Onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie.
Bij de lokale behandeling van psoriasis vulgaris, een chronische huidaandoening gekenmerkt door symmetrisch over het lichaam verdeelde erythematosquameuze plaques, worden onder meer de corticosteroïden uit klasse 3 en 4 en vitamine D-analogen toegepast. Sinds Gebu 1994; 28: 35-39 zijn veel onderzoeken gepubliceerd over de lokale behandeling, maar langetermijnonderzoeken zijn niet verricht (Gebu 2011; 45: 73-80).
Inleiding
Psoriasis is een chronische inflammatoire huidaandoening waarvan psoriasis vulgaris de meest voorkomende vorm is. Ofschoon elk deel van het lichaam kan zijn aangedaan, komt psoriasis met name voor op de strekzijde van de knieën en ellebogen, in de lumbosacrale regio en op de hoofdhuid. Lichte tot matige afwijkingen worden voornamelijk behandeld met lokaal toepasbare middelen.1 2 Bij uitgebreide psoriasis kunnen ultraviolet (UV)-therapie of systemische therapie worden toegepast, vaak gecombineerd met een lokale behandeling.1 In 2009 waren er in Nederland ruim 70.000 gebruikers van lokale middelen en circa 5.000 patiënten die met een systemische therapie werden behandeld (zie tab. 1, hieronder).3 Het aantal gebruikers van het combinatiepreparaat betamethason/calcipotriol is van 2005 tot en met 2009 verdrievoudigd van ruim 13.000 tot bijna 40.000 gebruikers.
In Gebu 1994; 28: 35-39 werd voor het laatst aandacht besteed aan de lokale behandeling van psoriasis. Daarin werd aangegeven dat corticosteroïden, ditranol, koolteerpreparaten en het vitamine D-analogon calcipotriol tot de behandelmogelijkheden behoorden. Sindsdien zijn veel onderzoeken gepubliceerd over de lokale behandeling van psoriasis vulgaris die recent in een meta-analyse in de Cochrane-bibliotheek zijn samengevat.4
In dit artikel wordt alleen de lokale behandeling van psoriasis vulgaris besproken. Eerst komen de epidemiologie, de pathofysiologie en oorzaken, het klinische beeld en de diagnose, en de behandeling aan de orde. Daarna worden achtereenvolgens de corticosteroïden, vitamine D-analogen, combinatiepreparaten met corticosteroïden en vitamine D-analogen, combinatiepreparaten met corticosteroïden en salicylzuur, en de overige middelen besproken. Calcineurineremmers, die off label worden voorgeschreven bij psoriasis, blijven buiten beschouwing. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.
Tabel 1. Aantal gebruikers van lokale en systemische middelen voor de behandeling van psoriasis in Nederland van 2005 t/m 2009 (www.gipdatabank.nl)*
Epidemiologie, pathofysiologie en oorzaken, klinisch beeld en diagnose
Epidemiologie. De prevalentie van psoriasis in de Nederlandse huisartsenpraktijk was volgens gegevens van het Landelijk Informatienetwerk Huisartsenzorg (LINH) 6,7 per 1.000 patiënten in 2009. De prevalentie was hoger bij mannen dan bij vrouwen (7,3 vs. 6,1 per 1.000) en het hoogst bij personen van 65 tot 75 jaar (11,9 per 1.000 patiënten). Epidemiologische gegevens van kinderen tot 15 jaar zijn (vaak) niet bekend. In de leeftijdsgroep van 15 tot 25 jaar was de prevalentie in 2009 3,3 per 1.000 mannen en vrouwen. De totale incidentie van psoriasis in 2009 was 1,9 per 1.000 patiënten.5 Psoriasis vulgaris is de meest voorkomende vorm.6
Pathofysiologie en oorzaken. Bij psoriasis is er sprake van een overmatige deling van de keratinocyten (keratine ofwel hoornvormende cellen in de huid), vasodilatatie van de bloedvaten en een ontsteking met infiltratie van leukocyten in de huid. De precieze oorzaak van psoriasis is onbekend. Verondersteld wordt dat psoriasis het gevolg is van één of meerdere van de volgende factoren: genetische factoren, verstoringen van het immuunsysteem en omgevingsfactoren, zoals keelinfecties met streptokokken en virussen, het köbnerfenomeen (waarbij een huidtrauma een nieuwe laesie in de gezonde huid veroorzaakt), psychische stress, roken en alcoholconsumptie.1 6-8 Van geneesmiddelen, zoals ACE-remmers, angiotensine (AT)-II-antagonisten, β-blokkers, (hydroxy)chloroquine, interferonen, lithium, NSAID’s en terbinafine zijn in de wetenschappelijke literatuur met name casuïstische mededelingen beschreven en kleine observationele onderzoeken uitgevoerd die aangeven dat deze middelen mogelijk psoriasis kunnen veroorzaken of verergeren.9
Klinisch beeld. Psoriasis vulgaris wordt gekenmerkt door scherp begrensde en symmetrisch over het lichaam verdeelde erythematosquameuze plaques die voornamelijk voorkomen op de strekzijde van de knieën en ellebogen, in de lumbosacrale regio en op de hoofdhuid. De laesies variëren in grootte van één tot enkele centimeters en zijn meestal ovaal van vorm. Tevens kunnen de genitaliën en handen en voeten zijn aangedaan. De plaques kunnen maanden tot jaren op dezelfde plaats blijven bestaan. Kenmerkend is dat bij het afkrabben van de schilfers het beeld ontstaat alsof er kaarsvet van een kaars wordt gekrabd (kaarsvetsymptoom). Bij dieper afkrabben van schilfers ontstaan puntvormige bloedingen (auspitzfenomeen).1 Bij chronische psoriasis worden vaker nagelafwijkingen gezien, zoals een gele verkleuring (olievlekfenomeen) en kleine putjes. Bij ernstige vormen kan er sprake zijn van splinterbloedingen, hyperkeratose van de nagel en distale onycholyse (nagelloslating).1 2
Diagnose. De diagnose wordt gesteld op basis van het klinische beeld. Eventueel kan een huidbiopt worden afgenomen voor histopathologisch onderzoek. De ernst van de aandoening kan worden weergegeven op verschillende schalen (zie kader, pag. 75).
Tabel 2. Overzicht van het aantal vingertopeenheden dat voor de lokale behandeling van psoriasis moet worden aangebracht per lichaamsdeel.11 12
Behandeling
De keuze voor een lokale of een systemische behandeling of een behandeling met UV-therapie is onder meer afhankelijk van de ernst, de uitgebreidheid en de lokalisatie van de aandoening. In de huisartsenpraktijk wordt doorgaans behandeld met lokale middelen. In de NHG-Standaard ’Psoriasis’ wordt aanbevolen de patiënt te verwijzen als bijvoorbeeld na drie maanden (lokale) behandeling onvoldoende effect wordt waargenomen of als meer dan 10% van de huid is aangedaan.10
Geneesmiddelen voor lokaal (cutaan) gebruik, de zogenoemde dermatica, zijn beschikbaar als crème, gel, lotion, pasta, shampoo en zalf. Verondersteld wordt dat gebruik van de basis waarin de werkzame stof wordt verwerkt, op zich al een verbetering van de klachten geeft. Bij psoriasis vulgaris worden in de praktijk zalven en vette crèmes gebruikt, omdat deze uitdroging van de huid voorkomen, de huid vet maken en de schilfers verzachten.2 Het belang van onderhoud van de huid met emolliens ofwel verzachtende middelen, zoals indifferente zalven en crèmes moet worden onderstreept, maar er zijn geen gegevens in de wetenschappelijke literatuur die aangeven hoe werkzaam een behandeling met alleen een indifferent middel is. Evenmin is bekend of een zalfbasis werkzamer is dan een crèmebasis.
De hoeveelheid van het dermaticum die moet worden gebruikt, kan aan de patiënt worden uitgelegd met de vingertopeenheidmethode. Een vingertopeenheid (fingertip unit ofwel FTU) is de hoeveelheid dermaticum uit een tube (openingsdoorsnede 5 mm) met een lengte van de vingertop tot het distale interfalangeale gewricht (zie afb. 1). Dit komt ongeveer overeen met 0,5 gram. Het aantal eenheden dat per lichaamsdeel moet worden gebruikt, is weergegeven in tabel 2 (hieronder) en in de tekening. Dit aantal is gebaseerd op een onderzoek waarin werd vastgesteld hoeveel FTU’s 30 volwassen patiënten (16 mannen, 14 vrouwen) gemiddeld gebruikten per lichaamsdeel.11 Vervolgens is op basis van het lichaamsoppervlak berekend welke aantallen voor kinderen moeten worden gebruikt.1 2
Afbeelding 1. Vingertopeenheid.
