In het kort Artikel

Leverschade door geneesmiddelen: niet alleen door paracetamol


De lever speelt een centrale rol bij het metabolisme van geneesmiddelen. Het is dan verwonderlijk hoe vaak dat ‘schadeloos’ verloopt. Het is desondanks klinisch relevant dat dokters en apothekers wél rekening houden met leverschade ten gevolge van geneesmiddelen. Leverschade door geneesmiddelen kan namelijk ernstige complicaties voor de patiënt met zich meebrengen, ondanks dat dit relatief zelden voorkomt. Van paracetamol, in te hoge dosis, is de schadelijke werking op de lever misschien wel het meest bekend. Het geldt echter voor veel meer middelen, zoals voor veel in de eerste lijn gebruikte NSAID’s en antibiotica (doxycycline of nitrofurantoïne). Bovendien zijn gevallen van (ernstige) leverschade bekend na het gebruik van voedingssupplementen en kruiden. Begrip van de achterliggende ontstaansmechanismes en verschijningsvormen kunnen een stimulans zijn om in de dagelijkse praktijk meer bewust te zijn van mogelijke leverschade ten gevolge van geneesmiddelen. 


  • Leverschade is een weinig voorkomende, maar potentieel levensbedreigende bijwerking van veel geneesmiddelen, kruiden en voedingssupplementen.
  • Bij onbegrepen leverfunctiestoornissen of andere leverschade dienen geneesmiddelen altijd als oorzaak overwogen te worden.
  • Om in te schatten of en hoe een geneesmiddel de oorzaak kan zijn van leverschade is kennis over de verschillende ontstaanswijzen (direct, indirect of idiosyncratisch) zinvol.
  • De website LiverTox.nih.gov is een onafhankelijke bron voor casuïstiek en achtergrondinformatie over leverschade door geneesmiddelen en andere stoffen.

Leverschade door geneesmiddelen is de belangrijkste oorzaak van levensbedreigend acuut leverfalen in de westerse wereld.1, 2 Een bekend voorbeeld is paracetamol, waarbij leverschade kan optreden zowel bij eenmalige bewuste overdosering als bij inname van een supratherapeutische dosering over een langere periode. Paracetamol veroorzaakt leverschade via een uitstekend begrepen mechanisme. Een toxische metaboliet van paracetamol wordt door de lever geconjugeerd met glutathion en vervolgens renaal geklaard. De glutathionvoorraad is echter niet onuitputtelijk. Bij overdosering raakt deze snel uitgeput waardoor de toxische metaboliet een vrijgeleide krijgt om de hepatocyten te beschadigen. Deze beschadiging kan irreversibel zijn. Meestal is de schade te beperken door tijdige behandeling met acetylcysteïne, wat net als glutathion de toxische metaboliet neutraliseert.3


Het probleem van leverschade beperkt zich echter niet tot paracetamol. Meer dan 1200 stoffen waarmee we bedoeld of onbedoeld in aanraking komen worden in verband gebracht met een schadelijk effect op de lever. Naast receptgeneesmiddelen en geneesmiddelen in de vrije verkoop zijn dit ook kruiden, voedingssupplementen, metalen en toxines. Dit is op te maken uit een onafhankelijke bron voor casuïstiek over hepatotoxiciteit: de publiekelijk toegankelijke website LiverTox.nih.gov ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/). De site wordt gefinancierd door de National Institutes of Health (NIH), een instelling van de Amerikaanse overheid. Op basis van de gegevens op de LiverTox-website is een classificatie gepubliceerd van hepatotoxische geneesmiddelen. Van 671 individuele geneesmiddelen is de beschikbare casuïstiek systematisch in kaart gebracht en beoordeeld.4 


De onderliggende pathofysiologie, diagnose en behandeling van leverschade door kruiden- en voedingssupplementen verschilt niet van leverschade door geneesmiddelen. Recente casus tonen eens te meer aan dat verschillende kruiden en voedingssupplementen ook onder de risicoproducten vallen. Twee gebruikers van plantextracten kregen een zodanig ernstig leverfalen dat levertransplantatie nodig was.5 Een bijkomend probleem ten opzichte van geneesmiddelen is dat leverschade door kruiden- of voedingssupplementen niet eenduidig geassocieerd is met individuele stoffen die hepatotoxisch kunnen zijn, zoals Aloë Vera, zilverkaars, omega vetzuren of vitaminen. Het lastige is dat dit soort preparaten verschillende ingrediënten kunnen bevatten waarvan de kwaliteit en samenstelling vaak niet volgens betrouwbare standaarden is gewaarborgd. 


