Langzaamwerkende antireumatica


Dit artikel is een bewerking van het vertaalde artikel van G. Mignot et J. Sclafer. Les Traitements de la Polyarthrite Rhumatoïde. La Revue Prescrire 2000; 20: 759-768.

Reumatoïde artritis heeft bij een deel van de patiënten een mild beloop. Bij de overige patiënten heeft de ziekte een ernstig beloop, gepaard gaande met een verhoogde mortaliteit. Door behandeling met 'langzaamwerkende antireumatica' beoogt men het beloop op de lange termijn in positieve richting om te buigen. De oudere middelen hebben geen effect op de lange termijn. Methotrexaat is thans het middel van de eerste keuze en de resultaten op de korte en middellange termijn lijken hoopvol. Over de werkzaamheid van de nieuwere middelen op de lange termijn bestaat nog onduidelijkheid (Gebu 2001; 35:59-65).

 


Reumatoïde artritis is een chronische polyartritis die behalve de gewrichten ook andere weefsels en organen kan treffen. Bij een deel van de patiënten treden ernstige beperkingen in het functioneren op, waardoor de ziekte tot invaliditeit en vroegtijdig overlijden kan leiden.
In 1987 zijn de criteria voor het stellen van de diagnose reumatoïde artritis gewijzigd. Tegenwoordig wordt geen onderscheid meer gemaakt tussen mogelijke, waarschijnlijke en zekere reumatoïde artritis. De prevalentie van reumatoïde artritis bedraagt in de westerse landen zo'n 10 per 1.000 personen. Onderzoek onder de Nederlandse bevolking toont een prevalentie van reumatoïde artritis van 13 per 1.000 personen.1 In de huisartsenpraktijk wordt één nieuw geval van reumatoïde artritis per 2.000 patiënten per jaar gevonden.2 De meeste nieuwe gevallen worden aangetroffen bij patiënten in de leeftijdsgroep van 50-60 jaar.
De doelstellingen van de behandeling van reumatoïde artritis zijn meervoudig. De niet-medicamenteuze basisbehandeling is een essentieel onderdeel en bestaat uit voorlichting, fysio-, oefen- en ergotherapie. Bij de medicamenteuze behandeling gaat het enerzijds om het op korte termijn verlichten van de symptomen (pijn, stijfheid, zwelling, vermoeidheid) en het verminderen van de functionele handicap. Hiervoor komen paracetamol en NSAID's in aanmerking (Gebu 2001; 35: 25-31). Anderzijds probeert men met zogenoemde 'langzaamwerkende antireumatica' het destructieve beloop van de aandoening op zowel de korte als de lange termijn af te remmen, en naast het functieverlies ook de mortaliteit te verminderen. De belangrijkste vraag is momenteel of vroeg starten met een medicamenteuze behandeling de prognose op de lange termijn kan verbeteren.
De in dit artikel beschreven onderzoeken vertegenwoordigen op dit moment het hoogste bewijsniveau ('level of evidence'). Wat de effectiviteit op de korte termijn van langzaamwerkende antireumatica betreft, worden de resultaten van gerandomiseerde dubbelblinde en gecontroleerde onderzoeken beschreven, alsmede meta-analysen en systematische literatuuroverzichten van de Cochrane Bibliotheek. Voor de langetermijnresultaten wordt gebruik gemaakt van observationeel onderzoek. De resultaten daarvan kunnen echter door vele factoren zijn vertekend. De NHG-Standaard Reumatoïde artritis is in 1996 geactualiseerd.3
In dit artikel komen achtereenvolgens aan de orde: pathofysiologie en aangrijpingspunten van geneesmiddelen, het beloop, middelen met onbekend werkingsmechanisme, immunosuppressiva, combinatietherapie, corticosteroïden en voorzorgsmaatregelen. Ten slotte volgt een plaatsbepaling.

