In het kort Artikel

Lagere cholesterolstreefwaarden na herseninfarct of TIA


Bij patiënten die een herseninfarct of een TIA hebben doorgemaakt, wordt net als bij patiënten met cardiovasculaire problemen geadviseerd te streven naar een LDL-cholesterolwaarde lager dan 1,8 mmol/l. Ten tijde van dit advies was er nog onvoldoende onderzoek beschikbaar om dit advies voor deze doelgroep te onderbouwen. Een nieuw onderzoek geeft enige onderbouwing, maar ook dit onderzoek kent de nodige beperkingen.

  • Nieuw onderzoek vindt een lager risico op een samengesteld eindpunt van cardiovasculaire complicaties bij lagere LDL-cholesterolstreefwaarden, maar deze studie kent te veel beperkingen om aan de uitkomsten een eenduidige conclusie te verbinden.
  • Eerder onderzoek laat zien dat statines matig effectief zijn bij secundaire preventie na een TIA of herseninfarct.
  • Er is onvoldoende onderbouwing voor een lagere LDL-cholesterolstreefwaarde voor de secundaire preventie bij patiënten met een TIA of herseninfarct in de voorgeschiedenis.

In januari 2020 werd de ‘Treat Stroke to Target Trial’ gepubliceerd, waarin de meerwaarde werd onderzocht van een LDL-cholesterol streefwaarde lager dan 1,8 mmol/l bij patiënten met een herseninfarct of TIA in de voorgeschiedenis.1,2 Dit onderzoek met Franse en Zuid-Koreaanse patiënten lijkt het concept van cholesterolstreefwaarden als basis van secundaire preventie na herseninfarct of TIA te onderbouwen, maar geeft geen volledige antwoorden.


De ‘Treat Stroke to Target Trial’ onderzocht de hypothese dat een streefwaarde van LDL-cholesterol lager dan 1,8 mmol/l beter is dan een streefwaarde van 2,3 tot 2,8 mmol/l, om de kans op nieuwe cardiovasculaire incidenten te verminderen. De onderzoekspopulatie bestond uit patiënten met bekende atherosclerose, die kort tevoren een herseninfarct of een TIA hadden doorgemaakt. In het onderzoek werd een positief effect op een gecombineerd eindpunt van cardiovasculaire events en cardiovasculaire mortaliteit gevonden, maar het werd voortijdig beëindigd omdat de sponsoring werd gestaakt.1

Onderzoeksopzet

De primaire uitkomstmaat van het gerandomiseerde onderzoek was een optelsom van nieuwe hersen- of hartinfarcten, revascularisatie-operaties en cardiovasculaire sterfte. Er werden twee parallelle behandelgroepen gevormd van mensen met atherosclerose die recent een herseninfarct of een TIA hadden gehad. De eerste groep werd ingesteld op een 'streng' regime met LDL-cholesterolstreefwaarden < 1,8 mmol/l, de andere op een 'milder' regime met streefwaarden tussen 2,3 tot 2,8 mmol/l. De behandeling in het onderzoek bestond uit een statine, zo nodig aangevuld met ezetimib. De doseringen werden regelmatig aangepast, afhankelijk van de halfjaarlijkse LDL-controlewaarden, om de juiste streefwaarde te kunnen bereiken en behouden.1

Resultaten

In totaal werden 2.860 patiënten (≥ 18 jaar, gem. leeftijd 66,5 jaar, 33% vrouwen) gerandomiseerd en gedurende een mediane follow-up van 3,5 jaar gevolgd. Het onderzoek werd voortijdig gestaakt door het stopzetten van de sponsoring, op het moment dat nog maar 277 van de vooraf geplande 385 eindpunten waren bereikt. Het primaire eindpunt werd bereikt bij 121 van de 1.430 patiënten (8,5%) in de 'strenge' groep en bij 156 van de 1.430 patiënten (10,9%) in de 'milde' groep (hazard ratio 0,78 [95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,61 tot 0,98]). De meeste eindpunten betroffen herseninfarcten of CVA’s van onbekende origine. Het aantal patiënten dat gedurende een jaar met een streng regime moet worden behandeld in plaats van een mild regime om één extra eindpunt te voorkomen was 146 (gebaseerd op de gevonden absolute risicoreductie van 2,4% in gemiddeld 3,5 jaar).1