De incidentie van leverschade door geneesmiddelen is in absolute zin weliswaar laag (14-19 gevallen per 100.000 patiëntjaren exclusief paracetamolintoxicaties), maar in westerse landen wordt 3-5% van de ziekenhuisopnames vanwege geelzucht (één van de klinische symptomen van leverfalen) toegeschreven aan geneesmiddelen. Ernstige leverschade kan leiden tot acuut leverfalen. Acuut leverfalen is zeldzaam (< 10 gevallen per 1.000.000 patiëntjaren inclusief paracetamolintoxicaties), maar heeft een mortaliteitspercentage van 50%.6, 7, 8 In de westerse wereld wordt meer dan de helft van de gevallen veroorzaakt door geneesmiddelen. Paracetamol beslaat meer dan de helft van dit aandeel.1, 2, 6, 7, 8 ,9 


Verstorende factoren, zoals alcoholgebruik

Leverschade door geneesmiddelen is een diagnose die lastig te stellen is. Dit moet vaak gebeuren door exclusie van alternatieve verklaringen. Een eenduidig en voorspelbaar causaal verband kan vaak niet worden gelegd tussen blootstelling aan een geneesmiddel en het optreden van leverschade. Gegevens erover komen op zijn best van case-controle-onderzoeken. Een belangrijk nadeel van dergelijk epidemiologisch onderzoek naar casus van leverschade door geneesmiddelen is, dat niet of moeilijk gecorrigeerd kan worden voor verstorende factoren die ook invloed kunnen hebben op de lever. Een voorbeeld van een verstorende factor waarvoor niet altijd goed gecorrigeerd kan worden is alcoholgebruik. Het spreekt voor zich dat de mate van alcoholgebruik een belangrijke parameter is in het vaststellen van de eventuele bijdrage van een geneesmiddel aan bepaalde vormen van leverschade, zowel op patiënt- als op populatieniveau. In databaseonderzoek is daarentegen soms alleen een variabele beschikbaar of de patiënt wel of geen alcohol gebruikt zonder informatie over de hoeveelheid.10

Methode om causaliteit te scoren

Specifiek voor het vaststellen van de causaliteit tussen het gebruik van geneesmiddelen en het optreden van leverschade is de 'Roussel Uclaf Causality Assessment Method' (RUCAM) ontwikkeld. Het doel van deze methode is om vast te stellen hoe waarschijnlijk het is dat leverschade het gevolg is van het gebruik van een specifiek geneesmiddel. Met RUCAM kan dit worden bepaald door op gestructureerde wijze punten toe te kennen aan klinische, biochemische en serologische aspecten. De eindscore is een gevalideerde, internationaal erkende maat voor de waarschijnlijkheid van een causaal verband tussen gebruik van een geneesmiddel en leverschade.11, 12


Door de lage incidentie, lastige diagnose en heterogeniteit (verschillende ontstaanswijzen) wordt hepatotoxiciteit vaak over het hoofd gezien tijdens het klinische ontwikkelingstraject van een geneesmiddel voordat het op de markt komt. Leverschade is de meest voorkomende reden waarom geneesmiddelen na goedkeuring van de markt zijn gehaald in de Verenigde Staten (VS) en Europa.13 Een voorbeeld van een middel dat na goedkeuring alsnog van de markt moest worden gehaald is de eerste directe trombineremmer ximelagatran. Ondanks een intensief klinisch ontwikkelingsprogramma en monitoringmaatregelen werd pas in de marketingfase (12.000-15.000 patiënten blootgesteld) duidelijk dat er in de praktijk een onacceptabel risico bestond op ernstig leverfalen.14 Zowel klinisch als preklinisch geneesmiddelenonderzoek ontbreekt het blijkbaar aan specificiteit, sensitiviteit en/of representativiteit om het optreden van leverschade te kunnen voorspellen dan wel uitsluiten. Daarnaast speelt de soms lange latentietijd een rol. Een andere aanvullende verklaring is dat leverschade door geneesmiddelen sneller optreedt bij kwetsbare patiënten. Deze patiënten zijn vanwege comorbiditeiten of andere bezwaren ondervertegenwoordigd in klinisch onderzoek voorafgaand aan het op de markt komen van een geneesmiddel.15