 


Pathofysiologie. Reumatoïde artritis is een chronische symmetrische polyartritis, gelokaliseerd in de kleine hand- en/of voetgewrichten. De aandoening kan echter alle gewrichten aandoen. Reumatoïde artritis wordt gekarakteriseerd door bilaterale gewrichtsontstekingen, erosies bij röntgenonderzoek, positieve laboratoriumtests (reumafactoren) en pathologisch-anatomisch het beeld van een chronische proliferatieve synovitis. Behalve gewrichten kunnen ook weefsels en organen worden aangedaan, zoals peri-articulair weefsel, huid, ogen en longen. De oorzaak van reumatoïde artritis is nog steeds onbekend. Men beschouwt de ziekte tegenwoordig als een auto-immuunziekte.4
Volgens de huidige inzichten wordt het ontstekingsproces bij reumatoïde artritis (de chronisch proliferatieve synovitis) geïnitieerd door activatie van CD4+-T-cellen in het synovium. De oorzaak van deze activatie is onbekend. De CD4+-T-cellen stimuleren andere mononucleaire cellen, synoviale fibroblasten, chondrocyten en osteoclasten tot productie van cytokinen: vooral tumornecrosefactor-a (TNF-a), interleukine-1 en interleukine-6. Deze stoffen veroorzaken een ontsteking van het synovium. Daarnaast geven geactiveerde CD4+-T-cellen aanleiding tot bindweefsel- en gewrichtsafbraak.5
Aangrijpingspunten van geneesmiddelen. Met langzaamwerkende antireumatica probeert men in te grijpen in het beloop van reumatoïde artritis. De werkzaamheid van deze middelen wordt in de meeste gevallen pas langzaam, namelijk na één tot zes maanden, duidelijk. Deze middelen staan ook wel bekend als 'disease modifying antirheumatic drugs' (DMARD's). Enerzijds onderscheidt men een groep middelen waarvan het werkingsmechanisme niet of niet exact bekend is: (hydroxy)chloroquine, sulfasalazine, d-penicillamine en goudverbindingen. Anderzijds zijn er de immunosuppressiva die ingrijpen in het immuunsysteem: methotrexaat, ciclosporine, azathioprine en cyclofosfamide. Recent zijn enkele nieuwe langzaamwerkende antireumatica geregistreerd die tot de immunosuppressiva behoren: etanercept (Gebu 2000; 34: 63-64 en 149), leflunomide (Gebu 2000; 34: 47-48) en infliximab (Gebu 2001; 35: 35). Doordat deze middelen de werking van cytokinen inhiberen, wordt verondersteld dat er specifieker in het ontstekingsproces kan worden ingegrepen. Hiermee beoogt men de ontstekingsreactie te onderdrukken, waardoor gewrichtsschade zou kunnen worden voorkómen.5

 


Het beloop is zeer variabel en gaat gepaard met remissies en exacerbaties. Uiteindelijk heeft 50% van de patiënten geringe tot geen beperkingen in het functioneren, 40% heeft ernstige beperkingen en ongeveer 10% is volledig invalide. Na verloop van 10 jaar heeft 10-15% van alle patiënten hulp nodig in het dagelijks leven. Enkele oudere onderzoeken gaven een ernstige functionele handicap aan bij 25 tot zelfs 50% van de patiënten na verloop van 10 jaar.7 8 Een cohortonderzoek toonde dat na 20 jaar, 80% van de patiënten (volledig) arbeidsongeschikt was.9 Kleinschalig vervolgonderzoek in derdelijnscentra leveren aanwijzingen op dat bij patiënten met ernstige reumatoïde artritis de mortaliteit aanzienlijk en vergelijkbaar is met die bij ernstig coronairlijden.10  Gegevens over patiënten waarbij de ziekte (veel) minder ernstig verloopt en die men vooral in de huisartsenpraktijk zou verwachten, ontbreken.
Uit een vervolgonderzoek van 20 jaar komen aanwijzingen dat vroege en agressieve behandeling van reumatoïde artritis met geneesmiddelen weliswaar tot functionele verbeteringen in de eerste jaren leidt, maar dat deze weer afnemen in de daarop volgende jaren.11 Vervolgonderzoeken van recenter datum, met een vervolgduur van 5-12 april 2001 jaar geven aanwijzingen dat (vroege) behandeling tot verbetering van de functionele capaciteit leidt.12-14 Bij deze onderzoeken moet de kanttekening worden gemaakt dat het in het algemeen kleine aantallen patiënten betreft en dat er sprake is van een aanzienlijke uitval (15-50%) of 'non-respons'.

Uiteindelijk heeft 50% van de patiënten met reumatoïde artritis geringe tot geen beperkingen in het functioneren, 40% heeft ernstige beperkingen en ongeveer 10% is volledig invalide.

