Kosten van geneesmiddelen en therapeutische vernieuwing


Dit artikel is door dr A.J.F.A. Kerst vertaald van 'Gastó en medicamentos e innovación terapéutica' uit ons Spaanse zusterblad Butlletí Groc 2004; 17: 13-18 en door drs D. Bijl onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie bewerkt.

Van de nieuwe geneesmiddelen die jaarlijks in de handel worden gebracht, is de werkzaamheid op harde eindpunten vrijwel nooit aangetoond. Deze middelen worden uitgebreid gepromoot en zijn verantwoordelijk voor een groot deel van de kosten van geneesmiddelen. Binnen een groep geneesmiddelen wordt nogal eens aan 'me too's' de voorkeur gegeven boven vertrouwde of eerstekeuzemiddelen. Afweging van de balans van bewezen werkzaamheid en bijwerkingen is aangewezen (Gebu 2005; 39: 95-101).

 

 


Terug naar boven

 

Nieuwe geneesmiddelen die in de handel worden gebracht, zijn meestal bestemd voor de behandeling van frequent voorkomende ziektebeelden of risicofactoren. Deze middelen zullen door grote groepen patiënten worden gebruikt en zullen in het algemeen dan ook gepaard gaan met hoge kosten. De farmaceutische industrie laat zich bij de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen leiden door sterke commerciële motieven en deze middelen worden uitgebreid gepromoot. Anders is het gesteld met geneesmiddelen, zoals oncolytica, die worden ingezet voor kleine indicatiegebieden.
Jaarlijks worden meerdere, nieuwe geneesmiddelen op de markt geïntroduceerd. Het aantal middelen dat een opmerkelijke verbetering in de behandeling van patiënten teweegbrengt en door de industrie 'innovatief' wordt genoemd, is echter zeer gering. In de rubriek Nieuwe geneesmiddelen van het Geneesmiddelenbulletin wordt zelden een pilwaardering van + (een nuttig geneesmiddel) of ++ (een belangrijke verbetering van het therapeutisch arsenaal) gegeven. In de afgelopen jaren namen de kosten voor geneesmiddelen meestal duidelijk toe. In 2001 was er de grootste toename van de afgelopen jaren, namelijk met 9,5%. In 2003 was er een stijging van de kosten voor geneesmiddelen van 6,4% vergeleken met 2002. In 2004 was er echter een afname van 1,5% ten opzichte van 2003, maar voor 2005 wordt weer een toename van 5,5% verwacht. Van de geneesmiddelen die in 2004 de meeste kosten veroorzaakten, was ongeveer de helft beschermd door patent (zie tabel 1). Behalve nieuwe geneesmiddelen dragen ook andere factoren in meer of mindere mate bij aan de sterke stijging van de kosten voor geneesmiddelen, zoals de vergrijzing en de daaraan gepaard gaande toename van geneesmiddelenprescripties, medicalisering van de samenleving, emancipatie (het 'mondiger' worden) van de patiënt en veranderingen in het vergoedingssysteem van geneesmiddelen.
In dit artikel zal vooral aandacht worden besteed aan de totale kosten voor 'nieuwe geneesmiddelen'. Van enkele geneesmiddelengroepen die in 2004 het meeste geld hebben gekost, wordt nagegaan of het ook werkelijk vernieuwingen zijn, dat wil zeggen of zij enig voordeel bieden in werkzaamheid en of bijwerkingen voor de meerderheid van de patiënten of specifieke subgroepen met een bepaalde diagnose. Achtereenvolgens wordt eerst ingegaan op de keuze 'klassiek, vertrouwd of nieuw?', en daarna komen de volgende geneesmiddelengroepen aan de orde: cholesterolsyntheseremmers (statinen), selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRI's) en protonpompremmers. Van deze middelen zullen de voorschriften en kosten worden besproken, alsmede de bewijzen voor de werkzaamheid.