Aan te passen doseringen en contra-indicaties

Bij verdenking op leverschade door geneesmiddelen is diagnostiek en behandeling het domein van de specialist in de tweede lijn. Veel patiënten met bestaande leverschade (levercirrose) worden echter in de eerste lijn behandeld voor pijn en infecties of bijvoorbeeld in het kader van cardiovasculair risicomanagement. Bij leverschade dienen statines en opioïden te worden voorgeschreven in lagere doseringen. Andere veel voorgeschreven middelen zijn gecontra-indiceerd: NSAID’s (absoluut), doxycycline en nitrofurantoïne.16 

Opzoeken

De website www.geneesmiddelenbijlevercirrose.nl van Stichting Healthbase is een onafhankelijk naslagwerk voor zorgverleners en patiënten waar opgezocht kan worden of en hoe een geneesmiddel(groep) veilig kan worden gebruikt bij levercirrose. 

Gegevens uitwisselen

Daarnaast is levercirrose een contra-indicatie die geautomatiseerd kan worden, uitgewisseld tussen (huis)arts- en apotheeksystemen, mits de patiënt daar toestemming voor geeft. Zorgvuldige informatieoverdracht en interdisciplinaire samenwerking binnen en tussen ziekenhuizen en eerstelijnszorgverleners is daarbij van evident belang.17 Bij de geneesmiddelen die voorspelbare, directe leverschade kunnen veroorzaken in therapeutische doseringen, zoals methotrexaat, wordt monitoring doorgaans zorgvuldig geprotocolleerd uitgevoerd. Opnieuw is hier waakzaamheid geboden bij overdrachtsmomenten, bijvoorbeeld als oudere patiënten worden overgedragen aan de (verpleeg)huisarts en niet meer op de poli verschijnen.


Verschillende ontstaanswijzen

Grofweg bestaan er drie manieren waarop leverschade kan ontstaan door geneesmiddelen: directe leverschade, idiosyncratische leverschade en indirecte leverschade, zoals beschreven in een recent gepubliceerde review.18 

Directe leverschade

Directe leverschade ontstaat bij geneesmiddelen die intrinsiek toxisch zijn voor de lever. De werkzame stof of een metaboliet (zoals bij paracetamol) brengt directe schade toe aan de hepatocellulaire structuur. De leverschade is over het algemeen voorspelbaar, dosisgerelateerd en reproduceerbaar in diermodellen.

Idiosyncratische leverschade

Idiosyncratische leverschade (idiosyncratisch betekent letterlijk ‘eigenaardige’) treedt op bij middelen die geen intrinsiek of causaal hepatotoxisch profiel hebben, maar waarbij onverwacht en zelden (1 op 2.000-100.000 patiëntjaren) wel degelijk leverschade is waargenomen. De idiosyncrasie zit dus in het ‘individuele’ karakter. Er zijn geen eenduidige risicofactoren om te voorspellen of bij een bepaalde patiënt leverschade zal optreden. Een samenhang met idiosyncratische leverschade is geen reden om een middel op voorhand al niet voor te schrijven. 

Indirecte leverschade

Indirecte leverschade ontstaat door de werking van het geneesmiddel (wat het geneesmiddel dóet), in plaats van door toxische of idiosyncratische karakteristieken van het geneesmiddel (wat het geneesmiddel ís). Het geneesmiddel zelf richt geen schade aan in de lever. Het zijn (patho)fysiologische veranderingen, die het geneesmiddel in het lichaam bewerkstelligt, die schadelijk zijn voor de lever. Indirecte leverschade kan zowel de inductie van een leveraandoening als exacerbatie van een reeds bestaande conditie betekenen, bijvoorbeeld inductie van immuungemedieerde hepatitis, of exacerbatie van hepatitis B of C, of leververvetting.

Meer informatie over deze drie ontstaanswijzen is te lezen in de paragraaf Achtergrondinformatie. 