Corticosteroïden
Algemeen. De lokaal toegediende corticosteroïden worden naar sterkte ingedeeld in vier klassen. Ze zijn geregistreerd voor de behandeling van oppervlakkige, niet-infectieuze huidaandoeningen en sinds de jaren ’60 van de vorige eeuw beschikbaar. De middelen uit klasse 3 en 4 zijn onder meer geregistreerd voor de behandeling van psoriasis (zie tab. 3, pag. 80).13
Farmacologie. De toepassing van corticosteroïden bij psoriasis berust, naar wordt aangenomen, voornamelijk op de lokale anti-inflammatoire, vasoconstrictieve en celdelingremmende werking. De remming van celdeling treedt voornamelijk op bij corticosteroïden uit klasse 3 en 4.13
Meta-analyse, psoriasisschalen en methodologische beperkingen.
Meta-analyse. In 2009 verscheen een meta-analyse in de Cochrane-bibliotheek over de lokale behandeling van psoriasis vulgaris. Er werden 131 gerandomiseerde onderzoeken ingesloten met in totaal 21.448 volwassen patiënten die in de periode tussen 1966 en 2009 waren verricht.4 De meeste onderzoeken betroffen gerandomiseerde en dubbelblinde onderzoeken (>80%). In de meta-analyse zijn met name onderzoeken naar de behandeling van psoriasis vulgaris, maar ook naar de behandeling van psoriasis van de hoofdhuid (18 ond.), psoriasis inversa (3 ond.) of nagelpsoriasis (3 ond.) ingesloten. De werkzaamheid van behandelingen met corticosteroïden uit klasse 3 en 4 en vitamine D-analogen werd vergeleken met placebo en voorts werden behandelingen onderling vergeleken. Indirect vergelijkende onderzoeken zijn in de meta-analyse niet ingesloten en worden in dit artikel ook niet besproken.
Psoriasisschalen. Er bestaan verschillende schalen om de ernst van psoriasis vast te stellen, waarvan de ’Psoriasis Area and Severity Index’ (PASI) (0-72 pt.) de meest gebruikte is. Andere schalen om de ernst aan te duiden zijn de ’Total Severity Score’ (TSS) (0-12 pt.), ’Investigator Assessment of Global Improvement’ (IAGI)-score (1-7 pt.) en de ’Patient Global Assessment of overall Global Improvement’ (PAGI)-score (4-7 pt.). In de hierboven beschreven meta-analyse werd de totale score van verschillende psoriasisschalen samengevat in een gecombineerde uitkomstmaat, uitgedrukt als het gestandaardiseerde verschil van het gemiddelde (SMD). Deze maat wordt toegepast om uitkomsten van verschillende onderzoeken of verschillende (psoriasis)schalen vergelijkbaar te maken als ze worden samengevat. Een SMD van 0,2 duidt op een klein effect, 0,5 op een matig tot redelijk effect en 0,8 of groter op een groot effect.4
Methodologische beperkingen. Onderzoeksduur. De voornaamste beperking van de in de meta-analyse ingesloten onderzoeken is de korte onderzoeksduur. Deze varieert van twee tot 12 weken. Psoriasis vulgaris is een chronische aandoening en het is onduidelijk hoe de werkzaamheid van verschillende behandelingen zich verhoudt op de lange termijn. Dezelfde beperking geldt ook voor de bijwerkingen. Van lokaal toegepaste corticosteroïden worden bijwerkingen pas verwacht na enkele maanden.13
Onderzoeksopzet. In een aantal onderzoeken uit de meta-analyse fungeerden patiënten als hun eigen controle. In deze zogenoemde gekruiste onderzoeken werden links-rechtsvergelijkingen uitgevoerd: patiënten behandelden de linkerkant van het lichaam met het ene middel, en de rechterkant met het andere middel. Een voordeel van deze opzet is dat er geen sprake is van variabiliteit tussen patiënten en dat er minder patiënten nodig zijn om een effect te meten. Gekruiste onderzoeken waarbij twee behandelingen achtereenvolgens op één plek moesten worden aangebracht, werden uitgesloten. Bij deze opzet kan het effect van de eerste behandeling worden overgedragen aan de tweede (carry-overeffect). Een nadeel van links-rechtsvergelijkingen is dat de patiënt zelf kan merken dat de ene behandeling beter werkt dan de andere, waardoor het risico op deblindering aanwezig is. Daarnaast moet de aandoening bilateraal zijn en is de ernst van de aandoening idealiter aan beide zijden gelijk.14
Randomisatie. In een aanzienlijk deel van de onderzoeken uit de meta-analyse (76%) wordt de randomisatiemethode niet beschreven.
'Concealment of allocation’. De concealment of allocation, ofwel de geheimhouding van de sequentie van toewijzing van patiënten aan een behandelgroep, werd in bijna 90% van de onderzoeken uit de hierboven beschreven meta-analyse niet of onvoldoende beschreven.
Blindering. Ofschoon de meerderheid van de ingesloten onderzoeken dubbelblind is uitgevoerd, zijn enkele onderzoeken met ditranol en koolteer niet-geblindeerd of enkelblind uitgevoerd. Teerpreparaten hebben een specifieke geur, hetgeen het handhaven van de blindering bemoeilijkt.
Overige beperkingen. Ofschoon in de meeste onderzoeken een maximale hoeveelheid van het dermaticum mocht worden toegepast, vaak 2 dd 3,5 g tot 50 g gedurende een week, is niet altijd duidelijk op welke wijze patiënten werden geïnstrueerd om het middel op de plekken aan te brengen.
Nogal wat onderzoeken hadden weinig patiënten ingesloten. De statistische analyse van onderzoeken met minder dan 100 patiënten dient bij voorkeur met niet-parametrische toetsen te worden verricht. Dat is vaak niet gebeurd, met als gevolg een te positieve schatting van het effect van behandelingen.
Werkzaamheid. Klasse 3-corticosteroïden versus placebo. In 2009 verscheen een meta-analyse in de Cochrane-bibliotheek over de lokale behandeling van psoriasis vulgaris (zie kader hierboven).4 In 17 gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken (n=2.386) met een duur van twee tot 12 weken werden corticosteroïden uit klasse 3 vergeleken met placebo.15-29 Twee van deze onderzoeken hadden een gekruiste opzet. Drie van de 17 onderzoeken betroffen psoriasis van de hoofdhuid. In zeven onderzoeken werd betamethasondiproprionaat gebruikt, in drie onderzoeken betamethasonvaleraat en in de meeste onderzoeken was het corticosteroïde verwerkt in een zalfbasis. Er werden drie corticosteroïden onderzocht die in Nederland niet beschikbaar zijn. Als de 17 onderzoeken werden samengevat, bleek dat klasse 3-corticosteroïden werkzamer zijn dan placebo (SMD gecombineerde uitkomstmaat -0,95 [95%BI= -1,11 – -0,80]), een groot effect.4 15-29
Klasse 4-corticosteroïden versus placebo. In dezelfde meta-analyse werden corticosteroïden uit klasse 4 vergeleken met placebo.4 30-39 11 onderzoeken (n=1.571), waarvan drie met een gekruiste opzet, met vier verschillende corticosteroïden werden ingesloten. Vijf onderzoeken werden uitgevoerd bij patiënten met psoriasis van de hoofdhuid. Van de vier corticosteroïden is alleen clobetasol (6 ond.) in Nederland beschikbaar. De corticosteroïden werden toegepast als schuim (3), lotion (3), zalf (2), crème (1) en shampoo (1). De duur van de onderzoeken varieerde van twee tot vier weken. Corticosteroïden uit klasse 4 waren significant werkzamer dan placebo (SMD gecombineerde uitkomstmaat -1,29 [-1,45 – -1,13]), een groot effect.4 30-39
Vergelijkende onderzoeken tussen corticosteroïden en vitamine D-analogen worden verderop besproken (zie paragraaf Vitamine D-analogen).
