Lamotrigine (Lamictal®), anti-epilepticum

In deze rubriek worden nieuwe geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht. Van sommige produkten kan de plaatsbepaling slechts voorlopig zijn, omdat nog relatief weinig bekend is over de veiligheid en effectiviteit. Toch menen we dat een vroeg commentaar van belang kan zijn voor de praktijk. Wanneer na verloop van tijd nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven, komen wij op de eerste bespreking terug. De prijzen zijn berekend aan de hand van de KNMP-taxe van december 1996, inkoopprijzen excl. BTW, tenzij anders aangegeven.

Lamotrigine
Lamictal® (Glaxo Wellcome BV)
Tabletten 25, 50, 100 en 200 mg

anti-epilepticum

Het anti-epilepticum lamotrigine is geregistreerd voor de behandeling van 'volwassenen en kinderen ouder dan 12 jaar' met 'partiële epilepsie met of zonder generalisatie' of met 'primair gegeneraliseerde epilepsie'. Uit proefdieronderzoek kwam naar voren dat lamotrigine, evenals fenytoïne en carbamazepine, voornamelijk werkt door het blokkeren van spanningsgevoelige natriumkanalen. Dit stabiliseert de neuronale membranen en verhindert zodoende het vrijkomen van neurotransmitters, zoals glutamaat, dat een rol speelt bij het ontstaan van epileptische insulten.
Het klinisch onderzoek betrof vooral patiënten met refractaire partiële epilepsie die, ondanks de bestaande anti-epileptische medicatie, minstens drie aanvallen per maand hadden. In diverse kortdurende (8-24 weken) gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken bij deze groep patiënten verminderde de toevoeging van lamotrigine (50-500 mg/dag) de aanvalsfrequentie met 13-59% ten opzichte van placebo.1 In het grootste, zes maanden durende onderzoek (n=216) nam de aanvalsfrequentie door de toevoeging van lamotrigine 500 mg/dag met 36% af en door die van placebo met 8%, hetgeen significant verschilde.2 De afname met 20% door de toevoeging van 300 mg/dag verschilde niet significant van placebo. Het kwam zelden voor dat patiënten geheel aanvalsvrij werden.2
Als monotherapie is lamotrigine 150 mg/dag in een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek bij 260 epilepsiepatiënten gedurende 48 weken vergeleken met carbamazepine 600 mg/dag, hetgeen overigens lager is dan de normdosering van 1000 mg/dag.3 Beide middelen bleken de aanvallen in dezelfde mate te verminderen. Met lamotrigine staakte 15% van de patiënten de behandeling vanwege bijwerkingen, significant minder dan met carbamazepine (27%). Waarschijnlijk werd dit laatste, ongebruikelijk grote percentage veroorzaakt doordat carbamazepine hoog werd ingezet op 200 mg/dag en vervolgens binnen drie weken relatief snel werd opgehoogd tot 600 mg/dag. Overigens trad alleen slaperigheid bij carbamazepine significant vaker op.3 Goed opgezette, gepubliceerde onderzoeken die lamotrigine vergelijken met andere anti-epileptica, zoals oxcarbazepine of vigabatrine, of die de effecten op de langere termijn beoordelen, ontbreken. Wel lieten twee open onderzoeken bij patiënten met refractaire epilepsie zien dat zowel de toevoeging van lamotrigine als van vigabatrine na 6-8 jaar slechts een marginaal voordeel had ten aanzien van de mortaliteit en het aanvalsvrij zijn.4
Huidreacties (10%), met name maculopapulaire exanthemen, vormen de belangrijkste bijwerking (Gebu 1996; 30: 146) . In sommige gevallen is sprake van angio-oedeem en het syndroom van Stevens-Johnson. Verder zijn gemeld: hoofdpijn, vermoeidheid, misselijkheid, duizeligheid, dubbelzien, slaperigheid, slapeloosheid, geïrriteerdheid en agressie. Enzyminducerende anti-epileptica, zoals fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en primidon, versnellen het metabolisme van lamotrigine. Door remming van de leverenzymen vertraagt valproïnezuur dat metabolisme juist, waardoor 3,5 keer zo hoge plasmaconcentraties van lamotrigine kunnen ontstaan.5 Er zijn geen aanwijzingen dat het middel zelf een klinisch relevante versnelling of remming veroorzaakt van oxidatieve leverenzymen die geneesmiddelen metaboliseren. Hoewel lamotrigine zijn eigen metabolisme kan induceren, is dat effect gering en waarschijnlijk klinisch niet van belang. Aangezien het middel een zwakke remming geeft van dihydrofolaatreductase, bestaat bij langdurige toepassing het risico van beïnvloeding van het folaatmetabolisme, maar bij gebruik gedurende een jaar is dit nog niet naar voren gekomen.
Uit proefdieronderzoek zijn onvoldoende gegevens bekend om de mogelijke schadelijkheid tijdens de zwangerschap te kunnen beoordelen. Het middel dient, vanwege de zwakke remming van het dihydrofolaatreductase, niet tijdens de zwangerschap te worden toegepast, tenzij de eventuele voordelen opwegen tegen enig mogelijk risico voor de foetus. Het geven van borstvoeding dient te worden vermeden omdat het middel terecht komt in de moedermelk.

Plaatsbepaling

De effectiviteit van lamotrigine 150 mg/dag als monotherapie is vergelijkbaar met carbamazepine 600 mg/dag. Als toevoeging aan een bestaande medicatie bij refractaire partiële epilepsie geeft lamotrigine een significante afname van de aanvalsfrequentie. Aanvalsvrij worden deze patiënten echter zelden. Of het middel effectiever is en minder bijwerkingen heeft dan andere anti-epileptica, moet blijken uit meer vergelijkende onderzoeken. Bij 10% van de patiënten komen huidreacties voor, terwijl zeer ernstige bijwerkingen, zoals angio-oedeem en het syndroom van Stevens-Johnson, zeldzaam zijn. Het middel is ruim vier keer zo duur als carbamazepine.           




1. Fitton A et al. Drugs 1995; 50: 691-713.
2. Matsuo F et al. Neurology 1993; 43: 2284-2291.
3. Brodie MJ et al. Lancet 1995; 345: 476-468.
4. Walker MC et al. BMJ 1996; 313: 1184-1185.
5. May TW et al. Ther Drug Monit 1996; 18: 523-531.