Op baseline was er geen significant verschil tussen beide behandelgroepen in cardiovasculaire risicofactoren. De gemiddelde LDL-waarde bij aanvang van het onderzoek bedroeg in beide groepen 3,5 mmol/l. De behandeling in de 'milde' groep was bij 94% alleen statine en bij 6% statine en ezetimib. In de 'strenge' groep kwam 66% uit met alleen een statine en 34% met de combinatie. De bereikte LDL-cholesterolconcentraties waren in de 'milde' groep gemiddeld 2,5 mmol/l (gedurende de helft van de tijd binnen de streefwaarde) en in de 'strenge' groep 1,7 mmol/l (een derde van de tijd binnen de streefwaarde).1

Kritiek en aanvullingen

Editorial

In een editorial bij het onderzoek wordt aangegeven dat de resultaten slechts een klein stukje van de puzzel oplossen en er nog veel vragen overblijven.2 De ‘lost to follow-up’ was hoog, bijna 30% ten opzichte van de vooraf ingeschatte 20%, en het onderzoek werd door het ontbreken van verdere financiering (reden niet vermeld) eerder beëindigd, nog voordat voldoende deelnemers werden ingesloten. In het onderzoek werden patiënten met atherosclerose ingesloten, en daarmee blijft de vraag open of de resultaten ook gelden voor patiënten zonder atherosclerose. Ook werden in deze studie alleen patiënten met matige cholesterolverhoging ingesloten en zijn geen conclusies te trekken over patiënten met hogere cholesterolwaarden.2

Commentaar

In een commentaar wordt verder ingegaan op de doelgroep.3 De Koreaanse patiënten in het onderzoek werden veel minder lang gevolgd (2 vs. 5 jaar, vanwege een latere start) en dit was bovendien een kleinere groep. Bij hen werden geen significante verschillen gevonden, maar het onderzoek had onvoldoende power om deze doelgroep apart te kunnen beoordelen. De auteurs van het onderzoek antwoorden daarop dat de Koreaanse patiënten langer worden gevolgd, en dat de komende resultaten mogelijk meer uitsluitsel geven over de effectiviteit in deze doelgroep.4

Patiëntenaantallen

Het is opvallend dat de 32 onderzoekers (77 onderzoekslocaties) in dit langlopende onderzoek (9 jaar) niet in staat zijn geweest voldoende patiënten in te sluiten. Het is bovendien onduidelijk waarom dit niet is gelukt. Ook de specifieke reden voor de hoge uitval van 854 van de 2.873 patiënten (30%) is onduidelijk. In de supplementen bij het onderzoek staat dat 426 van de totaal 2.873 patiënten (15%) hun toestemming terugtrokken. In 268 gevallen (9%) nam de arts de beslissing de deelname van de patiënt te beëindigen. Het aantal uitvallers was ongeveer gelijk in beide groepen, 30,8% in de groep met lage LDL-cholesterolwaarden en 28,6% in de groep met hogere cholesterolwaarden.1