Bijwerkingen. Doorgaans geldt dat het optreden van bijwerkingen mede samenhangt met de toedieningsfrequentie, de behandelduur, de grootte van de te behandelen oppervlakte, de plaats waar het middel wordt toegepast (bv. in plooien) en de eventuele toevoeging van een penetratiebevorderend middel.13
Gebruik van klasse 3- en 4-corticosteroïden tot drie weken geeft vaak geen bijwerkingen. Lokale bijwerkingen treden meestal pas op na een paar maanden gebruik.13 Vaak komen overgevoeligheidsreacties voor.13 Lokale bijwerkingen die met name optreden bij langdurig gebruik zijn huidatrofie en irreversibele striae.13 Het is aannemelijk dat de bijwerkingen van corticosteroïden die bij gebruik bij andere chronische huidaandoeningen optreden, eveneens bij langdurig gebruik bij psoriasis zullen optreden. In de meta-analyse uit de Cochrane-bibliotheek bleek dat lokale bijwerkingen niet vaker voorkwamen bij klasse 3- en -4-corticosteroïden vergeleken met placebo, maar de ingesloten onderzoeken waren van korte duur (2-12 wk.) en niet primair opgezet om verschillen in bijwerkingen te meten.4 De meta-analyse is daarom niet geschikt om een oordeel te vellen over de bijwerkingen.
Contra-indicaties. Lokale corticosteroïden mogen niet worden gebruikt bij huidinfecties die worden veroorzaakt door een bacterie, schimmel, virus of parasiet, omdat ze de infecties kunnen maskeren of verergeren.13 Klasse 3- en 4-corticosteroïden dienen in het algemeen niet te worden toegepast in het gezicht, in de huidplooien en op de genitaliën.13
Zwangerschap en borstvoeding. Het gebruik van lokale corticosteroïden tijdens de zwangerschap en borstvoeding wordt over het algemeen als veilig beschouwd. Het aanbrengen van corticosteroïden op de tepels voor het geven van borstvoeding moet worden ontraden vanwege mogelijke orale opname van het corticosteroïde door het kind, maar onduidelijk is wat het risico hiervan is.9 13 40
Vitamine D-analogen
Algemeen. In Nederland zijn twee vitamine D-analogen beschikbaar, namelijk calcipotriol sinds 1992 en calcitriol sinds 2000. Deze zijn geregistreerd voor de behandeling van lichte tot matig-ernstige psoriasis vulgaris.13
Farmacologie. Verondersteld wordt dat vitamine D-analogen de proliferatie van keratinocyten verminderen (Gebu 1994; 28: 35-39).13
Werkzaamheid. De duur van de onderzoeken met vitamine D-analogen in de meta-analyse varieerde van drie tot 10 weken.4 Van alle onderzoeken met vitamine D-analogen is één uitgevoerd bij patiënten met psoriasis van de hoofdhuid.
Calcipotriol versus placebo. Er werden 15 gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken, waarvan vier met een gekruiste opzet, met in totaal 2.914 patiënten ingesloten waarin calcipotriol met placebo werd vergeleken.4 16 19 41-53 In 11 onderzoeken was calcipotriol verwerkt in een zalf, in drie onderzoeken werd het als crème toegepast en in één onderzoek als oplossing. Calcipotriol was significant werkzamer dan placebo (SMD gecombineerd eindpunt -1,02 [-1,21 – -0,83], een groot effect).4 16 19 41-53
Calcitriol versus placebo. Er werden vijf gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken, waarvan vier met een gekruiste opzet, met in totaal 339 patiënten ingesloten waarin de werkzaamheid van calcitriolzalf met placebo werd vergeleken.4 54-58 Drie van de vijf onderzoeken lieten een significant verschil zien ten gunste van calcitriol, maar als ze alle vijf werden samengevat, was er geen verschil. Na een sensitiviteitsanalyse werd één onderzoek niet meegenomen in de analyse in verband met onwaarschijnlijk goede verbeteringen. Calcitriol was significant werkzamer dan placebo (4 ond., 171 pat.) (SMD gecombineerd eindpunt -0,56 [-0,96 – -0,16], een matig tot redelijk effect).4 54-58 In één onderzoek waarin geen significant verschil werd gevonden ten opzichte van placebo, werd echter een dosering gebruikt die lager was dan de geregistreerde dosering. Vastgesteld moet worden dat de onderzoekers hebben verzuimd dit onderzoek uit te sluiten van de meta-analyse, waardoor het effect ten onrechte lager uitviel. De conclusie van de auteurs is derhalve twijfelachtig.
Vitamine D-analogen onderling. Eveneens werden in de meta-analyse uit de Cochrane-bibliotheek vitamine D-analogen onderling vergeleken.4 59 60 Calcipotriol- en calcitriolzalf werden vergeleken in twee onderzoeken (tot. 165 pat.), waarvan één enkelblind was opgezet. Er was geen significant verschil wat betreft de werkzaamheid.4 59 60
Vitamine D-analogen versus klasse 3-corticosteroïden. In 15 onderzoeken (n=3.900) werden vitamine D-analogen vergeleken met corticosteroïden uit klasse 3.4 16 19 56 59-72 Er werd met name onderzoek verricht met zalven, in twee onderzoeken werden lotions gebruikt en in één onderzoek crèmes. De werkzaamheid verschilde niet significant tussen de vitamine D-analogen en klasse 3-corticosteroïden.4 16 19 56 59-72
Vitamine D-analogen versus klasse 4-corticosteroïden. Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waarin vitamine D-analogen en klasse 4-corticosteroïden zijn vergeleken.
Vitamine D-analogen versus ditranol. In de meta-analyse werden zes niet-geblindeerde onderzoeken en één enkelblind onderzoek ingesloten waarin vitamine D-analogen werden vergeleken met ditranol.4 Het enkelblinde onderzoek is een artikel uit een supplement en wordt niet besproken.4
Vitamine D-analogen versus koolteer. Er zijn geen dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin vitamine D-analogen zijn vergeleken met koolteer. In een zes weken durend gekruist en enkelblind onderzoek (n=30) dat was ingesloten in de meta-analyse, was calcipotriolzalf significant werkzamer dan koolteerpasta (5%) (SMD -1,21 [-1,79 – -0,62]), een groot effect.4 73 Na het verschijnen van de meta-analyse is nog één onderzoek gepubliceerd. In dit enkelblinde onderzoek werden 60 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met een koolteeroplossing (15%) of calcipotriolcrème gedurende 12 weken. Vergeleken met de calcipotriolgroep was er een significant grotere afname van de PASI-score bij patiënten die met koolteeroplossing werd behandeld (58% vs. 37%).74
Bijwerkingen. Bij gebruik van calcipotriol en calcitriol worden vaak (1-10%) huidirritaties gemeld, zoals roodheid, jeuk en een onprettig gevoel van de laesie en het omringende gebied.12 75 76 Derhalve dienen ze niet in het gelaat te worden toegepast.77 Bij beide middelen worden bijwerkingen beschreven, zoals een droge huid of verergering van psoriasis. Zeldzame bijwerkingen die bij calcipotriol worden beschreven zijn atrofie van de huid en fotosensibiliteit.77 Van calcitriol zijn gemeld oedeem en contactdermatitis. Overmatig gebruik (max. 100 g calcipotriol/wk., max. 30 g calcitriol/dg.13) van vitamine D-analogen kan reversibele hypercalciëmie en hypercalciurie geven.78 In enkele casuïstische mededelingen is beschreven dat calcipotriol in combinatie met fototherapie persisterende dan wel reversibele hyperpigmentatie kan geven.79 80 In de meta-analyse uit de Cochrane-bibliotheek bleek dat lokale bijwerkingen bij calcipotriol niet vaker voorkwamen dan bij placebo. Voor calcitriol kon deze vergelijking niet worden gemaakt.4 Vergeleken met corticosteroïden uit klasse 3 was uitval ten gevolge van bijwerkingen significant hoger bij vitamine D-analogen, maar dit verschil was gering.4 Of dit ook geldt voor de lange termijn is niet onderzocht, waardoor conclusies over mogelijke verschillen in bijwerkingen tussen corticosteroïden en vitamine D-analogen niet wetenschappelijk kunnen worden onderbouwd.
Interacties. Volgens de fabrikant van calcipotriol zijn combinaties met penetratiebevorderende stoffen, zoals salicylzuur, niet toegestaan vanwege mogelijke hypercalciëmie.75
Contra-indicaties. Vitamine D-analogen zijn gecontraïndiceerd bij hypercalciëmie en stoornissen van het calciummetabolisme.13
Gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding. Het risico van het gebruik van vitamine D-analogen tijdens de zwangerschap is onbekend. In de praktijk wordt soms geadviseerd deze middelen te gebruiken, maar alleen op de frequentst aangedane plekken (strekzijde knieën en ellebogen en onderste deel van de rug) aan te brengen. Tijdens het geven van borstvoeding dient het gebruik te worden beperkt tot kleine oppervlakken en korte perioden, omdat op theoretische gronden wordt aangenomen dat er absorptie kan plaatsvinden met mogelijke overgang in de moedermelk.9 13 40
Combinatiepreparaten met corticosteroïden en vitamine D-analogen
Algemeen. Sinds 2003 is een zalf met betamethason en calcipotriol beschikbaar die alleen is geregistreerd voor de behandeling van psoriasis vulgaris. Thans is er ook een gel geregistreerd voor psoriasis van de hoofdhuid en psoriasis elders op het lichaam.13 Hier worden de interacties, contra-indicaties en het gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding buiten beschouwing gelaten, omdat deze reeds aan de orde zijn geweest.
Werkzaamheid. Betamethason/calcipotriol versus placebo. In de eerder beschreven meta-analyse zijn gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken ingesloten waarin de werkzaamheid van een zalf met betamethason en calcipotriol is vergeleken met placebo.4 Zowel een één- als een tweemaal daagse dosering werd onderzocht. In twee onderzoeken (1.003 pat., 4 wk.) was behandeling met een eenmaal daagse dosering significant werkzamer dan placebo (SMD gecombineerde uitkomstmaat -1,43 [-1,69 – -1,18]).4 16 44 Een tweemaal daagse dosering (848 pat., 4 wk.) was eveneens significant werkzamer dan placebo (SMD gecombineerde uitkomstmaat -1,90 [-2,90 – -1,71], een groot effect).4 16 44
Betamethason/calcipotriol versus klasse 3-corticosteroïd. Twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met in totaal 1.698 patiënten, waarin een zalf met betamethason en calcipotriol werd vergeleken met een klasse 3-corticosteroïde, werden in de eerder beschreven meta-analyse ingesloten.4 16 81 Betamethason/calcipotriol was significant werkzamer dan betamethason (SMD gecombineerde uitkomstmaat -0,44 [-0,54 – -0,35], een matig tot redelijk groot effect).4 16 81
Betamethason/calcipotriol versus calcipotriol. De combinatie van betamethason en calcipotriol is vergeleken met calcipotriol, zowel bij een eenmaal daagse als een tweemaal daagse dosering. Er werden twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met in totaal 1.619 patiënten in een meta-analyse ingesloten.4 16 82 De duur van de onderzoeken was vier en acht weken. Betamethason/calcipotriol was significant werkzamer dan calcipotriol (SMD gecombineerde uitkomstmaat -0,67 [-0,97 – -0,36]). Eenzelfde resultaat werd gevonden als de middelen tweemaal daags werden aangebracht (3 ond., 1.804 pat.) (SMD gecombineerde uitkomstmaat -0,66 [-0,93 – -0,40], een matig tot redelijk groot effect).4 16 82
Bijwerkingen. Op basis van de in de meta-analyse ingesloten onderzoeken kunnen geen conclusies worden getrokken over de bijwerkingen van het combinatiepreparaat vergeleken met de afzonderlijke componenten.4 Er is één industriegesponsord onderzoek (n=634, 52 wk.) gepubliceerd waarin primair de bijwerkingen werden vergeleken van een combinatiepreparaat met betamethason en calcipotriol met calcipotriol bij patiënten met psoriasis vulgaris.83 Dit onderzoek kent een aantal methodologische beperkingen, waardoor er geen conclusies kunnen worden getrokken over de bijwerkingen op de lange termijn. Zo bepaalden de onderzoekers op basis van onduidelijke criteria vooraf dat in elke onderzoeksarm 100 patiënten gedurende 52 weken moesten worden behandeld, maar werden slechts 96 patiënten in de calcipotriolgroep gedurende 52 weken behandeld. Ofschoon de onderzoekers concluderen dat in de groep die werd behandeld met het combinatiepreparaat significant minder bijwerkingen voorkwamen dan in de calcipotriolgroep (21,7 vs. 37,9%), werden de aard van en het aantal bijwerkingen onvoldoende beschreven. Bovendien hadden de patiënten in de calcipotriolgroep langer corticosteroïden gebruikt en hadden zij een ernstigere vorm van de aandoening, maar onbekend is of dit verschil statistisch significant is.83
Combinatiepreparaten met corticosteroïden en salicylzuur
Algemeen. Betamethason met salicylzuur is geregistreerd voor de behandeling van verschillende niet-infectieuze huidaandoeningen, waaronder psoriasis vulgaris.13 Andere combinaties van een corticosteroïde en salicylzuur zijn als magistrale bereiding beschikbaar. Salicylzuur met een concentratie van >5% wordt toegepast om de hoornlaag te verweken. Met een concentratie van <5% wordt het in dermatica gebruikt om de penetratie van andere werkzame stoffen te bevorderen.13 Hier worden de interacties, contra-indicaties en het gebruik tijdens zwangerschap en borstvoeding buiten beschouwing gelaten, omdat dit al aan de orde is geweest.
Werkzaamheid. Betamethason/salicylzuur versus placebo. In de meta-analyse van de Cochrane-bibliotheek werd één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek met 20 patiënten ingesloten waarin een lotion met betamethason en salicylzuur (2%) werd vergeleken met placebo.4 18 Er werd een significant verschil gevonden ten gunste van betamethason/salicylzuur (SMD gecombineerde uitkomstmaat -1,68 [-2,73 – -0,63]).4 18
Betamethason/salicylzuur versus calcipotriol. In twee onderzoeken, waarvan onduidelijk is of ze dubbelblind zijn uitgevoerd, werd een zalf met betamethason/salicylzuur (3%) vergeleken met calcipotriolzalf bij 360 patiënten.4 84 85 De onderzoeksduur bedroeg zes weken. Er was geen significant verschil tussen de twee middelen op de gecombineerde uitkomstmaat.4 84 85
Mometason/salicylzuur versus mometason. In één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek werden 408 patiënten gerandomiseerd naar een behandeling met een zalf met mometason en salicylzuur of met alleen mometason.86 Patiënten werden tweemaal daags gedurende drie weken behandeld. 396 patiënten werden ingesloten in de analyse van de werkzaamheid. Verbetering na drie weken, de primaire uitkomstmaat, was 68,9% voor de combinatie en 60,9% voor mometason, een significant verschil ten gunste van de combinatietherapie.86
Bijwerkingen. In theorie kan de toevoeging van het penetratiebevorderende middel salicylzuur de kans op bijwerkingen vergroten. In de hier beschreven onderzoeken worden de bijwerkingen onvoldoende beschreven.17 84-86 Voorts zijn ze niet primair opgezet om de bijwerkingen te toetsen en is de onderzoeksduur te kort om de langetermijnbijwerkingen te kunnen beoordelen.
Psoriasis bij kinderen.
De lokale geneesmiddelen die worden toegepast bij volwassenen met psoriasis zijn niet geregistreerd voor de behandeling van kinderen. Bij kinderen komt de aandoening minder vaak voor dan bij volwassenen (zie paragraaf Epidemiologie). Er is slechts één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek gepubliceerd bij kinderen met psoriasis. 77 kinderen van twee tot 14 jaar werden gerandomiseerd naar een behandeling met calcipotriol of placebo (max. 100 g per 2 m2 lich.opp. bij tweemaal daags aanbrengen) en behandeld gedurende acht weken.50
Lokale middelen worden off label gebruikt bij kinderen, hoewel er geen bewijs in de wetenschappelijke literatuur beschikbaar is voor de werkzaamheid van de behandeling.
