstoename, slapeloosheid, agitatie, angst, rusteloosheid, parkinsonisme, duizeligheid, dystonie, dyskinesie, misselijkheid, braken, dyspepsie, speekselhypersecretie, droge mond, bovenbuikpijn, skeletspierstijfheid, verhoogde serumcreatinekinase- en creatininewaarden en vermoeidheid.1

Op de verpakking van het middel en in de productinformatie is een zwarte driehoek aangebracht, hetgeen er op duidt dat het middel is onderworpen aan aanvullende monitoring. De achtergrond hiervan is dat er over de bijwerkingen over het algemeen minder gegevens beschikbaar zijn dan van andere geneesmiddelen.1

Contra-indicaties en interacties. Voorzichtigheid is geboden bij matige tot ernstige leverfunctiestoornissen en daarbij wordt dosisaanpassing aanbevolen.3 In de productinformatie worden twee pagina’s besteed aan bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij het gebruik. Met name worden genoemd zelfmoordneigingen, extrapiramidale symptomen, QT-intervalverlenging, algemene mortaliteit, veneuze trombo-embolie, syncope en gewichtstoename.1

Lurasidon is substraat voor CYP3A4. De plasmaconcentratie daalt door gelijktijdig gebruik van de CYP3A4-inductor rifampicine (merkloos, Rifadin®) en deze combinatie wordt ontraden. Het gelijktijdige gebruik van CYP3A4-remmers claritromycine (merkloos, Klacid®), diltiazem (merkloos, Tildiem®), erytromycine (merkloos, Erythrocine®), itraconazol (merkloos, Trisporal®), ketoconazol (merkloos, Nizoral®) ritonavir (Norvir®) en voriconazol (Vfend®) wordt eveneens ontraden omdat de plasmaconcentratie van lurasidon toeneemt.3

Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Vanwege onvoldoende onderzoeksgegevens mag lurasidon niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt.1 Het is niet bekend of het middel overgaat in de moedermelk en daarom dient het niet tijdens de borstvoeding te worden gegeven.1


Het antipsychoticum lurasidon heeft in kortetermijnonderzoeken in vergelijking met placebo een bescheiden effect in het verbeteren van de symptomen van schizofrenie, er werd geen consistente dosis-effectrelatie waargenomen. In vergelijkend non-inferioriteitsonderzoek met quetiapine werkt het middel niet slechter, maar in vergelijkend onderzoek met risperidon kon geen non-inferioriteit worden aangetoond. Ofschoon het eerste onderzoek een non-inferioriteitsonderzoek betrof, weerhoudt dat de auteurs er niet van om in de discussieparagraaf te claimen dat lurasidon werkzamer is dan quetiapine, terwijl er niet voor superioriteit is getoetst. Het gebruik maken van een verrijkingsfase, waarbij alleen patiënten met een positieve respons op een geneesmiddel aan een vervolgonderzoek mogen deelnemen, is niet verenigbaar met een objectieve beoordeling van de werking van een geneesmiddel, aangezien het de resultaten in een positieve richting zal vertekenen. De doseringen van beide antipsychotica liepen sterk uiteen: bij lurasidon van 40 tot 160 mg/dag en bij quetiapine van 200 tot 800 mg/dag. Het feit dat de patiënten na het voorafgaande onderzoek van zes weken niet opnieuw werden gerandomiseerd, kan de resultaten hebben beïnvloed. In het tweede non-inferioriteitsonderzoek werd voor de primaire uitkomstmaat geen non-inferioriteitsmarge genoemd en werden de gegevens met gebruikelijke tweezijdige toetsingsmethoden onderzocht en gerapporteerd. Een belangrijke reden om een non-inferioriteitsonderzoek te doen, is als een middel mogelijk minder bijwerkingen veroorzaakt (Gebu 2015; 49: 27-34). Helaas hebben de onderzoekers hiervan niet goed gebruik gemaakt aangezien zij niet de juiste methodologie hebben toegepast. Voorts zijn de kosten van het middel hoger dan van de middelen waarmee is vergeleken.

Op basis van een dergelijk beperkt werkzaamheidsprofiel ziet het Geneesmiddelenbulletin, evenals ons Duitse zusterblad Arznei-Telegram (AT 2014; 45: 117-118), geen plaats voor lurasidon bij de behandeling van schizofrenie.

Stofnaam merknaam® DDD* kosten per 30 dg. (€)
lurasidon Latuda 60 mg 118,06
quetiapine merkloos 400 mg 3,68**-55,31***
Seroquel 50,60**-89,30****
risperidon merkloos 5 mg 1,75-5,89****
Risperdal 26,29****

* ’Defined Daily Dose’ (DDD). ** Prijs berekend op basis van tablet van 200 mg. *** Prijs op basis van tablet met gereguleerde afgifte van 400 mg. **** Prijs op basis van tablet van 2 mg.


  1. Productinformatie lurasidon (Latuda®), via: www.ema-europa.eu, human medicines, EPAR’s.
  2. CG-rapport lurasidon (Latuda®), via: www.zorginstituutnederland.nl, publicaties, geneesmiddelbeoordelingen.
  3. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2015.
  4. Loebel A, et al. Effectiveness of lurasidone vs. Quetiapine XR for relapse prevention in schizophrenia: a 12 month, double-blind, non-inferiority study. Schizophr Res 2013; 147: 95-102.
  5. Citrome L, et al. Long-term safety and tolerability of lurasidone in schizophrenia: a 12-month, double-blind, active controlled study. Int Clin Psychopharmacol 2012; 27: 165-176.