Om dit onderzoek in perspectief te kunnen plaatsen, is het goed om meer te weten over de werkzaamheid van statines bij secundaire preventie van cardio- en cerebrovasculaire morbiditeit en mortaliteit na een herseninfarct of TIA. In de richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN), ‘Herseninfarct en hersenbloeding’ sectie ‘Secundaire preventie van TIA of herseninfarct’ wordt geconcludeerd dat de behandeling van patiënten na een TIA of herseninfarct met een statine van matige tot hoge intensiteit het risico op cerebro- en cardiovasculaire complicaties met 20 tot 30% verlaagt.5 Dit wordt gebaseerd op twee publicaties, een deelstudie van de Heart Protection Study (HPS) en het SPARCL-onderzoek.6,7 Daarnaast geeft een meta-analyse van individuele patiëntengegevens uit verschillende onderzoeken meer informatie.8 Deze drie onderzoeken laten een klein effect zien waarbij relatief grote patiëntengroepen moeten worden behandeld om één uitkomst te voorkomen (tabel 1). De werkzaamheid ten aanzien van het voorkomen van cardiovasculaire complicaties is in deze onderzoeken groter dan voor de cerebrovasculaire complicaties. De matige werkzaamheid vormt geen aanleiding om de LDL-streefwaarden verder te verlagen tot onder de 1,8 mmol/l.

Tabel 1. LDL-cholesterolverlaging en Number Needed to Treat

Naam onderzoek

Soort onderzoek

Vergelijking

Baseline
LDL-C (mmol/l)

Gemiddelde afname in LDL-C*

(mmol/l)

primaire uitkomstmaat

NNT/jaar

HPS6

gerandomiseerd

simvastatine 40 mg vs. placebo

3,4

1,0

ernstige vasculaire gebeurtenis**

98

SPARCL7

gerandomiseerd

atorvastatine 80 g vs. placebo

3,3

1,4

eerste fatale/
niet-fatale CVA

227

CCT 20108

meta-analyse

hoge vs. lage LDL-C-streefwaarden

3,7

1,1

ernstige vasculaire gebeurtenis***

167

<hr />
* vs. de controlebehandeling ** ernstige coronaire gebeurtenissen, CVA of revascularisatieprocedures
*** fataal of niet-fataal myocardinfarct, coronaire revascularisatieprocedure of CVA
LDL-C: LDL-cholesterolwaarden, NNT: number needed to treat


Heart Protection Study

Een gerandomiseerde dubbelblinde deelstudie van de Heart Protection Study (HPS) vond een statistisch significante vermindering van het aantal ernstige vasculaire gebeurtenissen (de primaire uitkomstmaat) bij behandeling met simvastatine. 3.280 patiënten met een cerebrovasculaire ziekte in de voorgeschiedenis werden behandeld met 40 mg simvastatine of placebo. Vasculaire gebeurtenissen bestonden uit ernstige coronaire gebeurtenissen, CVA of revascularisatieprocedures.6

Tijdens de behandeling daalde de gemiddelde plasma-LDL-cholesterolconcentratie van 3,4 mmol/l naar 2,4 mmol/l in de simvastatine-groep en naar 3,3 mmol/l in de placebogroep (een verschil van 1,0 mmol/l). Van de 1.820 patiënten met alleen cerebrovasculaire gebeurtenissen in de voorgeschiedenis maakten 172 patiënten (18,7%) die een statine gebruikten een vasculaire gebeurtenis door ten opzichte van 212 patiënten (23,6%) die placebo kregen. De proportionele reductie was 23% (95%BI 6 tot 37%), de absolute risicoreductie bedroeg 4,9% na een gemiddelde follow-up van 4,8 jaar. Dit betekent dat 98 patiënten gedurende een jaar met simvastatine moeten worden behandeld om één vasculaire gebeurtenis te voorkomen. Voor het eindpunt herseninfarcten werd geen verschil gezien bij patiënten met een cerebrovasculaire gebeurtenis in de voorgeschiedenis (RR 0,98 [95%BI 0,79 tot 1,22]).6