Tabel 1. Top-10 van geneesmiddelen (specialité en generiek) die de hoogste kosten per 1.000 ziekenfondsverzekerden in 2004 hebben gegenereerd (tussen haakjes de plaats in 2003).

Plaats

Stofnaam

Merknaam

Kosten (€)*

1 (3)

atorvastatine

Lipitor®

7.755.000

2 (1)

omeprazol

Losec®

6.430.000

3 (4)

salmeterol + fluticason

Seretide®

6.257.000

4 (6)

pantoprazol

Pantozol®

5.030.000

5 (5)

pravastatine

Selektine®

4.250.000

6 (2)

simvastatine

Zocor®

3.667.000

7 (7)

paroxetine

Seroxat®

3.614.000

8 (17)

tiotropium

Spiriva®

2.746.000

9 (14)

esomeprazol

Nexium®

2.619.000

10 (10)

sumatriptan

Imigran®

2.576.000

Bron: Genees- en hulpmiddelen Informatie Project (GIP), College voor zorgverzekeringen, 2005 (zie tevens www.gipdatabank.nl en GIPeilingen juli 2005, nr 26). *: materiaalkosten.


Terug naar boven

 

Bij het voorschrijven van geneesmiddelen ziet men dat in de loop van de jaren in meer of mindere mate vervanging plaatsvindt van klassieke of vertrouwde geneesmiddelen door nieuwe middelen (Gebu 1996; 30: 63-70). Nadelen van de klassieke middelen kunnen zijn dat ze niet conform de huidige onderzoeksstandaarden zijn onderzocht, soms minder effectief blijken te zijn of bepaalde hinderlijke bijwerkingen en/of interacties kennen. Daarnaast wordt er door de producenten veelal geen geld meer besteed om deze middelen (blijvend) onder de aandacht te brengen. Voordeel van de klassieke middelen is de langdurige ervaring, waardoor de interacties, bijwerkingen en effecten op de lange termijn en soms op harde eindpunten, goed bekend zijn. Een nadeel van de nieuwe middelen is de relatief geringe ervaring, waardoor de uitkomsten op lange termijn en harde eindpunten meestal nog ontbreken. De prijs van nieuwe middelen is meestal (aanzienlijk) hoger. Een voordeel is dat het onderzoek conform de actuele standaarden is uitgevoerd en de effectiviteit op korte termijn veelal minstens zo goed en soms groter is. 
Een nadelig gevolg van de vervanging van de klassieke middelen is de daarmee gepaard gaande kostenstijging. Deze kostenstijging wordt ook gezien binnen een groep geneesmiddelen voor dezelfde indicatie. Hier ziet men de tendens, dat niet voor de oudere preparaten wordt gekozen, waarmee de meeste ervaring is opgebouwd en waarvan vaak de werkzaamheid op hardere eindpunten is aangetoond, maar voor de meest recent op de markt gebrachte preparaten. In het algemeen behoren echter dié middelen eerste keuze te zijn, waarvan de effectiviteit op harde eindpunten is aangetoond. Over het algemeen zijn dat ook de middelen, die in richtlijnen of NHG-Standaarden worden geadviseerd en veelal het goedkoopste in hun groep blijken te zijn, omdat het patent reeds is verlopen. Bij de keuze van een middel binnen een groep kan men zich voorts laten leiden door contra-indicaties, interacties, comorbiditeit en kosten.
Registratie van een nieuw geneesmiddel betekent niet dat het middel wetenschappelijk bewezen beter is, omdat voor registratie alleen de balans van werkzaamheid en veiligheid ten opzichte van placebo of een gouden standaard wordt beoordeeld. De problemen die zijn ontstaan rond het gebruik van COX-2-remmers en dan met name rofecoxib, hebben duidelijk laten zien hoe sterk en misleidend de marketingtechnieken van de farmaceutische industrie kunnen zijn.1-3 Het incident rond rofecoxib heeft de discussie over de maatschappelijke verantwoordelijkheid van de farmaceutische industrie (Gebu 2002; 36: 7-8, Gebu 2003; 37: 7-8 en Gebu 2005; 39: 1-5) in een stroomversnelling gebracht.

