Langdurig hormoongebruik na de overgang geeft toch meer risico’s

Achtergrond. In Nederland wordt langdurig preventief hormoongebruik in de postmenopauzale fase nog niet zo veelvuldig toegepast zoals bijvoorbeeld in de VS. Deze vorm van therapie, continu gebruikt, bestaat doorgaans uit het toedienen van een combinatie van geconjugeerde oestrogenen met veelal cyclisch dan wel continu een progestageen.
Deze therapie had aanvankelijk de behandeling van vasomotorische klachten tot doel, en later het voorkomen van osteoporose. Deze laatste indicatie betekent wel een continu gebruik gedurende vele jaren.
In observationele onderzoeken werden vrouwen met risico van hart- en vaatziekten uitgesloten van langdurig hormoongebruik, waardoor deze ziekten als gevolg van bias minder vaak voorkwamen bij de gezondere hormoongebruiksters. Daardoor is langdurig de suggestie gewekt dat hormonen goed zouden zijn voor hart en bloedvaten. Prospectief placebogecontroleerd onderzoek naar een preventief effect van profylactisch hormoongebruik ten aanzien van het voorkomen van cardiovasculaire ziekten bij vrouwen zonder belaste anamnese, ontbrak tot op heden. De resultaten van een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek, verricht bij vrouwen van 55-80 jaar met een coronaire ziekte (secundaire preventie), bevestigden deze gunstige werking niet (Gebu 1999; 33: 20).1 In dit onderzoek werden dagelijks, gedurende ruim 4 jaar, geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg gecombineerd met medroxyprogesteron 2,5 mg òf placebo toegediend. Dit onderzoek kon geen verschil aantonen in incidentie van cardiovasculaire ziekte noch in levenskwaliteit.2 3 In het eerste jaar van gebruik was de sterfte door cardiovasculaire ziekten zelfs hoger.
De resultaten uit het beschreven onderzoek geven geen uitsluitsel over de ontwikkelingen van coronaire aandoeningen bij vrouwen zonder deze ziekte in de anamnese (primaire preventie). Hierin brachten de Women´s Health Initiative Investigators (WHI) meer duidelijkheid en zij maakten de balans op van de voor- en nadelen van deze vorm van langdurig preventief hormoongebruik door gezonde Amerikaanse vrouwen na de menopauze.4 5

Methode. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek werden tussen 1993 en 1998 ruim 16.000 vrouwen ingesloten die geen baarmoederverwijdering hadden ondergaan, in de leeftijd van 50-79 jaar. Deze vrouwen bleken in twee goed vergelijkbare groepen te zijn verdeeld en kregen dagelijks geconjugeerde oestrogenen 0,625 mg met medroxyprogesteron 2,5 mg, òf placebo toegediend. De bedoeling was deze vrouwen gedurende 8,5 jaar te volgen op het ontstaan van hart- en vaatziekten, en borstkanker. Dit waren de primaire eindpunten van het onderzoek. Hierbij werd niet gekeken naar het beïnvloeden van typisch menopauzale klachten.

Resultaat. Bij de laatste halfjaarlijkse interimanalyse van de uitkomsten in dit onderzoek bleken de schadelijke effecten te overheersen, hetgeen reden was om het onderzoek voortijdig te stoppen. Op dat moment was de gemiddelde observatieperiode 5,2 jaar (3,5 - 8,5 jaar). De absolute risico’s van het krijgen van een incident per 10.000 behandeljaren na preventief hormoongebruik vergeleken met placebo gaf de volgende uitkomsten van de primaire eindpunten: hart- en vaatziekten: 37 versus 30 en borstkanker 38 versus 30. Andere te noemen uitkomsten waren beroerten 29 versus 21; longembolieën 16 versus 8; colorectaal carcinoom 10 versus 16; heupfracturen 10 versus 15, en alle fracturen tezamen 147 versus 191. Er was echter geen verschil in totale mortaliteit. Alle nadelige uitkomsten over de gehele periode leverden in de hormoongroep 100 incidenten meer op per 10.000 vrouwen (1%). Het verschil tussen de absolute risico's van de diverse ziekten in beide groepen nam geleidelijk toe, met uitzondering van borstkanker. De kans hierop steeg in de hormoongroep pas sterk na vier jaar. Overigens bleek na analyse van de resultaten dat hormoongebruik voorafgaand aan het onderzoek, in de hormoongroep het risico van borstkanker extra verhoogde. Andere mogelijk meespelende factoren, zoals BMI, borstkanker in de familie, ras, roken en bloeddruk, werden in de hormoongroep niet gevonden. Bijzonder aan dit onderzoek was dat 97% van de ingesloten vrouwen deelnamen aan het gehele onderzoek, maar dat 40% van hen enige tijd met de onderzoeksmedicatie was gestopt en ongeveer 8% hormonen kreeg voorgeschreven buiten de onderzoeksmedicatie.

Conclusie onderzoekers. De schadelijke effecten die in het onderzoek werden aangetoond, maken preventief hormoongebruik ongeschikt voor het voorkomen van hart- en vaatziekten bij gezonde vrouwen na de menopauze.

Plaatsbepaling

De NHG-Standaard 'De overgang' is terughoudend in zijn advies over het voorschrijven van preventief hormoongebruik bij vasomotorische overgangsklachten en geeft derhalve de voorkeur aan kortdurend gebruik van oestrogenen met cyclisch een progestageen. Hierover doet het WHI-onderzoek geen uitspraak. Dit onderzoek laat slechts zien, dat bij langdurig gebruik van dit soort combinaties enig verhoogd risico bestaat van coronaire hartziekte en trombo-embolieën, terwijl het risico van borstkanker in de eerste vier jaar niet meetbaar toeneemt.
De conclusie van dit onderzoek mag weliswaar niet zonder meer worden geëxtrapoleerd naar andere combinaties dan de hier gebruikte, bijvoorbeeld met cyclische toevoeging van een progestageen, of naar transdermale toediening van oestrogenen, maar voorzichtigheid moet in acht worden genomen. De American Heart Association heeft HST ter preventie van coronaire ziekten geschrapt. Het lijkt erop dat definitief afscheid moet worden genomen van het verleidelijke beeld van preventief hormoongebruik als bron van jeugd en energie na de menopauze.



1. Hulley S, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women.(HERS) Research Group. JAMA 1998; 280: 605-613.
2. Hlatky MA, et al. Quality-of-life and depressive symptoms in postmenopausal women after receiving hormone therapy.Results from the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) trial. JAMA 2002; 287: 591-597.
3. Grady D, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II). JAMA 2002; 288: 49-57.
4. Women´s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the women's health initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-333.
5. Fletcher SW, et al. Failure of estrogen plus progestin therapy for prevention (editorial). JAMA 2002; 288: 366-368.

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst