Levomepromazine in de palliatieve setting

Het voorheen als antipsychoticum gebruikte levomepromazine wordt tegenwoordig off-label gebruikt als derde keus bij braken en misselijkheid in de palliatieve setting, en als aanvulling op midazolam bij palliatieve sedatie. Deze plaats in de behandeling is mede gebaseerd op de lage kosten en een gunstig werkings- en bijwerkingenprofiel. Levomepromazine werd echter tot voor kort niet vergoed, waardoor de nabestaanden van de patiënt na het overlijden vaak een rekening ontvingen. Vanaf 1 januari 2022 wordt levomepromazine in de palliatieve setting vergoed als de eerstekeuzemiddelen onvoldoende effectief zijn.¹

Richtlijnen voor de palliatieve setting

In Nederland overlijden elk jaar in totaal ongeveer 150.000 mensen, en bij circa 18% van hen wordt een vorm van palliatieve sedatie toegepast.² Vaak is er in deze laatste levensfase behoefte aan symptoomverlichting en is voldoende diepe sedatie nodig om ernstig ongemak te voorkomen. Ook bij patiënten die in de terminale fase last krijgen van misselijkheid en braken is symptoomverlichting gewenst. Als de standaardmedicatie onvoldoende effectief is, wordt er in de praktijk levomepromazine gegeven. Een toegevoegd voordeel is dat levomepromazine zowel als sedativum als anti-emeticum werkt, en dus twee symptomen tegelijk behandelt.

Misselijkheid en braken

De eerste farmacologische stap bij misselijkheid en/of braken in de palliatieve setting bestaat uit metoclopramide, domperidon of haloperidol.³ Bij uitblijven van effect wordt dexamethason als tweede stap vermeld. Levomepromazine wordt overwogen als derde keuze bij misselijkheid en/of braken. Alternatieven zijn olanzapine of de serotonine (5HT₃)-antagonisten ondansetron of granisetron. De injectievloeistof van olanzapine is echter duur. Serotonineantagonisten veroorzaken vaker obstipatie dan levomepromazine en moeten volgens de richtlijn in combinatie met dexamethason worden gegeven. De middelen uit deze groep worden wel vergoed, maar zijn aanzienlijk duurder bij intraveneuze of subcutane toediening. De kosten en het bijwerkingenprofiel van levomepromazine zijn een voordeel.

Palliatieve sedatie

Bij palliatieve sedatie wordt gewoonlijk midazolam als eerste, eveneens off-label-keuze ingezet in een maximum dosering van 20 mg per uur. Bij onvoldoende sedatie of bij refractaire symptomen zoals braken, delier en pijn, kan daar als tweede stap levomepromazine aan worden toegevoegd. Levomepromazine wordt ingezet vanwege de bewustzijnsverlagende werking. Een voordeel is dat dit geneesmiddel door de lange halfwaardetijd als bolusinjectie kan worden gegeven. Bij acute pijn of dyspnoe is morfine een betere keus dan levomepromazine.⁴

Effectiviteit bij misselijkheid en braken

Niet-gecontroleerde onderzoeken

Er is slechts weinig onderzoek gedaan naar de effectiviteit van levomepromazine bij braken en misselijkheid bij in de palliatieve fase. Een systematische review in 2015 naar de effectiviteit van levomepromazine bij misselijkheid en braken in de palliatieve setting vond geen enkele geschikte gerandomiseerde studie.⁵ Er was slechts bewijs van lage kwaliteit beschikbaar uit open-label-studies zonder controlegroep. In de review wordt geconcludeerd dat er consensus bestaat dat levomepromazine een voordelig effect heeft op misselijkheid en braken zonder dat er bewijs van hoge kwaliteit voor is. 

Daarnaast zijn er twee ongecontroleerde prospectieve studies gedaan waarin patiënten in de palliatieve setting levomepromazine kregen tegen misselijkheid en braken.^6,7 Deze studies waren minder goed bruikbaar doordat ze onder meer verschilden in de onderzochte dosering. Bovendien geven ongecontroleerde studies minder robuust bewijs dan gerandomiseerd onderzoek. Toch concludeerden de auteurs dat levomepromazine mogelijk effectief was als anti-emeticum. In de eerste studie werd aan patiënten gevraagd de misselijkheid in te delen met een cijfer van 1 tot 10. Hoe hoger het cijfer, hoe ernstiger de klachten. Bij 70 patiënten werd na 2 dagen levomepromazinegebruik een verbetering gezien van 8 naar 1. Daarnaast zagen de onderzoekers dat braken bij 92% van de patiënten was gestopt.⁶ In het tweede onderzoek werd een verbetering van misselijkheid en braken gezien bij respectievelijk 62% (33/53) en 58% (20/34) van de patiënten op dag 2 en 5 van de behandeling met levomepromazine.⁷