Verschillende uitingsvormen

Leverschade (direct, idiosyncratisch of indirect) manifesteert zich als een divers scala aan uitingsvormen. Uitingsvormen zijn, onder andere: 

  • Afwijkingen van klinisch-chemische parameters
  • Sinusoïdaal obstructiesyndroom (vroeger veno-occlusieve ziekte genoemd)
  • Nodulaire regeneratieve hyperplasie
  • Acute leververvetting met lactaatacidose
  • Acute hepatocellulaire hepatitis
  • Chronische hepatocellulaire hepatitis
  • Cholestatische hepatitis
  • Mengvorm van hepatocellulaire/cholestatische hepatitis 
     

De uitingsvormen van leverschade horen niet exclusief bij één ontstaanswijze. Wel kan een combinatie van uitingsvormen indicatief zijn voor directe, idiosyncratische dan wel indirecte leverschade. Dit maakt leverschade tot een complex, heterogeen fenomeen waarbij het veroorzakende geneesmiddel, de ontstaanswijze en de uitingsvorm (leidend voor de behandeling, naast het staken van het middel) door elkaar lopen. Een overzicht van karakteristieken per ontstaanswijze is weergegeven in tabel 1.18

Tabel 1. Leverschade door geneesmiddelen per ontstaanswijze.

Variabele

Directe leverschade

Idiosyncratische leverschade

Indirecte leverschade

Frequentie

Vaak

Zeldzaam

Gemiddeld

Dosisgerelateerd

Ja

Nee

Nee

Voorspelbaar

Ja

Nee

Deels

Reproduceerbaarheid in diermodellen

Ja

Nee

Meestal niet

Latentietijd

Meestal snel (dagen)

Variabel (dagen tot jaren)

Vertraagd (maanden)

Uitingsvormen

Acute hepatische necrose, leverenzymstijgingen, sinusoïdale obstructie, acute leververvetting, nodulaire regeneratie

Acute hepatocellulaire hepatitis, cholestatische hepatitis, mengvorm, zuivere cholestase, chronische hepatitis

Acute hepatitis, immuungemedieerde hepatitis, leververvetting, chronische hepatitis

Betrokken geneesmiddelen

Hoge doseringen paracetamol, acetylsalicylzuur, cocaïne, amiodaron, intraveneus methotrexaat, of chemotherapie

Amoxicilline-clavulaanzuur, cefalosporines, isoniazide, nitrofurantoïne, minocycline, fluoroquinolones, macroliden

Oncolytica, glucocorticosteroïden, monoclonale antilichamen (tegen tumor necrosis factor, CD20, checkpoint eiwitten), proteïnekinaseremmers

Oorzaak

Intrinsieke hepatotoxiciteit wanneer gegeven in hoge dosering

Idiosyncratische metabole of immunogene reactie

Indirecte werking van stof op lever of immuunsysteem

 


Directe leverschade

Afwijkingen van klinisch-chemische parameters

Verschillende klinisch-chemische parameters gemeten in het bloed kunnen worden ingezet om de aanwezigheid en ernst van leverschade te identificeren. Hierbij zijn de leverenzymen alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) indicatief voor schade aan onder andere lever-, skelet-, hart-, nier- en pancreasweefsel. Een stijging van het ALAT is het meest specifiek voor schade aan hepatocyten. Een andere relevante parameter in de context van leverfalen is alkalische fosfatase (AF). AF is vooral verhoogd bij cholestatische hepatitis, minder bij hepatocellulaire schade. In het algemeen zijn de enzymen individueel niet sensitief en specifiek aangezien ze niet altijd verhoogd zijn bij leverschade en verhoogd kunnen zijn bij schade in andere organen. Milde stijging van de leverenzymwaarden zonder direct optreden van geelzucht of andere merkbare symptomen is de meest voorkomende uitingsvorm van directe leverschade door geneesmiddelen. Als inname van het geneesmiddel stopt of de dosering wordt verlaagd, lost de leverschade meestal vanzelf op en gaat ongemerkt voorbij, bijvoorbeeld als gevolg van adaptatie.18 

Bilirubine, protrombine en albumine geven daarnaast informatie over de resterende functionaliteit van de lever. Bilirubine is een afbraakproduct van hemoglobine (hemolyse) en wordt in de hepatocyt wateroplosbaar gemaakt door conjugatie en via de galwegen deels uitgescheiden en deels heropgenomen via de enterohepatische kringloop. Het heeft een felgele kleur waardoor een verminderde uitscheiding leidt tot icterus (geelzucht). Bilirubine kan onder andere verhoogd zijn bij hemolytische stoornissen (dus niet gerelateerd aan de lever), stoornis van opname of conjugatie door de lever, en bij stoornis van de afvoer via de galwegen (cholestase). Tot slot zijn albumine en protrombine (gemeten door middel van de protrombinetijd ofwel INR) relevante parameters voor leverfunctionaliteit, omdat de aanmaak hiervan in de lever plaatsvindt. Tabel 2 en 3 geven een overzicht van gehanteerde referentiewaarden van de besproken klinisch-chemische parameters.19 Vanwege de beperkte specificiteit is AF niet meegenomen.

Tabel 2. Klinisch-chemische parameters bij leverschade.

Parameter

Normaalwaarde

Licht verhoogd*

Sterk verhoogd*

ALAT1 (U/l)

Man: < 45 U/l

Vrouw: < 34 U/l

1,5-10 x normaalwaarde

> 10 x normaalwaarde

ASAT2 (U/l)

Man: < 35 U/l

Vrouw: < 31 U/l

1,5-10 x normaalwaarde

> 10 x normaalwaarde

* De definitie van licht verhoogd en sterk verhoogd is hier gebaseerd op het moment vanaf wanneer de huisarts een patiënt direct dient te verwijzen naar de tweede lijn op basis van de NHG-Standaard Virushepatitis en andere leveraandoeningen (2016). 1 alanine-aminotransferase; 2 aspartaataminotransferase. Normaalwaarden ALAT en ASAT zijn laboratorium-afhankelijk.

Tabel 3. Klinisch-chemische parameters indicatief voor leverfunctionaliteit.

Parameter

1 punt

2 punten

3 punten

Bilirubine (mmol/l)

< 35

35-51

> 51

Albumine (g/l)

> 35

28-35

< 28

Protrombinetijd (INR)

< 1,7

1,7-2,3

> 2,3

Ontleend aan de Child-Pugh classificatie (zie https://internisten.nl/jniv/calculatoren/maag-darm-leverziekten/child-pugh-classificatie-voor-ernst-leverziekte).

Acute levernecrose

Een ernstige, abrupte en symptomatische uitingsvorm van directe leverschade is acute levernecrose. Bij acute levernecrose kan ALAT in korte tijd sterk stijgen na een hoge startdosering of dosisverhoging van een geneesmiddel. In ernstige gevallen kunnen coagulopathie, hyperammoniëmie, encefalopathie of coma binnen enkele dagen optreden. De situatie kan verslechteren tot leverfalen met transplantatie of overlijden als gevolg, maar kan zich ook snel en volledig herstellen. 

Geneesmiddelen die directe leverschade kunnen veroorzaken in de vorm van acute necrose zijn paracetamol, acetylsalicylzuur, nicotinamide (vitamine B3), amiodaron, en verschillende oncolytica.

Sinusoïdaal obstructiesyndroom

Een andere ernstige uitingsvorm van directe leverschade is het sinusoïdaal obstructiesyndroom (SOS). Hierbij zijn de endotheelcellen van de sinusholtes tussen de hepatocyten beschadigd of verloren gegaan. Dit kan leiden tot obstructie van de leverdoorbloeding met (ernstige) leverschade tot gevolg. Buikpijn, toegenomen leveromvang en gewichtstoename, gevolgd door geelzucht, treden 1-3 weken na blootstelling aan het geneesmiddel op, met mogelijk snelle progressie naar leverfalen. SOS kan voorkomen na lever- of stamceltransplantatie en bij levercirrose, maar kan ook worden veroorzaakt door geneesmiddelen.

Busulfan, carmustine, cyclofosfamide en een hoge dosis lichaamsbestraling zijn bekende veroorzakers van SOS. Ook cytotoxische monoclonale antilichamen zoals gemtuzumab ozogamicine kunnen SOS veroorzaken.

Tot voor kort waren er geen behandelingen voor SOS beschikbaar. Recent is het middel defibrotide (Defitelio®) geregistreerd voor de behandeling van ernstige SOS bij hematopoëtische stamceltransplantatie.20 Meer onderzoek en ervaring zal moeten uitwijzen of defibrotide ook effectief is bij geneesmiddelgeïnduceerde SOS. 