Volgens het American College of Rheumatology zijn factoren die de kans op een slechte prognose vergroten: het ontstaan van de ziekte op jonge leeftijd, een sterk verhoogde concentratie van de reumafactor, een voortdurend fors verhoogde bloedbezinkingssnelheid (BSE), en de aanwezigheid van meer dan twintig gezwollen gewrichten.15

 


Hydroxychloroquine. Werkzaamheid. Een meta-analyse van vier placebogecontroleerde onderzoeken onder 592 patiënten liet zien dat hydroxychloroquine 400 mg per dag werkzaam is bij de minder ernstige vormen van reuma. De werkzaamheid betreft de pijn en de zwelling van de gewrichten zonder röntgenologisch aantoonbaar effect op het beloop van de ziekte.16 In een onderzoek werd hydroxychloroquine gedurende negen maanden vergeleken met placebo, waarna de patiënten verschillende behandelingen kregen.17 Na ongeveer drie jaar waren de pijn en de functionele ongemakken in de aanvankelijk met placebo behandelde groep groter.
Bijwerkingen. Volgens de meta-analyse verschilt het percentage patiënten dat met de behandeling stopte ten gevolge van een bijwerking bij hydroxychloroquine niet statistisch significant van placebo. De belangrijkste bijwerkingen van hydroxychloroquine betreffen de ogen (neerslag in de cornea, accommodatiestoornissen en netvliesafwijkingen). Er werden laesies waargenomen bij cumulatieve doseringen van 100 g. De dagelijkse dosis, die afhangt van het lichaamsgewicht, lijkt hierbij van belang te zijn. In het algemeen wordt aangeraden de gezichtsscherpte voor de behandeling te laten bepalen en alleen diegenen naar de oogarts te verwijzen bij wie een vermindering van de gezichtsscherpte is geconstateerd.18
Chloroquine. Er zijn geen gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken gepubliceerd waarin hydroxychloroquine is vergeleken met chloroquine. De balans van werkzaamheid en bijwerkingen van chloroquine is volgens sommigen vergelijkbaar met die van hydroxychloroquine. Chloroquine heeft een iets betere werkzaamheid, maar geeft ook meer bijwerkingen.6 Oogheelkundige controle wordt geadviseerd bij doseringen >100 mg per dag (Gebu 1995; 29: 35-37).
Sulfasalazine. Werkzaamheid. Twee recente meta-analysen van placebogecontroleerde onderzoeken tonen dat sulfasalazine bij een dosering van 2 g per dag op de korte termijn (gedurende 6 maanden) werkzaam is op het merendeel van de klinische symptomen.19 20Sulfasalazine is verder in diverse gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken bij patiënten met actieve reumatoïde artritis vergeleken met methotrexaat,21 hydroxychloroquine,22 23 en leflunomide21 24. De resultaten toonden in het algemeen een vergelijkbaar en significant effect (in vergelijking met de uitgangswaarden) van deze middelen op de klachten (gevoelige en gezwollen gewrichten) en de röntgenologisch aangetoonde van de aandoening.
Bijwerkingen. Het percentage gestaakte behandelingen ten gevolge van ongewenste neveneffecten is bij sulfasalazine hoger (22%) dan bij een placebo (8%). Dit komt vooral door gastro-intestinale klachten, zoals misselijkheid, braken, buikpijn en diarree, en vanwege dermatologische klachten, zoals jeukende huiduitslag. Ook hematologische bijwerkingen, zoals bepaalde vormen van agranulocytose, komen voor.19  Zeldzaam is het optreden van ernstige huiderupties (syndroom van Lyell).20
D-penicillamine. Werkzaamheid. Een meta-analyse van zes placebogecontroleerde onderzoeken bij 683 patiënten met al langer bestaande reumatoïde artritis, met een vervolgduur van 4 maanden tot 1 jaar, toonde een significant betere werkzaamheid dan placebo. De werkzaamheid was gelijk aan die van andere langzaamwerkende antireumatica op het aantal gevoelige gewrichten, de pijn, de globale beoordeling en de BSE.25 Het effect op de lange termijn en op de röntgenologisch aangetoonde progressie is niet duidelijk.
Bijwerkingen. Deze zijn talrijk en ernstig, en treffen met name de nieren en het beenmerg.15 D-penicillamine kan ook aanleiding geven tot andere auto-immuunziekten en myasthenie.15 De meta-analyse bevestigt deze risico's.25
Goudverbindingen. Werkzaamheid. Injecteerbare goudverbindingen vormen de oudste medicamenteuze behandeling van reumatoïde artritis. Deze behandeling vereist wekelijkse of tweewekelijkse injecties gedurende bijna zes maanden, voordat men kan overgaan op een maandelijkse toediening.15 Auranofine kan oraal worden toegediend, maar de werkzaamheid hiervan is matig en minder dan die van methotrexaat of injecteerbare goudverbindingen.15 26
Bijwerkingen. Bij injecteerbare goudverbindingen komen huid- en slijmvliesafwijkingen het meest frequent voor. Diarree is een vaak voorkomende bijwerking van orale goudverbindingen.26 Vanwege renale en hematologische bijwerkingen moet de behandeling vaak worden gestaakt.15