Overige middelen
Algemeen. Overige middelen die worden toegepast bij de behandeling van psoriasis zijn het antraceenderivaat ditranol, koolteer (pix lithantracis, solutio carbonis detergens (LCD)) en salicylzuur. Ditranol is verkrijgbaar als magistraal bereide crème of zalf. Koolteer is tevens beschikbaar in een shampoo met levomenthol en dit preparaat is geregistreerd voor de behandeling van psoriasis van de hoofdhuid. Salicylzuur wordt toegepast om de hoornlaag te verweken en wordt in dermatica gebruikt om de penetratie van andere werkzame stoffen te bevorderen (zie vorige paragraaf).13 De onderzoeken omvatten kleine aantallen patiënten die de interpretatie van de uitkomsten bemoeilijken.
Farmacologie. De werking van ditranol bij psoriasis berust mogelijk op anti-inflammatoire eigenschappen en remming van de keratinocytenproliferatie. Het exacte werkingsmechanisme van koolteer is niet bekend, maar verondersteld wordt dat het eveneens anti-inflammatoire en anti-proliferatieve eigenschappen bezit (Gebu 1994; 28: 35-39). De werking van salicylzuur is eerder al beschreven.13 77
Werkzaamheid. Ditranol. In de meta-analyse zijn drie onderzoeken samengevat waarin ditranol werd vergeleken met placebo.4 Twee hiervan waren dubbelblind opgezet.87 88 In het eerste, gekruiste, onderzoek kregen acht patiënten ditranol in een ureumbasis of placebo.87 Na drie weken bleek ditranol significant werkzamer dan placebo (SMD gecombineerde uitkomstmaat -1,14 [-2,22 – -0,06]).4 87 In het tweede onderzoek (n=27) werd een ditranolzalf vergeleken met placebo gedurende vier weken.88 De ditranolzalf was significant werkzamer dan placebo (SMD gecombineerde uitkomstmaat -0,69 [-1,24 – -0,14]).4 88
Koolteer. In de meta-analyse is één gerandomiseerd dubbelblind en gekruist onderzoek opgenomen.4 89 In dit onderzoek bij 18 patiënten werd gedurende vier weken een koolteeroplossing (5%) gebruikt zonder UV-therapie. Er werd geen statistisch significant verschil tussen koolteer en placebo gevonden.4 89
Salicylzuur. Er is één onderzoek met 20 patiënten gepubliceerd waarin een salicylzuurlotion 2% werd vergeleken met placebo4 18, ofschoon wordt verondersteld dat een preparaat met een sterkte van 2% alleen penetratiebevorderend werkt.13 De onderzoeksduur bedroeg drie weken. Er werd een statistisch significant verschil ten gunste van salicylzuur gevonden (SMD IAGI -0,96 [-1,89 – -0,02]).4 18
Bijwerkingen. Bij gebruik van ditranol kan een tijdelijke paarsbruine verkleuring van de huid, nagels en haren (en kleding) optreden. Branderigheid van de perilesionale huid is gemeld. Patiënten met een lichte huidskleur zijn gevoeliger dan patiënten met een donkere huid. Tevens zijn irritatie van de ogen en slijmvliezen, jeuk en conjunctivitis als bijwerkingen beschreven.13 77 Koolteer kan fototoxische reacties geven en bij langdurig gebruik kan folliculitis optreden. Irritatie, verkleuring van de huid of haren, overgevoeligheidsverschijnselen en een onaangename geur worden als bijwerkingen gemeld.13 Koolteer bevat polycyclische aromatische koolwaterstoffen. Op theoretische gronden is er bij systemische absorptie hiervan een verhoogd risico op de ontwikkeling van maligniteiten.90-92 In vier cohortonderzoeken werd na langdurig gebruik geen verhoogd risico op huidkanker en andere maligniteiten gevonden bij gebruik van koolteer.93-96 Bij gebruik van salicylzuur zijn irritatie, branderigheid en jeuk na continu aanbrengen gemeld. In een zeldzaam geval kunnen ulceraties of erosies ontstaan.13 77
Interacties. In verband met mogelijke fototoxische reacties dient blootstelling van de behandelde huid aan zonlicht te worden vermeden tot 24 uur na het aanbrengen van koolteer.13 In combinatie met zinkoxide vormt salicylzuur het farmacologisch inactieve zinksalicylaat. Salicylzuur bevordert de penetratie van andere werkzame stoffen in een dermaticum.13
Contra-indicaties. Toepassing op een gevoelige huid of op de hoofdhuid wordt ontraden, evenals het gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar.13 Bij gebruik van koolteer moet blootstelling aan zonlicht van de behandelde huid enkele dagen tot weken worden vermeden.13 Bij salicylzuur dient toepassing op de beschadigde huid, op grote oppervlakken of bij kinderen jonger dan twee jaar te worden vermeden in verband met het risico op salicylaatintoxicatie. Tevens moet contact met de mond, ogen en slijmvliezen worden vermeden.13
Gebruik tijdens de zwangerschap en borstvoeding. Ditranol en salicylzuur kunnen veilig worden gebruikt tijdens de zwangerschap en borstvoeding, maar het gebruik moet worden beperkt tot kleine oppervlakken. Van ditranol en salicylzuur zijn geen gegevens bekend over het gebruik tijdens de borstvoeding. Mogelijk kunnen deze middelen overgaan in de moedermelk, afhankelijk van de hoeveelheid en de sterkte die worden gebruikt, maar het risico is onbekend. Beide mogen niet op de borsten worden aangebracht bij het geven van borstvoeding, vanwege het risico op orale opname door het kind. Tijdens de zwangerschap en borstvoeding wordt koolteer ontraden vanwege mogelijke mutagene en carcinogene eigenschappen, ofschoon gegevens bij de mens hierover niet beschikbaar zijn.9 13 40
Plaatsbepaling
Psoriasis vulgaris is een chronische huidaandoening die wordt gekenmerkt door scherp begrensde en symmetrisch over het lichaam verdeelde erythematosquameuze plaques die voornamelijk voorkomen aan de strekzijde van de knieën en ellebogen, in de lumbosacrale regio en op de hoofdhuid.
Sinds Gebu 1994; 28: 35-39 zijn veel onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van verschillende lokale middelen is onderzocht bij de behandeling van psoriasis vulgaris. In 2009 verscheen een meta-analyse in de Cochrane-bibliotheek waarin deze zijn samengevat. Over het algemeen geldt dat de ingesloten onderzoeken van een slechte tot matige methodologische kwaliteit zijn. De voornaamste beperking van de onderzoeken is de zeer korte onderzoeksduur variërend van twee tot 12 weken. Voor de beoordeling van de werkzaamheid van een behandeling van een chronische aandoening zijn langduriger onderzoeken wenselijk. Helaas ontbreken deze onderzoeksgegevens. Evenmin zijn er gegevens beschikbaar over de bijwerkingen op de lange termijn. In de meeste onderzoeken zijn slechts een klein aantal patiënten ingesloten, waarbij niet-adequate statistische toetsen werden gebruikt. Andere tekortkomingen van de onderzoeken uit de meta-analyse zijn het niet of onvoldoende beschrijven van de randomisatie en/of de ’concealment of allocation’.
Bij de lokale behandeling van psoriasis vulgaris kunnen de corticosteroïden uit klasse 3 en 4 en de vitamine D-analogen worden toegepast. De meeste onderzoeken zijn verricht met de corticosteroïden uit klasse 3 en het vitamine D-analogon calcipotriol. De corticosteroïden uit klasse 3 en 4, en de vitamine D-analogen zijn alle werkzamer dan placebo. De corticosteroïden zijn onderling niet vergeleken, en de vitamine D-analogen calcipotriol en calcitriol verschillen onderling niet wat betreft werkzaamheid. Op basis van gegevens over de werkzaamheid kan geen voorkeur worden uitgesproken voor een behandeling met een corticosteroïde (klasse 3 of 4) of een vitamine D-analogon. Evenmin kunnen de bijwerkingen als criterium dienen, aangezien slechts kortdurend onderzoek is gepubliceerd. Van de corticosteroïden is bekend dat ze op de lange termijn irreversibele atrofie en striae kunnen veroorzaken, maar dit is niet aangetoond bij patiënten met psoriasis vulgaris. Het is echter niet aannemelijk dat psoriasis hierop een uitzondering vormt. Vitamine D-analogen veroorzaken met name huidirritaties en in zeldzame gevallen bij overmatig gebruik reversibele hypercalciëmie. Het valt niet in te zien waarom er geen onderzoek is verricht naar de langetermijnbijwerkingen van corticosteroïden en vitamine D-analogen bij de behandeling van psoriasis.