Nodulaire regeneratieve hyperplasie

Een andere zeldzame, ernstige uitingsvorm van directe leverschade is nodulaire regeneratieve hyperplasie (NRH). NRH leidt tot niet-cirrotische intrahepatische portale hypertensie (obstructie van de hepatische veneuze bloeddoorstroming) met oesofagusvarices (spataderen in de slokdarm) en ascites (pathologische ophoping van vocht in de buikholte) als belangrijkste symptomen. 

Chemotherapeutica (zoals azathioprine, mercaptopurine, tioguanine) en eerste-generatie nucleoside-antiretrovirale middelen (zidovudine, stavudine, didanosine) kunnen NRH veroorzaken indien gegeven over een langere periode. Ook zijn gevallen van NRH bekend door oxaliplatine bij gemetastaseerd coloncarcinoom.

Bij optreden van de symptomen van NRH is direct stoppen van het betrokken geneesmiddel de aangewezen handelswijze. Vervolgens kan de portale hypertensie volgens protocol worden behandeld.

Acute leververvetting (steatose) met lactaatacidose

De uitingsvorm lactaatacidose met steatose wordt gekenmerkt door symptomen als buikpijn, vermoeidheid en zwakte, gevolgd door verwardheid, een verdoofd gevoel en coma. Geelzucht treedt later op, met eventueel een stijging van de leverenzymen. De leverschade ontstaat door een defect van het mitochondriale en aerobe metabolisme in de hepatocyt. Doordat deze pathogenese ook in andere weefsels optreedt en voor klachten zorgt, wordt de leverschade vaak pas in een later stadium opgemerkt.

De periode waarbinnen lactaatacidose met steatose optreedt verschilt per geneesmiddel. Dit kan binnen enkele dagen zijn (acetylsalicylzuur, tetracycline intraveneus), na weken (linezolid), of na maanden (didanosine). De behandeling bestaat uit stoppen van het betrokken geneesmiddel, toediening van glucose per infuus en behandeling van de acidose.

Idiosyncratische leverschade

Pathofysiologisch is er een sterke overlap van idiosyncratische leverschade met immunologische en infectieuze aandoeningen. Opvallend is ook dat veel van de betrokken middelen antibiotica zijn. De causale relatie tussen geneesmiddel en leverschade is minder eenduidig af te leiden door de bijdrage van de onderliggende aandoening aan de leverschade. In de VS is uitgebreid epidemiologisch onderzoek gedaan naar idiosyncratische leverschade door geneesmiddelen.21 Dit onderzoek laat onder andere zien dat leverschade vaker een ernstiger beloop kent naarmate patiëntgebonden karakteristieken ongunstiger zijn (hoog BMI; diabetes; lager sociaal-economische status, opleidingsniveau en verzekeringsgraad).10

Acuut hepatocellulair

Idiosyncratische leverschade uit zich meestal in de vorm van acute hepatocellulaire hepatitis. De kans op het optreden is niet gerelateerd aan de dosering van het geneesmiddel en de latentietijd tot optreden van de acute vorm kan sterk variëren (5-90 dagen). De symptomen en het beloop lijken sterk op een acute virale hepatitis waarbij het ALAT is verhoogd. De eosinofiele leukocyten zijn daarentegen vaak verhoogd bij histologisch onderzoek, wat minder doet denken aan een acute virale infectie.

De mortaliteit ten gevolge van idiosyncratische leverschade is hoog, 10% of hoger is gebruikelijk. In dit kader heeft dr. Hyman Zimmerman (VS, 1914-1999) veel betekend. Hij wordt gezien als de grondlegger van wat we nu weten over idiosyncratische leverschade. De wet die naar hem is vernoemd (‘Hy’s law') stelt dat geelzucht in combinatie met hepatocellulaire schade (stijging van ALAT en ASAT meer dan 3x van de normaalwaarde) in afwezigheid van cholestase of ander pre-existerend leverlijden een significant, klinisch relevant risico betekent op transplantatie of overlijden door leverschade door geneesmiddelen. De theorie van Zimmerman is eenvoudig. De lever heeft een grote overcapaciteit om bilirubine af te voeren. Als de lever geen bilirubine meer kan afvoeren (geelzucht) vanwege hepatocellulaire dysfunctie (uitsluiten van cholestase of andere leverziekte), moet de schade wel groot zijn. Onder andere de FDA heeft Hy’s law opgenomen in haar beoordeling van de veiligheid van nieuwe geneesmiddelen.22 Veroorzakers van idiosyncratische leverschade in de vorm van acute hepatocellulaire hepatitis zijn isoniazide, nitrofurantoïne en diclofenac. 