 



Werkzaamheid. Onvoldoende werkzaamheid van enkelvoudige therapie met een langzaamwerkend antireumaticum is aanleiding geweest voor onderzoek naar combinaties van deze middelen, soms ook gecombineerd met corticosteroïden. Er is een aantal combinaties getest, vaak slechts in één onderzoek.45-48 Enkele onderzoeken vielen gunstig uit, met name voor de combinaties methotrexaat/sulfasalazine/hydroxychloroquine (+ prednisolon) en methotrexaat/ciclosporine.45-47 Toch lijkt de met deze combinatietherapie bereikte toename van de werkzaamheid bescheiden.
Bijwerkingen. De bijwerkingen van deze combinaties op de lange termijn zijn niet bekend vanwege gebrek aan specifiek onderzoek. 

 




1. Epidemiologisch Preventief Onderzoek Zoetermeer (EPOZ), vijfde voortgangsverslag, deel 4, reuma. Rotterdam: Erasmus Universiteit, Instituut epidemiologie, 1979.
2. Lisdonk EH van de, et al (red.). Ziekten in de huisartspraktijk. Utrecht: Wetenschappelijke Uitgeverij Bunge, 2001.
3. Schuurman W, et al. NHG-Standaard Reumatoïde artritis. In: Thomas S, et al. (red.). NHG-Standaarden voor de huisarts II. Utrecht: Wetenschappelijke Uitgeverij Bunge, 1996.
4. Emery P, et al. What is early rheumatoid arthritis?: definition and diagnosis. Baillieres Clin Rheumatol 1997; 11: 13-26.
5. Choy EH, et al. Mechanisms of disease: cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-916.
6. Treatment of rheumatoid arthritis. Recommendations from the group. Läkemedelsverket, Statens Legemiddelkontroll Workshop. Treatment of rheumatoid arthritis 1999; 3: 7-32.
7. Jacobsson LT. Rheumatoid arthritis: epidemiological aspects on diagnosis, occurrence, comorbidity. Läkemedelsverket, Statens Legemiddelkontroll Workshop Treatment of rheumatoid arthritis 1999; 3: 33-46.
8. Combe B. Les facteurs de pronostic des rhumatismes inflammatoires au début de la maladie. Rev Med Interne 1996; 17: 224-230.
9. Jantti J, et al. Work disability in an inception cohort of patients with seropositive rheumatoid arthritis: a 20 year study. Rheumatology 1999; 38: 1138-1141.
10. Pincus T, et al. Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count measures. Ann Intern Med 1994; 120: 26-34.
11. Scott DL, et al. Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years. Lancet 1987; I: 1108-1111.
12. Weinblatt ME, et al. Longterm prospective study of methotrexate in rheumatoid arthritis: conclusion after 132 months of therapy. J Rheumatol 1998; 25: 238-242.
13. Egsmose C, et al. Patients with rheumatoid arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5 year followup of a prospective double blind placebo controlled study. J Rheumatol 1995; 22: 2208-2213.
14. Möttönen T, et al. Outcome in patients with early rheumatoid arthritis treated according to the 'sawtooth' strategy. Arthritis Rheum 1996; 39: 996-1005.
15. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines. Arthritis Rheum 1996; 39: 713-722.
16. Suarez-Almazor ME, et al. Antimalarials for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue 2.
17. Tsakonas E, et al. Consequences of delayed therapy with second-line agents in rheumatoid arthritis: a 3 year followup on the hydroxychloroquine in early rheumatoid arthritis (HERA) study. J Rheumatol 2000; 27: 623-629.
18. Fielder A, et al. Royal College of Ophthalmologists guidelines: oculair toxicity and hydroxychloroquine. Eye 1998; 12: 907-909.
19. Weinblatt ME, et al. Sulfasalazine treatment for rheumatoid arthritis: a meta-analysis of 15 randomised trails. J Rheumatol 1999; 26: 2123-2130.
20. Suarez-Almazor ME, et al. Sulfasalazine for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue 2.
21. Scott DL. Leflunomide improves quality of life in rheumatoid arthritis. Sc J Rheumaol 1999; 112: 23-29.
22. O'Dell JR, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications. N Engl J Med 1996; 334: 1287-1291.
23. Heijde DM van der, et al. Effects of hydroxychloroquine and sulphasalazine on progression of joint damage in rheumatoid arthritis. Lancet 1989; I: 1036-1038.