Bij de beoordeling of een combinatiepreparaat zinvol is, worden onder meer de werkzaamheid, de bijwerkingen en de kosten als aandachtspunten gehanteerd (Gebu 2007; 41: 125-131). Verondersteld wordt dat door geneesmiddelen in één preparaat te combineren, de werkzaamheid kan toenemen. In gerandomiseerd onderzoek bleek dat een combinatiepreparaat met betamethason en calcipotriol werkzamer is dan de afzonderlijke componenten, maar dit toegevoegde effect is gering en er is geen sprake van een extra effect ofwel synergie. Onduidelijk is wat de klinische relevantie van dit toegevoegde effect is. Voorts is niet vast te stellen hoe de bijwerkingen zich verhouden bij gebruik van een combinatiepreparaat, of een corticosteroïde of een vitamine D-analogon afzonderlijk, omdat de duur van de onderzoeken te kort was. Verondersteld wordt wel dat het combineren van twee geneesmiddelen in één preparaat de therapietrouw verbetert, onder meer vanwege het gebruiksgemak. Therapietrouw is echter geen klinische maat en het is bovendien niet onderzocht of een combinatiepreparaat tot betere uitkomsten leidt dan het gebruik van de afzonderlijke middelen. Wel is duidelijk dat de kosten van het combinatiepreparaat aanzienlijk hoger zijn dan die van de afzonderlijke middelen (zie tab. 3). Het gebruik van combinatiepreparaten voor de behandeling van psoriasis is de afgelopen jaren sterk gestegen (zie tab. 1) en daarmee zijn de kosten van de lokale behandeling van psoriasis sterk toegenomen, zonder dat daarvoor een wetenschappelijke basis aanwezig is.
Er zijn een paar kleine onderzoeken met ditranol, koolteer en salicylzuur gepubliceerd. Deze waren van zeer slechte kwaliteit. Er is geen bewijs voor de werkzaamheid van deze middelen.
Samenvattend kan worden gesteld dat corticosteroïden en vitamine D-analogen de eerstekeuzemiddelen zijn bij de behandeling van psoriasis vulgaris, en dat de overige middelen alleen moeten worden ingezet als de corticosteroïden (te beginnen met klasse 3) en vitamine D-analogen onvoldoende werkzaam zijn, niet worden verdragen of zijn gecontraïndiceerd. Er ontbreken methodologisch goede onderzoeken over langdurig gebruik van de lokale middelen, waardoor een goede inschatting van de werkzaamheid en bijwerkingen op de lange termijn niet kan worden gemaakt, en het onduidelijk is wat de optimale behandelduur is.
TOELICHTING
Dit artikel is het resultaat van een wetenschappelijke stage die René Tijssen heeft gelopen bij het Geneesmiddelenbulletin in het kader van zijn opleiding tot dermatoloog in het Universitair Medisch Centrum Utrecht. Het artikel heeft het gebruikelijke uitgebreide systeem van peer review doorlopen en is onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie tot stand gekomen.
Trefwoorden:psoriasis vulgaris, chronische plaque psoriasis, lokale behandeling, lokale therapie, corticosteroïden, teer, ditranol, salicylzuur, vitamine D-analogen, calcineurineremmers
Tabel 3. Stof- en merknamen.
Tabel 4. Overige stof- en merknamen.
Literatuurreferenties
1. Bolognia JL, Jorrizo JL, Rapini RP. Dermatology. 2nd ed. St. Louis, Mo.: Mosby, 2008: 125-150.
2. Burgdorf WHC, Plewig G, Wolff HH, Landthaler M. Braun-Falco’s Dermatology textbook. 3rd ed. Heidelberg: Springer, 2009: 506-526.
3. GIP Databank, College voor zorgverzekeringen (CVZ), via: http://www.gipdatabank.nl.
4. Mason AR, Mason J, Cork M, Dooley G, Edwards G. Topical treatments for chronic plaque psoriasis. Cochrane Database Syst Rev 2009: CD005028.
5. Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg (NIVEL), Landelijk Informatienetwerk Huisartsenzorg (LINH). Via: http://www.nivel.nl/linh/.
6. Lebwohl M. Psoriasis. Lancet 2003; 36: 1197-1204.
7. Schön MP, Boehncke WH. Psoriasis. N Engl J Med 2005; 352: 1899-1912.
8. Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Mechanisms of disease psoriasis. N Eng J Med 2009; 361: 496-509.
9. Commentaren Medicatiebewaking. Houten: Health Base, 2010/2011.
10. Lantinga H, Ek JW, Nijman FC, Wielink G, Kolnaar BGM. NHG-Standaard Psoriasis. Huisarts Wet 2004; 47: 304-305.
11. Long CC, Finlay AY. The finger-tip unit-a new practical measure. Clin Exp Dermatol 1991: 444-447.
12. Long CC, Mills CM, Finlay AY. A practical guide to topical therapy in children. Br J Dermatol 1998; 138: 293-296.
13. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: WINAp/KNMP, 2011.
14. Grobbee DE, Hoes AW. Clinical epidemiology. Principles, methods and applications for clinical research. London: Jones and Bartlett Publishers, 2009: 272-275.
15. Katz HI, Hien NT, Prawer S, Scot JC, Grivna EM. Betamethasone dipropionate in optimized vehicle. Intermittent pulse dosing for extended maintenance treatment of psoriasis. Arch Dermatol 1987; 123: 1308-1311.
16. Kaufmann R, Bibby AJ, Bissonnette R, Cambazard F, Chu AC, Decroix J, et al. A New calcipotriol/betamethasone dipropionate formulation (daivobet(TM)) is an effective once-daily treatment for psoriasis vulgaris. Dermatology 2002; 205: 389-393.
17. Lane AT, Wachs GN, Weston WL. Once-daily treatment of psoriasis with topical glucocorticosteroid ointments. J Am Acad Dermatol 1983; 8: 523-525.
18. Elie R, Durocher LP, Kavalec EC. Effect of salicylic acid on the activity of betamethasone-17,21-dipropionate in the treatment of erythematous squamous dermatoses. J Int Med Res 1983; 11: 108-112.
19. Papp KA, Guenther L, Boyden B, Larsen FG, Harvima RJ, Guilhou JJ, et al. Early onset of action and efficacy of a combination of calcipotriene and betamethasone dipropionate in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003; 48: 48-54.
20. Vanderploeg DE. Betamethasone dipropionate ointment in the treatment of psoriasis and atopic dermatitis: a double-blind study. South Med J 1976; 69: 862-863.
21. Wortzel MH. A new corticosteroid for moderate/severe dermatoses. Clin med 1975; 82: 23-26.
22. Franz TJ, Parsell DA, Halualani RM, Hannigan JF, Kalbach JP, Harkonen WS. Betamethasone valerate foam 0.12%: a novel vehicle with enhanced delivery and efficacy. Int J Dermatol 1999; 38: 628-632.
23. Ormerod AD, Dwyer CM, Weller R, Cox DH, Price R. A comparison of subjective and objective measures of reduction of psoriasis with the use of ultrasound, reflectance colorimetry, computerized video image analysis, and nitric oxide production. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 51-57.
24. Stein LF, Sherr A, Solodkina G, Gottlieb AB, Chaudhari U. Betamethasone valerate foam for treatment of nonscalp psoriasis. J Cutan Med Surg 2001; 5: 303-307.
25. Greenspan A, Herndon JJ, Baker MD, Cheney T. Controlled Evaluation of 0.05% desonide lotion and desonide cream in psoriasis. Cur Ther Res 1993; 53: 614-620.
26. Olsen EA. Efficacy and safety of fluticasone propionate 0.005% ointment in the treatment of psoriasis. Cutis 1996; 57 (2 Suppl): 57-61.
27. Sears HW, Bailer JW, Yeadon A. A double-blind, randomized, placebo-controlled evaluation of the efficacy and safety of hydrocortisone buteprate 0.1% cream in the treatment of psoriasis. Adv Ther 1997; 14: 140-149.
28. Medansky RS, Brody NI, Kanof NB, Russo GJ, Peets EA. Clinical investigations of mometasone furoate - a novel nonfluorinated, topical corticosteroid. Semin Dermatol 1987; 6: 94-100.