Chronisch hepatocellulair

Naast de acute vorm kunnen bepaalde geneesmiddelen ook chronische hepatocellulaire hepatitis veroorzaken. Deze vorm komt minder vaak voor. Veel geneesmiddelen die acute hepatitis veroorzaken kunnen ook leiden tot de chronische vorm. Deze kan maanden tot jaren na langdurige blootstelling optreden. Chronische hepatitis door geneesmiddelen is lastig te onderscheiden van auto-immuunhepatitis. Bij beide aandoeningen komen auto-antilichamen vaak voor. Geneesmiddelen betrokken bij chronische hepatitis zijn nitrofurantoïne, minocycline, hydralazine, methyldopa, statines en fenofibraat. Naast staken van het betrokken middel kan chronische hepatitis worden behandeld met glucocorticosteroïden (20-60 milligram prednisolon-equivalenten per dag). Dit verlicht de symptomen en versnelt het herstel, maar de schade herstelt ook vaak zonder medicamenteuze interventie.

Cholestatische hepatitis

Een derde variant van idiosyncratische leverschade is cholestatische hepatitis. Cholestatische hepatitis gaat gepaard met symptomen zoals jeuk en geelzucht. Vanwege het zelflimiterende karakter van cholestatische hepatitis is het beloop vaak gunstig. Er zijn echter uitzonderingen bekend met een ernstige afloop waarbij de galgang irreversibel beschadigd was (‘vanishing bile duct syndrome’). Geneesmiddelen die cholestatische hepatitis veroorzaken zijn amoxicilline/clavulaanzuur, cefalosporines, terbinafine, azathioprine en temozolomide.

Mengvorm van hepatocellulaire/cholestatische hepatitis 

Een mengvorm van hepatocellulaire en cholestatische hepatitis kan worden veroorzaakt door veel middelen. Deze uitingsvorm van idiosyncratische leverschade heeft wel de meest milde prognose en leidt zelden tot leverfalen. Middelen die zijn gerelateerd aan de mengvorm zijn fluoroquinolonen, macroliden, fenytoïne en sulfonamiden. 

Indirecte leverschade

Een relatief recent concept van leverschade is indirecte leverschade. Leverschade kan indirect worden veroorzaakt door geneesmiddelen die op zichzelf niet hepatotoxisch of immunogeen zijn. Het zijn de behandeleffecten of bijwerkingen die deze geneesmiddelen elders in het lichaam bewerkstelligen die leverschade kunnen induceren of een bestaande leverziekte kunnen doen opvlammen. Indirecte leverschade is gebaseerd op het werkingsmechanisme van een geneesmiddelengroep (ofwel een klasse-effect) in plaats van een onverwachte reactie op individuele geneesmiddelen. Dit maakt indirecte leverschade in beginsel een goed begrepen en vaak ook te voorkomen variant van leverschade door geneesmiddelen.

Geneesmiddelen, zoals antipsychotica, die gewichtstoename geven, kunnen steatose induceren of verergeren. Op eenzelfde indirecte wijze kunnen chemotherapeutica het immuunsysteem beschadigen, waardoor een voorheen adequaat onderdrukte hepatitis B, C of HIV-infectie wordt geactiveerd. Veel nieuwe oncolytica zijn monoklonale antilichamen en onschadelijk voor de lever. Binnen 2 tot 12 weken (of na 1 tot 3 cycli) kan zich echter hepatocellulaire of gemengde hepatitis ontwikkelen, die bij doorgebruik van het middel levensbedreigend kan worden. Dit is met name bekend van de zogenoemde ‘checkpoint-inhibitors’ zoals ipilimumab of nivolumab. Behandeling met glucocorticosteroïden is dan geïndiceerd, bijvoorbeeld met prednisolon 1 mg/kg. Bij hepatotoxiciteit die niet reageert op steroïden, kan ciclosporine worden gegeven.23 