24. Smolen JS, et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 1999; 353: 259-266.
25. Suarez-Almazor ME, et al. Penicillamine for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue 2.
26. Suarez-Almazor ME, et al. Auranofin versus placebo in rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue 2.
27. Suarex-Almazor ME, et al. Methotrexate for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue 2.
28. Haagsma CJ, et al. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double-blind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol 1997; 36: 1082-1088.
29. Rau R, et al. Progression in early erosive rheumatoid arthritis: 12 month results from a randomized controlled trial comparing methotrexate and gold sodium thiomalate. Br J Rheumatol 1998; 37: 1220-1226.
30. Strand V, et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch Int Med 1999; 159: 2542-2550.
31. Weinblatt ME, et al. Long-term prospective study of methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1992; 35: 129-137.
32. Weinblatt ME, et al. Longterm prospective study of methotrexate in rheumatoid arthritis: conclusion after 132 months of therapy. J Rheumatol 1998; 25: 238-242.
33. Ortiz Z, et al. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue 2.
34. Shiroky JB, et al. Low-dose methotrexate with leucovorin (folinic acid) in the management of rheumatoid arthritis. Results of a multicenter randomised, double-blind, placebo-controlled trail. Arthritis Rheum 1993; 36: 795-803.
35. Wells G, et al. Cyclosporine for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue 2.
36. Dukes MN, et al. Meyler's Side Effects of Drugs. Amsterdam: Elsevier Science, 1996: 1123-1130.
37. Martindale The Complete Drug Reference 32nd ed. London: The Pharmaceutical Press, 1999: 519.
38. Suarez-Almazor ME, et al. Azathioprine for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue 2.
39. Jain R, et al. Treatment of rheumatoid arthritis. Med Clin N Am 1997; 81: 57-84.
40. Suarez-Almazor ME, et al. Cyclophosphamide for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue 2.
41. Emery P, et al. A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2000; 39: 655-665.
42. Weinblatt ME, et al. A trial of etarnerept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999; 340: 253-259.
43. Bathon JM, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: 1586-1593.
44. Lipsky PE, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: 1594-1602.
45. Verhoeven AC, et al. Combination therapy in rheumatoid arthritis: updated systematic review. Br J Rheumatol 1998; 37: 612-619.
46. O'Dell JR. Triple therapy with methotrexate, sulfasalazine, and hydroxychloroquine in patients with rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 1998; 24: 465-477.
47. Möttönen T, et al. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trail. Lancet 1999; 353: 1568-1573.
48. Dougados M, et al. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised, controlled, double blind 52 week clinical trail of sulphasalazine and methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis 1999; 58: 220-225.
49. Götzsche PC, et al. Meta-analysis of short term low dose prednisolone versus placebo and non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis. BMJ 1998; 316: 811-818.
50. Criswell LA, et al. Moderate-term, low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). Oxford: The Cochrane Library Update Software, 2000: issue 2.
51. Kirwan JR, et al. Systemic glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis - a debate. Scand J Rheumatol 1998; 27: 247-251.
52. Capell HA, et al. The case for conservative treatment in rheumatoid arthritis. In: Bird HA, et al (eds.). Challenges in rheumatoid arthritis. Oxford: Blackwell Science, 1999: 116-137.
53. Janssen NM, et al. The effects of immunosuppressive and anti-inflammatory medications on fertility, pregnancy, and lactation. Arch Intern Med 2000; 160: 610-619.
54. Singh G, et al. Toxicity profiles of disease modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991; 18: 188-194.