Leflunomide (Arava®), antireumaticum

In deze rubriek worden nieuwe geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht. Van sommige producten kan de plaatsbepaling slechts voorlopig zijn omdat nog relatief weinig bekend is over de veiligheid en effectiviteit. Toch menen we dat een vroeg commentaar van belang kan zijn voor de praktijk. Wanneer na verloop van tijd nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven komen we op de eerste bespreking terug.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de KNMP-taxe van maart 2000, inkoopprijzen excl. BTW, tenzij anders aangegeven.

Leflunomide
Arava® (Aventis Pharma)
Filmomhulde tablet 10, 20 en 100 mg

antireumaticum

Leflunomide, een 'disease modifying antirheumatic drug' (DMARD), is geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met actieve reumatoïde artritis (Gebu 1999; 33: 126).
Werkingsmechanisme. Leflunomide wordt in de darmmucosa en in de lever omgezet in een werkzame metaboliet met antiproliferatieve en immunosuppressieve eigenschappen. De metaboliet remt de aanmaak van uridine dat nodig is voor de RNA- en DNA-synthese. Hierdoor wordt de proliferatie van geactiveerde lymfocyten, die een rol spelen bij reumatoïde artritis, onderdrukt.1 De werkzame metaboliet heeft een halveringstijd van ongeveer twee weken. Het therapeutisch effect van leflunomide is na vier weken merkbaar en kan in de loop van 4-6 maanden toenemen.
Klinisch onderzoek. De hier beschreven gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken zijn uitgevoerd bij patiënten met actieve, reeds langer bestaande reumatoïde artritis.
Vergelijking met sulfasalazine. In een zes maanden durend onderzoek bij 358 patiënten werd leflunomide 20 mg/dag, vergeleken met placebo en sulfasalazine 2 g/dag.2 Leflunomide was beter werkzaam dan placebo en ongeveer even werkzaam als sulfasalazine. Een afname van ten minste 20% resp. 50% van de ziekteactiviteit, zoals beschreven in de ACR-20- en ACR-50-(American College of Rheumatology)-criteria, werd bij 55% resp. 33% van de patiënten in de leflunomidegroep gevonden.3 In de placebogroep was dit bij 29% resp. 14% en in de sulfasalazinegroep bij 56% resp. 30% van de patiënten het geval ('Intention To Treat'-analyse). De progressie van de op röntgenfoto's zichtbare gewrichtserosies ('Sharp score') verminderde met zowel leflunomide als sulfasalazine significant ten opzichte van placebo.
Vergelijking met methotrexaat. In een twaalf maanden durend onderzoek bij 482 patiënten werd leflunomide 20 mg/dag vergeleken met placebo en met methotrexaat 7,5 mg/week, oplopend tot 15 mg/week bij onvoldoende respons.4 5 Alle patiënten kregen verder 2 dd 1 mg foliumzuur. Leflunomide en methotrexaat waren werkzamer dan placebo. Een ACR-20-, resp. ACR-50-respons werd bij 52% resp. 34% in de leflunomidegroep, bij 26% resp. 8% in de placebogroep, en bij 46% resp. 23% in de methotrexaatgroep gevonden ('Last Observation Carried Forward'-analyse). Het percentage uitvallers was hoog: 47% in de leflunomidegroep, 42% in de methotrexaatgroep, en 69% in de placebogroep. De toename in de Sharp score was in de leflunomide- en methotrexaatgroepen significant lager dan in de placebogroep. Het grote aantal uitvallers bemoeilijkt de interpretatie van deze gegevens echter aanzienlijk. Ten opzichte van placebo gaven leflunomide en methotrexaat een significante verbetering in de score van enkele mobiliteits- en op kwaliteit van leven-schalen.
In een twaalf maanden durend onderzoek bij 999 patiënten was de behandeling met leflunomide 20 mg/dag minder effectief dan de behandeling met methotrexaat 7,5-15 mg/week.6
Bijwerkingen
. Diarree (17-25%), misselijkheid (10-21%), huiduitslag (10-16%) en haaruitval (8-10%) komen frequent voor.2 4 In enkele gevallen zijn ernstige leukopenie, eosinofilie en pancytopenie, ernstige leverfunctiestoornissen, ernstige anafylactische reacties, zoals het syndroom van Stevens-Johnson, toxische epidermale necrolyse en erythema exsudativum multiforme, gemeld.6 7
Contra-indicaties en interacties
. Behalve overgevoeligheid bestaan de volgende contra-indicaties: verminderde afweer en ernstige infecties, ernstig verminderde beenmergfunctie, verminderde leverfunctie, ernstige hypoproteïnemie, en milde tot ernstig verminderde nierfunctie. Combinatie van leflunomide met andere antireumatica en immunosuppressiva wordt niet aangeraden. Vaccinaties met levende verzwakte ziekteverwekkers mogen tijdens de behandeling met leflunomide niet worden toegediend.
Zwangerschap en borstvoeding. Leflunomide mag niet worden toegepast bij zwangerschap en tijdens de borstvoeding. De werkzame metaboliet van leflunomide kan mogelijk bij de mens schade aan de foetus veroorzaken. Zowel vrouwen als mannen in de vruchtbare leeftijd dienen te zorgen voor een goede anticonceptie.
Uitwasprocedure. Wanneer op een andere DMARD wordt overgegaan, bij ernstige bijwerkingen, of wanneer er sprake is van een kinderwens, kan een uitwasprocedure worden gevolgd. Deze bestaat uit de toediening van colestyramine 3 dd 8 g, of actieve kool 4 dd 50 g. De duur van een volledige uitwasprocedure is 11 dagen. Als de plasmaconcentratie van de actieve metaboliet lager is dan 20 µg/l wordt er geen teratogeen risico verwacht.

Plaatsbepaling
Leflunomide is niet werkzamer dan de al langer gebruikte middelen sulfasalazine en methotrexaat, maar heeft een meerwaarde wanneer deze niet worden verdragen. Mede gezien de, in enkele gevallen ernstige, bijwerkingen komt toepassing van leflunomide bij actieve reumatoïde artritis alleen in aanmerking als met andere antireumatica geen bevredigend effect wordt verkregen of als deze middelen niet kunnen worden toegepast. Leflunomide dient alleen te worden voorgeschreven door specialisten die ervaring hebben met de behandeling van reumatoïde artritis.




1. Fox RI, et al. BioDrugs 1999; 12: 301-315.
2. Smolen JS, et al. Lancet 1999; 353: 259-266.
3. Felson DT, et al. Arthritis Rheum 1995; 38: 727-735
4. Strand V, et al. Arch Intern Med 1999; 159: 2542-2550.
5. Strand V, et al. Arthritis Rheum 1999; 42: 1870-1878.
6. IB-tekst Leflunomide. Hoechst Marion Roussel, 20 oktober 1999.
7. EMEA. Public statement of leflunomide (Arava)- Pancytopenia and serious skin reactions. London, 25 oktober 1999. (www.eudra.org/emea.html).