  1. Reuben A, Koch DG, Lee WM. Drug-induced acute liver failure: results of a U.S. multicenter, prospective study. Hepatology. 2010;52(6):2065-76.
  2. Wei G, Bergquist A, Broome U, Lindgren S, Wallerstedt S, Almer S, et al. Acute liver failure in Sweden: etiology and outcome. J Intern Med. 2007;262(3):393-401.
  3. van Berge Henegouwen GP, Savelkoul TJF. Acetylcysteïne bij paracetamoloverdosering; intraveneuze maar ook orale therapie is zinvol, ook bij late toepassing. Ned Tijdschr Geneeskd. 1994;138:1988-92.
  4. Bjornsson ES, Hoofnagle JH. Categorization of drugs implicated in causing liver injury: Critical assessment based on published case reports. Hepatology. 2016;63(2):590-603.
  5. Peters CP, den Hoed CM, Coenen S, Biermann KE, de Man RA. Acuut leverfalen na gebruik van voedingssupplementen. Ned Tijdschr Geneeskd. 2019;163:D3522.
  6. Bower WA, Johns M, Margolis HS, Williams IT, Bell BP. Population-based surveillance for acute liver failure. Am J Gastroenterol. 2007;102(11):2459-63.
  7. Kumar R, Bhatia V, Khanal S, Sreenivas V, Gupta SD, Panda SK, et al. Antituberculosis therapy-induced acute liver failure: magnitude, profile, prognosis, and predictors of outcome. Hepatology. 2010;51(5):1665-74.
  8. Escorsell A, Mas A, de la Mata M. Acute liver failure in Spain: analysis of 267 cases. Liver Transpl. 2007;13(10):1389-95.
  9. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiodt FV, Larson A, Davern TJ, Han SH, et al. Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States. Ann Intern Med. 2002;137(12):947-54.
  10. Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky HL, Watkins PB, Davern T, Serrano J, et al. Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States. Gastroenterology. 2008;135(6):1924-34, 34.e1-4.
  11. Danan G, Teschke R. RUCAM in Drug and Herb Induced Liver Injury: The Update. Int J Mol Sci. 2015;17(1).
  12. Teschke R. Idiosyncratic DILI: Analysis of 46,266 Cases Assessed for Causality by RUCAM and Published From 2014 to Early 2019. Front Pharmacol. 2019;10:730.
  13. Babai S, Auclert L, Le-Louet H. Safety data and withdrawal of hepatotoxic drugs. Therapie. 2018.
  14. Keisu M, Andersson TB. Adverse Drug Reactions. Handbook of Experimental Pharmacology; Drug-Induced Liver Injury in Humans: The Case of Ximelagatran: Springer, Berlin, Heidelberg; 2010.
  15. van Deventer KR, Janssens HJEM. Klinische relevantie van onderzoeksuitkomsten. Wat schiet de patiënt ermee op? Gebu. 2019;53(1):1-11.
  16. Mulder M, Weersink R, Borgsteede S, Bouma M, Beekwilder H, de Man R, et al. Veilig voorschrijven bij levercirrose. Huisarts Wet. 2019;62(4).
  17. Ensing R. Terug in de eerste lijn: medicatie na ziekenhuisopname. Huisarts Wet. 2019;62(1).
  18. Hoofnagle JH, Bjornsson ES. Drug-Induced Liver Injury - Types and Phenotypes. N Engl J Med. 2019;381(3):264-73.
  19. Goorden SMI, Buffart TE, Bakker A, Buijs MM. Leveraandoeningen bij volwassenen: ALAT en ASAT. Ned Tijdschr Geneeskd. 2013;157:A6443.
  20. Defitelio. Summary of Product Characteristics. Geraadpleegd via www.cbg-meb.nl op 26-9-2019.
  21. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, Lee W, Stolz A, Talwalkar J, et al. Features and Outcomes of 899 Patients With Drug-Induced Liver Injury: The DILIN Prospective Study. Gastroenterology. 2015;148(7):1340-52.e7.
  22. Regev A, Bjornsson ES. Drug-induced liver injury: morbidity, mortality, and Hy's law. Gastroenterology. 2014;147(1):20-4.
  23. Huffman BM, Kottschade LA, Kamath PS, Markovic SN. Hepatotoxicity After Immune Checkpoint Inhibitor Therapy in Melanoma: Natural Progression and Management. Am J Clin Oncol. 2018;41(8):760-5.

Auteurs

  • dr Sander C.A. van den Bogert, apotheker