SPARCLE-onderzoek

In het dubbelblinde gerandomiseerde onderzoek SPARCL (The Stroke Prevention by Agressive Reduction in Cholesterol Levels) werden bij de behandeling met atorvastatine in een vaste dosis van 80 mg na een herseninfarct of TIA minder recidieven gezien ten opzichte van placebo.7 In dit onderzoek werd in de atorvastatinegroep een aanzienlijk lagere cholesterolwaarde bereikt dan in de placebogroep. De gemiddelde LDL-cholesterolwaarden in de atorvastatinegroep en de placebogroep waren respectievelijk 1,9 mmol/l en 3,3 mmol/l. De resultaten van dit onderzoek vormden mede de aanleiding voor het nieuwe onderzoek naar het verschil tussen lage en hogere LDL-cholesterolstreefwaarden.7

De primaire uitkomstmaat in dit onderzoek was het eerste (niet-)fatale CVA na randomisatie. Na 5 jaar was er met atorvastatine een absolute risicoreductie van de primaire uitkomstmaat van 2,2% (95%BI 0,2 tot 4,2%, HR 0,84 [0,71 tot 0,99]). Om één recidiefinfarct te voorkomen moeten, gebaseerd op deze cijfers, 227 patiënten gedurende een jaar worden behandeld. De verschillen waren vooral terug te voeren op het aantal fatale herseninfarcten (hazard ratio 0,57 [95%BI 0,35 tot 0,95]). Secundaire uitkomstmaten met significante verschillen waren ernstige vasculaire gebeurtenissen (HR 0,80 [95%BI 0,69 tot 0,92]), bestaande uit mortaliteit door cardiale oorzaken, niet-fataal myocardinfarct, reanimatie na hartstilstand en CVA. Wanneer het aantal CVA’s niet werd meegeteld kwam de hazard ratio op 0,65 (95%BI 0,49 tot 0,87).7

CCT 2010

In deze meta-analyse werden de individuele patiëntengegevens van 27 onderzoeken opnieuw bekeken (n = 169.138).8 Slechts vijf daarvan vergeleken laag LDL-cholesterol met hoog LDL-cholesterol. Geen van deze vijf had specifiek als doelgroep patiënten met een herseninfarct in de voorgeschiedenis. Het SPARCL-onderzoek kon niet worden meegenomen omdat de onderzoekers van deze studie de individuele gegevens niet ter beschikking stelden.

In de meta-analyse werd het effect van lage cholesterolstreefwaarden (bij statinegebruik) vergeleken met hoge cholesterolstreefwaarden (controlegroep). De primaire uitkomstmaat was ernstige vasculaire gebeurtenissen (fataal of niet-fataal myocardinfarct, coronaire revascularisatieprocedure of CVA). In een subgroepanalyse kwam naar voren dat patiënten met niet-coronaire vasculaire aandoeningen per verlaging van 1 mmol/l LDL-cholesterol een relatieve risicoreductie hadden van 0,81 (0,72 tot 0,92). De gemiddelde LDL-cholesterolwaarde aan het begin van het onderzoek was 3,7 mmol/l. De absolute risicoreductie per 1 mmol/l LDL-cholesterolverlaging per jaar was 0,6% (3,1 vs. 3,7%). Daarmee is te berekenen dat 167 patiënten per jaar moeten worden behandeld tot 1 mmol/l lagere cholesterolwaarden om één ernstige vasculaire gebeurtenis te voorkomen.8


In de SPARCL-studie werd een statistisch significant groter aantal hersenbloedingen gevonden in de groep die werd behandeld met atorvastatine 80 mg ten opzichte van de placebogroep (HR 1,66 [95%BI 1,08 tot 2,55]).7 Dit was de reden voor de onderzoekers van de ‘Treat Stroke to Target Trial’ om ook het verschil in het aantal hersenbloedingen te onderzoeken in de groepen met de hoge en lage LDL-cholesterolstreefwaarden. In dit onderzoek werd echter geen verschil gevonden. Het aantal hersenbloedingen was niet significant verschillend in beide groepen, maar het aantal opgetreden events was te laag om hier een conclusie uit te kunnen trekken (resp. 18/1.430 in de atorvastatine-groep en 13/1.430 in de placebogroep).1 De auteurs van het, door onder meer de farmaceutische industrie gesponsorde, SPARCL-onderzoek geven in de discussie aan dat eerder epidemiologisch onderzoek een associatie had aangetoond tussen lage LDL-cholesterolwaarden en een groter risico op hersenbloedingen. Zij verklaren daarmee het hogere aantal hersenbloedingen dat in het SPARCL-onderzoek in de atorvastatine-groep werd gevonden.7