Gerandomiseerd onderzoek

Na de publicatie van de systematische review is een gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd. In dit onderzoek werd de effectiviteit vergeleken van 1,5 mg haloperidol en 6,25 mg levomepromazine (1 tot 2 maal per dag) tegen misselijkheid en braken bij de palliatieve behandeling van oncologische patiënten. In totaal 116 patiënten werden gerandomiseerd naar een placebogroep (59 pat.) en een levomepromazinegroep (57 pat.). De onderzoekers vonden geen significant verschil tussen beide groepen. Op 72 uur na de start was het aantal patiënten met een subjectief effect op de behandeling 75% en 63% voor respectievelijk haloperidol en levomepromazine. Een effect werd omschreven als een subjectieve daling van de misselijkheidsscore van 2 punten op een schaal van 1 tot 10. Er was niet significant meer slaperigheid in de levomepromazinegroep (20,4% tegenover 11,5%).⁸

Effectiviteit bij sedatie

In 2013 is een systematische review gepubliceerd waarin evenmin gerandomiseerde studies konden worden geïncludeerd.⁹ In retrospectieve cohortstudies en vragenlijststudies werd enige effectiviteit van levomepromazine bij sedatie gevonden, maar veel studies gebruikten subjectieve uitkomstmaten en in geen enkele studie werd een controlegroep meegenomen. In de meeste studies werd levomepromazine alleen als additionele therapie bij midazolam toegepast.

Aangezien levomepromazine al vanaf 1957 internationaal in de handel is, zijn de bijwerkingen goed bekend. Het Informatorium Medicamentorum van de KNMP meldt de volgende bijwerkingen bij meer dan 10% van de mensen: misselijkheid en braken, droge mond, slaperigheid en tachycardie. Bij 1 tot 10% van de mensen wordt somnolentie, hypertonie, verlenging van de QT-tijd en tachycardie, orthostase, leukopenie, galactorroe en gewichtstoename omschreven.¹⁰ Misselijkheid en braken staan gemeld als frequente bijwerking, terwijl het dit juist ook als toepassing heeft. Bij de behandeling misselijkheid en braken wordt echter een lagere dosering gegeven, waardoor er minder bijwerkingen worden verwacht.

Levomepromazine kan anticholinerge, sederende, en QT-tijd verlengende effecten van andere middelen versterken. Gelijktijdige inname met antacida kan de gastro-intestinale absorptie van levomepromazine verminderen, en enkele zorgen voor een sterke remming van het CYP2D6-enzym.¹⁰

Geregistreerde indicatie levomepromazine

Levomepromazine is een fenothiazinederivaat met een antipsychotische, analgetische en sterk sederende werking. Het geneesmiddel is sinds 1957 geregistreerd en beschikbaar op de internationale markt. Levomepromazine werd wegens een gebrek aan bewijs van werkzaamheid sinds 1996 niet meer vergoed.¹¹ In de afgelopen jaren is er slechts weinig onderzoek gedaan naar de effectiviteit. De officiële geregistreerde indicatie op dit moment is ‘Matige tot ernstige pijn bij niet-ambulante patiënten’.¹² 

Wat is palliatieve sedatie?

Volgens de richtlijn van het Nederlandse Huisartsen Genootschap (NHG) is palliatieve sedatie het opzettelijk verlagen van het bewustzijn in de laatste levensfase met als doel het lijden van de patiënt te verlichten.⁴ Palliatieve sedatie wordt ingezet om (ondraaglijk) lijden te verlichten tot aan het einde van het leven. Er worden drie vormen van palliatieve sedatie onderscheiden: intermitterend, ter overbrugging van een bepaalde tijd of fase, continu tot aan het overlijden indien dit wordt verwacht binnen twee weken, en acuut bij snel ontstane klachten waaraan de patiënt op korte termijn (uren) zal komen te overlijden. De sedatie wordt getitreerd tot een niveau waarbij het lijden voldoende wordt verlicht. Bij refractaire klachten zoals onrust, angst of pijn in deze fase wordt er vaak voor gekozen om de sedatie verder te verdiepen.

Er zijn geen exacte gegevens bekend over hoe vaak palliatieve sedatie wordt toegepast, maar er is een toenemende trend te zien over de jaren. Jaarlijks overlijden er ongeveer 150.000 personen. In 2015 werd palliatieve sedatie toegepast bij 18% van de sterfgevallen.³ Naar verwachting van het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) is bij ongeveer 25% van de terminale patiënten palliatieve sedatie geïndiceerd.

Werkingsmechanisme

De anti-emetische werking ontstaat onder meer door blokkade van de D₂- en 5HT-receptoren in de chemoreceptortriggerzone en het braakcentrum. Het sederend effect door blokkade van de centrale H₁- en α-receptoren. Daarnaast heeft het een sterk anticholinerge werking.^13,14 

Levomepromazine kan zowel oraal, buccaal, subcutaan, intramusculair als intraveneus worden toegediend. De tijd tot maximale concentratie is 1 tot 4 uur na orale toediening, en 30 tot 90 minuten na intramusculaire injectie. De biologische beschikbaarheid is 50% bij orale inname. Het heeft een lange halfwaardetijd tussen de 15 en 78 uur, en wordt voor een groot deel gemetaboliseerd en uitgescheiden via de urine en ontlasting.

*Zoals vermeld in het Informatorium Medicamentorum van de KNMP en op Pallialine^10,3,4

Onderzoekdetails

Levomepromazine vs. haloperidol⁸

Cochrane review⁵

Systematische review⁹