29. Pauporte M, Maibach H, Lowe N, Pugliese M, Friedman DJ, Mendelsohn H, et al. Fluocinolone acetonide topical oil for scalp psoriasis. J Dermatol Treat 2004; 15: 360-364.
30. Ellis CN, Horwitz SN, Menter A. Amcinonide lotion 0.1% in the treatment of patients with psoriasis of the scalp. Curr Ther Res 1988; 44: 315-324.
31. Franz TJ, Parsell DA, Myers JA, Hannigan JF. Clobetasol propionate foam 0.05%: a novel vehicle with enhanced delivery. Int J Dermatol 2000; 39: 535-538.
32. Gottlieb AB, Ford RO, Spellman MC. The efficacy and tolerability of clobetasol propionate foam 0.05% in the treatment of mild to moderate plaque-type psoriasis of nonscalp regions. J Cutan Med Surg 2003; 7: 185-192.
33. Jarratt M, Breneman D, Gottlieb AB, Poulin Y, Liu Y, Foley V. Clobetasol propionate shampoo 0.05%: a new option to treat patients with moderate to severe scalp psoriasis. J Drugs Dermatol 2004; 3: 367-373.
34. Jorizzo JL, Magee K, Stewart DM, Lebwohl MG, Rajagopalan R, Brown JJ. Clobetasol propionate emollient 0.05 percent: hypothalamic-pituitary-adrenal-axis safety and four-week clinical efficacy results in plaque-type psoriasis. Cutis 1997; 60: 55-60.
35. Lebwohl M, Scher RK, Washenik K, Krueger G, Menter A, Koo J, et al. A randomized, double-blind placebo-controlled study of the safety and efficacy of clobetasol propionate 0.05% foam in the treatment of non-scalp psoriasis. Skin Pharmacology & Applied Skin Physiology 2001; 14: 168.
36. Olsen EA, Cram DL, Ellis CN, Hickman JG, Jacobson C, Jenkins EE, et al. A double-blind, vehicle-controlled study of clobetasol propionate 0.05% (Temovate) scalp application in the treatment of moderate to severe scalp psoriasis. J Am Acad Dermat 1991; 24: 443-447.
37. Lepaw MI. Double-blind comparison of halcinonide solution and placebo control in treatment of psoriasis of the scalp. Cutis 1978; 21: 571-573.
38. Bernhard J, Whitmore C, Guzzo C, Kantor I, Kalb RE, Ellis C, et al. Evaluation of halobetasol propionate ointment in the treatment of plaque psoriasis: report on two double-blind, vehicle-controlled studies. J Am Acad Dermatol 1991; 25: 1170-1174.
39. Katz HI, Gross E, Buxman M, Prawer SE, Schwartzel EH, Gibson JR. A double-blind, vehicle controlled paired comparison of halobetasol propionate cream on patients with plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 1991; 25: 1175-1178.
40. Schaefer C, Peters P, Miller RK [ed.]. Drugs during pregnancy and lactation: treatment options and risk assessment. 2nd ed. Amsterdam: Elsevier, 2007.
41. Green C, Ganpule M, Harris D, Kavanagh G, Kennedy C, Mallett R, et al. Comparative effects of calcipotriol (Mc903) solution and placebo (vehicle of Mc903) in the treatment of psoriasis of the scalp. Br J Dermatol 1994; 130: 483-87.
42. Dubertret L, Wallach D, Souteyrand P, Perussel M, Kalis B, Meynadier J, et al. Efficacy and safety of calcipotriol (Mc 903) ointment in psoriasis vulgaris. A randomized, double-blind, right/left comparative, vehicle-controlled study. J Am Acad Dermatol 1992; 27: 983-988.
43. Barker N, Ashton RE, Marks R, Harris RI, Berth-Jones J. Topical maxacalcitol for the treatment of psoriasis vulgaris: a placebo controlled, double-blind, dose-finding study with active comparator. Br J Dermatol 1999; 14: 274-278.
44. Guenther L, Van de Kerkhof PCM, Kragballe K, Chu AC, Tegner E, Garcia-Diez A, et al. Efficacy and safety of a new combination of calcipotriol and betamethasone dipropionate (once or twice daily) compared to calcipotriol (twice daily) in the treatment of psoriasis vulgaris: a randomized, double-blind, vehicle-controlled clinical trial. Br J Dermatol 2002; 147: 316-323.
45. Harrington CI, Goldin D, Lovell CR, Van de Kerkhof P, Nieboer C, Austad J, et al. Comparative effects of two different calcipotriol (Mc 903) cream formulations versus placebo in psoriasis vulgaris. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group multi-centre study. J Eur Acad Dermatol Venereol 1996; 6: 152-158.
46. Highton A, Quell J, Breneman D, Cullen S, Goffe B, Griffiths C, et al. Calcipotriene ointment 0.005% for psoriasis: a safety and efficacy study. J Am Acad Dermatol 1995; 32: 67-72.
47. Kang S, Yi S, Griffiths CEM, Fancher L, Hamilton TA, Choi JH. Calcipotriene-induced improvement in psoriasis is associated with reduced interleukin-8 and increased interleukin-10 levels within lesions. Br J Dermatol 1998; 138: 77-83.
48. Kragballe K, Beck HI, Søgaard H. Improvement of Psoriasis by a Topical Vitamin D3 Analogue (Mc 903) in a Double-Blind Study. Br J Dermatol 1988; 119: 223-230.
49. Mortensen L, Kragballe K, Wegmann E, Schifter S, Risteli J, Charles P. Treatment of Psoriasis Vulgaris with Topical Calcipotriol Has No Short-Term Effect on Calcium or Bone Metabolism. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Acta Derm Venereol 1993; 73: 300-304.
50. Oranje AP, Marcoux DS, A, Prendiville J, Krafchik B, Toole J, Rosenthal D, et al. Topical calcipotriol in childhood psoriasis. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 203-208.
51. Pariser DM, Pariser RJ, Breneman D, Lebwohl M, Kalb R, Moore J, et al. Calcipotriene ointment applied once a day for psoriasis: a double- blind, multicenter, placebo controlled study. Arch Dermatol 1996; 132: 1527.
52. Staberg B, Roed-Petersen J, Menne T. Efficacy of Topical Treatment in Psoriasis with Mc903, a New Vitamin D Analogue. Acta Derm Venereol 1989; 69: 147-150.
53. Zonneveld IM, Rubins A, Jablonska S, Dobozy A, Ruzicka T, Kind P, et al. Topical tacrolimus is not effective in chronic plaque psoriasis. A pilot study. Arch Dermatol 1998; 134: 1101-1102.
54. Langner A, Verjans H, Stapor V, Mol M, Fraczykowska M. 1a, 25-dihydroxyvitamin D-3 (calcitriol) ointment in psoriasis. J Dermatol Treat 1992; 3: 177-180.
55. Langner A, Verjans H, Stapor V, Mol M, Fraczykowska M. Topical calcitriol in the treatment of chronic plaque psoriasis: a double- blind study. Br J Dermatol 1993; 128: 566-571.
56. Langner A, Stapor W, Ambroziak M. Efficacy and tolerance of topical calcitriol 3 microg g(-1) in psoriasis treatment: a review of our experience in Poland. Br J Dermatol 2001; 58: 11-16
57. Perez A, Chen TC, Turner A, Raab R, Bhawan J, Poche P, et al. Efficacy and safety of topical calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D3) for the treatment of psoriasis. Br J Dermatol 1996; 134: 238-246.
58. Van de Kerkhof PCM, Van Bokhoven M, Zultak M, Czarnetzki BM. A double-blind study of topical 1 alpha, 25- dihydroxyvitamin D3 in psoriasis. Br J Dermatol 1989; 120: 661-664.
59. Bourke JF, Featherstone S, Iqbal SJ, Hutchinson PE. A double-blind comparison of topical calcitriol (3 mcg/g) and calcipotriol (50 mcg/g) in the treatment of chronic plaque psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 1995; 133 (suppl 45): 17.
60. Ortonne JP, Humbert P, Nicolas JF, Tsankov N, Tonev SD, Janin A, et al. Intra-individual comparison of the cutaneous safety and efficacy of calcitriol 3 microg g(-1) ointment and calcipotriol 50 microg g(-1) ointment on chronic plaque psoriasis localized in facial, hairline, retroauricular or flexural areas. Br J Dermatol 2003; 148: 326-333.