Een meta-analyse uit 2008 combineert de resultaten van de Heart Protection Study en het SPARCL-onderzoek.9 Ook wanneer alle patiënten die eerder een hersenbloeding hadden gehad werden uitgesloten, vond deze meta-analyse een groter risico op hersenbloedingen tijdens het gebruik van statines (HR 1,64 [95%BI 1,12 tot 2,40]). Het absolute risico op hersenbloedingen is klein. In een periode van 5 jaar kwam in de groep die met statines werd behandeld bij 1,9% van de patiënten een hersenbloeding voor en in de placebogroep bij 1,1% van de patiënten. Dit betekent dat wanneer 625 patiënten gedurende een jaar met een statine worden behandeld, er één hersenbloeding meer optreedt dan wanneer deze patiënten niet zouden zijn behandeld.

De auteurs van deze niet-gesponsorde meta-analyse vermoeden dat het grotere risico op hersenbloedingen aan de statines is te wijten. Statines zouden fibrinolyse bevorderen en de bloedstolling vertragen. Omdat een deel van de patiënten met cerebrovasculaire aandoeningen arteriosclerose hebben met stille microbloedingen zou bij hen de kans op ernstige hersenbloedingen groter zijn.9


Richtlijn herseninfarct en hersenbloeding 

In de richtlijn herseninfarct en hersenbloeding van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN) wordt geadviseerd te streven naar een LDL-cholesterolwaarde lager dan 1,8 mmol/l bij patiënten na een TIA of herseninfarct, en atherosclerose van de grote vaten, een coronaire hartziekte, perifeer vaatlijden of een lacunair infarct. Hoewel zij aangeven dat bij patiënten boven de 80 jaar slechts beperkt bewijs is voor een risicoverlaging, raden zij aan ook bij deze groep te streven naar een LDL-cholesterolwaarde < 1,8 mmol/l, tenzij de patiënt een korte levensverwachting heeft.5

NHG-Standaard CVRM

De richtlijn van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) met betrekking tot cardiovasculair risicomanagement maakt geen onderscheid tussen cardiovasculaire ziekten en cerebrovasculaire ziekten. In deze richtlijn wordt aangeraden bij alle patiënten van 70 jaar en jonger met hart- en vaatziekten met een atherosclerotische oorzaak een streefwaarde van < 1,8 mmol/l LDL-cholesterol aan te houden. Statines zijn daarbij de eerste keus behandeling. Wanneer de streefwaarde niet wordt bereikt wordt geadviseerd eventueel ezetimib toe te voegen aan de behandeling.10

Onderzoeksdetails

Treat Stroke to Target Trial1
Onderzoeksnaam: Treat Stroke to Target Trial
Opzet: gerandomiseerd onderzoek met twee parallelle behandelgroepen (twee verschillende LDL-cholesterol streefwaarden)
Insluitingscriteria: ≥ 18 jaar (> 20 jaar in Zuid-Korea), herseninfarct in de laatste 3 maanden met een score van 0 tot 3 op de Rankin-schaal (geen symptomen tot gedeeltelijk hulp nodig bij dagelijkse bezigheden), en een LDL-cholesterol van minimaal 70 mg/dl (=1,8 mmol/l) bij gebruik van cholesterolverlagende middelen of minimaal 100 mg/dl (=2,8 mmol/l) zonder cholesterolverlagende behandeling
Belangrijke uitsluitingscriteria: niet genoemd
Interventie: behandeling met statines of andere cholesterolverlagende middelen zoals ezetimib, waarbij de ene groep werd behandeld met als doel LDL-cholesterol < 70 mg/dl (=1,8 mmol/l) (‘lage waarde’) en de ander groep met als doel LDL-cholesterol < 90-110 mg/dl (=2,3-2,8 mmol/l) (‘hoge waarde’)
Primair(e) eindpunt(en) en looptijd: de optelsom van nieuwe herseninfarcten, hartinfarcten, spoedeisende carotis- of coronaire revascularisatie en cardiovasculaire sterfte. Het onderzoek liep van maart 2010 tot december 2018
Beoogd patiëntenaantal en power: naar schatting zouden 3.786 patiënten nodig zijn met 385 primaire eindpunten om met een power van 80% een verschil van 25% in het relatieve risico op een eindpunt aan te kunnen tonen
Randomisatie: 1:1, methode niet genoemd
Blindering: niet mogelijk in verband met het doseren op cholesterolwaarden
Geanalyseerde populatie: intention-to-treat
Aantal ingesloten patiënten: 2.860
Trialregistratie: clinicaltrials.gov: NCT01252875
Financiering: Franse Ministerie van Gezondheid, SOS-Attaque Cérébrale Association en Pfizer, AstraZeneca en Merck

  1. Amarenco P, Kim JS, Labreuche J, Charles H, Abtan J, Béjot Y, et al. Treat Stroke to Target Investigators. A Comparison of Two LDL Cholesterol Targets after Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):9. doi: 10.1056/NEJMoa1910355. 
  2. Wechsler LR. Statins and Stroke - It's Complicated. N Engl J Med. 2020 Jan 2;382(1):81-82. doi: 10.1056/NEJMe1914757.
  3. Paraskevas KI. LDL Cholesterol Targets after Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2020 Apr 9;382(15):1480. doi: 10.1056/NEJMc2001195.
  4. Amarenco P, Kim JS; Executive Committee of the Treat Stroke to Target Trial. LDL Cholesterol Targets after Ischemic Stroke. Reply. N Engl J Med. 2020 Apr 9;382(15):1480-1481. doi: 10.1056/NEJMc2001195.
  5. Federatie Medisch Specialisten. Richtlijn Herseninfarct en hersenbloeding 1-5-2019. Via: https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/herseninfarct_en_hersenbloeding/secundaire_preventie_na_tia_of_herseninfarct/medicamenteuze_interventies_na_herseninfarct/streefwaarden_ldl-_cholesterolgehalte.html#tab-content-substantiation. Geraadpleegd op 22-10-2020.
  6. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleight P, Peto R. Heart Protection Study Collaborative Group. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions. Lancet. 2004 Mar 6;363(9411):757-67. doi: 10.1016/S0140-6736(04)15690-0.
  7. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, et al. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006 Aug 10;355(6):549-59. doi: 10.1056/NEJMoa061894. Erratum in: N Engl J Med. 2018 Jun 13;:null. PMID: 16899775. 
  8. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010 Nov 13;376(9753):1670-81. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5.
  9. Vergouwen MD, de Haan RJ, Vermeulen M, Roos YB. Statin treatment and the occurrence of hemorrhagic stroke in patients with a history of cerebrovascular disease. Stroke. 2008 Feb;39(2):497-502. doi: 10.1161/STROKEAHA.107.488791.
  10. NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement versie 4.0. Juni 2019. Via: https://richtlijnen.nhg.org/. Geraadpleegd op 22-10-2020.

Auteurs

  • dr Anton J.F.A. Kerst, internist n.p.
  • prof. dr Frans M. Helmerhorst, gynaecoloog n.p.
  • drs Marielle A.E. Nieuwhof, apotheker Stichting Geneesmiddelenbulletin, Utrecht