61. Cunliffe WJ, Berth-Jones J, Claudy A, Fairiss GM, Goldin D, Gratton D, et al. Comparative study of calcipotriol (MC 903) ointment and betamethasone 17-valerate ointment in patients with psoriasis vulgaris. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 736-743.
62. Duweb GA, Abuzariba O, Rahim M, al-Taweel M, Abdulla SA. Scalp psoriasis: topical calcipotriol 50 micrograms/g/ml solution vs. betamethasone valerate 1% lotion. Int J Clin Pharmacol Res 2000; 20: 65-68.
63. Klaber MR, Hutchinson PE, Pedvis-Leftick A, Kragballe K, Reunala TL, Van de Kerkhof PC, et al. Comparative effects of calcipotriol solution (50 micrograms/ml) and betamethasone 17-valerate solution (1 mg/ml) in the treatment of scalp psoriasis. Br J Dermatol 1994; 131: 678-683.
64. Kragballe K, Gjertsen BT, De Hoop D, Karlsmark T, Van de Kerkhof PC, Larko O, et al. Double-blind, right/left comparison of calcipotriol and betamethasone valerate in treatment of psoriasis vulgaris. Lancet 1991; 337: 193-196.
65. Molin L, Cutler TP, Helander I, Nyfors B, Downes N. Comparative efficacy of calcipotriol (Mc903) cream and betamethasone 17-valerate cream in the treatment of chronic plaque psoriasis. A randomized, double-blind, parallel group multicentre study. Calcipotriol Study Group. Br J Dermatol 1997; 136: 89-93.
66. Vladimirov VV, Tcherjomukchina IG, Kurjanova ON, Menshikova LV, Mazina NM. Efficacy of calcipotriol ointment compared to betamethasone 17-valerate ointment in the treatment of psoriasis. Skin Therapy Update Symposium. Crete, 1994: 219.
67. Kim JY, You YH, Kim TY, Kim CW. Comparative study of calcipotriol and desoxymethasone ointments in the treatment of psoriasis vulgaris. The clinical effect and immunohistochemical change. Kor J Dermatol 1994; 32: 1054-1063.
68. Medansky RS, Greenspan A, Kraus SJ, Todd Plott R. The Comparative efficacy of diflorasone diacetate ointment 0.05% (Psorcon®) vs calcipotriene ointment (Dovonex®) in the treatment of psoriasis. J Ger Dermatol 1996; 4: 20-24.
69. Bruce S, Epinette WW, Funicella T, Ison A, Jones EL, Loss RJ, et al. Comparative study of calcipotriene (Mc 903) ointment and fluocinonide ointment in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 755-759.
70. Camarasa JM, Ortonne JP, Dubertret L. Calcitriol shows greater persistence of treatment effect than betamethasone dipropionate in topical psoriasis therapy. J Dermatol Treat 2003; 14: 8-13.
71. Scarpa C. Tacalcitol ointment is an efficacious and well tolerated treatment for psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 1996; 6: 142-146.
72. Seidenari S, Magni R, Giannetti A. Assessment of the activity of tacalcitol on psoriatic plaques by means of colorimetry and high- frequency ultrasound: a double-blind intrasubject half-side right-left comparison with betamethasone valerate and placebo. Skin Pharmacol 1997; 10: 40-47.
73. Tham SN, Lun KC, Cheong WK. A comparative study of calcipotriol ointment and tar in chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol. 1994; 131: 673-677.
74. Alora-Palli MB, Perkins AC, Van Cott A, Kimball AB. Efficacy and tolerability of a cosmetically acceptable coal tar solution in the treatment of moderate plaque psoriasis: a controlled comparison with calcipotriene (calcipotriol) cream. Am J Clin Dermatol. 2010; 11: 275-283.
75. Productinformatie calcipotriol (Daivonex®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
76. Productinformatie calcitriol (Silkis®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
77. Sweetman SC [ed.]. Martindale, the complete drug reference. 36th ed. Londen: Pharmaceutical Press, 2009.
78. Braun GS, Witt M, Mayer V, Schmid H. Hypercalcemia caused by vitamin D3 analogs in psoriasis treatment. Int J Dermatol. 2007; 46: 1315-1317.
79. Gläser R, Röwert J, Mrowietz U. Hyperpigmentation due to topical calcipotriol and photochemotherapie in two psoriatic patients. Br J Dermatol 1998: 139: 148-151.
80. Rütter A, Schwarz T. Ausgeprägte Hyperpigmentierung in psoriatischen Plaques als Folge einer Kombinationsbehandlung mit UVB-311 nm und Calcipotriol. Hautarzt 2000; 51: 431-433.
81. Douglas WS, Poulin Y, Decroix J, Ortonne JP, Mrowietz U, Gulliver W, et al. A new calcipotriol/betamethasone formulation with rapid onset of action was superior to monotherapy with betamethasone dipropionate or calcipotriol in psoriasis vulgaris. Acta Derm Venereol 2002; 82: 131-135.
82. Kragballe K, Noerrelund KL, Lui H, Ortonne JP, Wozel G, Uurasmaa T, et al. Efficacy of once-daily treatment regimens with calcipotriol/betamethasone dipropionate ointment and calcipotriol ointment in psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 2004; 150: 1167-1173.
83. Kragballe K, Austad J, Barnes L, Bibby A, de la Brassinne M, Cambazard F, et al. A 52-week randomized safety study of a calcipotriol/betamethasone dipropionate two-compound product (Dovobet/Daivobet/Taclonex) in the treatment of psoriasis vulgaris. Br J Dermatol 2006; 154: 1155-1160.
84. Crosti C, Finzi AF, Mian E, Scarpa C. Calcipotriol in psoriasis vulgaris: a controlled trial comparing betamethasone dipropionate + salicylic acid. Int J Dermatol 1997; 36: 537-539.
85. Scarpa C. Calcipotriol: clinical trial versus betamethasone dipropionate + salicylic acid. Acta Derm Venereol 1994; 186 suppl: 47.
86. Koo J, Cuffie CA, Tanner DJ, Bressinck R, Cornell RC, DeVillez RL, et al. Mometasone furoate 0.1%-salicylic acid 5% ointment versus mometasone furoate 0.1% ointment in the treatment of moderate-to-severe psoriasis: a multicenter study. Clin Ther 1998; 20: 283-291.
87. Buckley DB. A double-blind comparison of 0.1% dithranol in a 17% urea base (”psoradrate“) and base alone in the treatment of active chronic psoriasis. Cur Med Res Opin 1978; 5: 489-494.
88. Jekler J, Swanbeck G. One-minute dithranol therapy in psoriasis: a placebo-controlled paired comparative study. Acta Derm Venereol 1992; 72: 449-450.
89. Kanzler MH, Gorsulowsky DC. Efficacy of topical 5% liquor carbonis detergens vs. its emollient base in the treatment of psoriasis. Br J Dermatol 1993; 129: 310-314.
90. Stern RS, Zierler S, Parrish JA. Skin Carcinoma in patients with psoriasis treated with topical tar and artificial ultraviolet radiation. Lancet 1980; 1: 732-735.
91. Van Schooten FJ, Godschalk R. Coal tar therapy: is it carcinogetic? Drug Saf 1996; 15: 374-377.
92. National toxicology program. Coal tar and coal tar pitches. Rep Carcinog 2002; 10: 68-70.
93. Pittelkow MR, Perry HO, Muller SA, Maughan WZ, O’Brien PC. Skin cancer in patients with psoriasis treated with coaltar. A 25-year follow-up study. Arch Dermatol 1981; 117: 465-468.
94. Jones SK, Mackie RM, Hole DJ, Gillis CR. Further evidence of the safety of tar in management of psoriasis. Br J Dermatol 1985; 113: 97-101.
95. Stern RS, Laird N. The carcinogenic risk of treatments of severe psoriasis. Photochemotherapy follow-up study. Cancer 1994; 73: 2759-2764.
96. Roelofzen JH, Aben KK, Oldenhof UT, Coenraads PJ, Alkemade HA, Van de Kerkhof PC, et al. No increased risk of cancer after coal tar treatment in patients with psoriasis or eczema. J Invest Dermatol. 2010; 130: 953-961.