Het leren herkennen en hanteren van emotionele of intuïtieve beïnvloeding bij de therapiekeuze voor een individuele patiënt is nodig om te voorkomen dat een ongewenste therapie wordt begonnen.

Voor een doelmatige gezondheidszorg is het belangrijk om tot een evenwichtige keuze te komen in: klassiek of vertrouwd als het kan, nieuw als het beter kan. De overheid, de zorgverzekeraars en de farmaceutische industrie trachten ieder op hun eigen wijze het voorschrijfgedrag van de arts te beïnvloeden. Maar ook de professionele ondersteuning, zoals (na)scholing, farmacotherapeutisch (transmuraal) overleg (FT(T)O) tussen artsen en (ziekenhuis)apothekers, richtlijnen en formularia, wordt ingezet om de arts te ondersteunen bij de beslissing een (nieuw) geneesmiddel al dan niet aan zijn arsenaal toe te voegen (Gebu 2001; 35: 37-43). Als artsen en apothekers zich bewust zijn wat de invloed is van al deze beïnvloedende factoren op het beslisproces, kan dit bijdragen aan het transparant maken van dit proces en rationele farmacotherapie bevorderen. Van belang is te onderkennen dat de farmaceutische industrie een aantoonbare invloed heeft op het voorschrijfgedrag, hoewel artsen dit meestal ontkennen.4 Zo bleek uit een onderzoek dat contacten van artsen met vertegenwoordigers van de farmaceutische industrie waren geassocieerd met een toename van de prescriptie van het product van de desbetreffende industrie. Ook werden deze producten vaker opgenomen in formularia.4 

 

 


Terug naar boven

Voorschriften en kosten.  De totale kosten voor het gebruik van cholesterolsyntheseremmers nam in de periode 2000-2004 toe van € 223 miljoen tot € 303 miljoen. Atorvastatine is binnen deze groep het middel dat het meeste geld kostte, namelijk € 129 miljoen. In 2003 is de discussie rond de prijzenstelling van generica gestart, doordat de firma Genthon besloot de prijs van het toen vrijkomende generieke simvastatine aanzienlijk te verlagen met 47%. Uiteindelijk leidde deze actie tot een convenant tussen het ministerie van VWS en partijen in het veld om de prijzen van alle generieke geneesmiddelen te verlagen.

Tabel 2. Aantallen voorschriften, DDD's, gebruikers en totale kosten (in €) van statinen in 2004.

Stof- en merknamen

Voorschriften

DDD's

Gebruikers

Tot. kosten

simvastatine (Zocor®)

1.692.000

187.000.000

418.000

67.000.000

pravastatine (Selektine®)

773.000

93.000.000

188.000

70.000.000

fluvastatine (Lescol®)

126.000

11.000.000

32.000

7.000.000

atorvastatine (Lipitor®)

1.280.000

209.000.000

332.000

129.000.000

rosuvastatine (Crestor®)

391.000

36.000.000

105.000

29.000.000

Totaal

4.262.000

537.000.000

1.023.000*

303.000.000

Bron: Genees- en hulpmiddelen Informatie Project (GIP), College voor zorgverzekeringen, 2005 (zie tevens www.gipdatabank.nl en GIPeilingen juli 2005, nr 26). *: getallen tellen niet op vanwege dubbelgebruikers.
Totale kosten: materiaalkosten (apotheekinkoopkosten–'claw back') + praktijkkosten (afleverkosten) + BTW, excl. bijbetaling.

Van de vijf statinen die nu in Nederland in de handel zijn, zijn de gemiddelde dagdoseringen van atorvastatine en rosuvastatine de duurste, omdat deze de enige zijn die nog door patent worden beschermd en niet met een generiek middel hoeven te concurreren. Uit het aantal voorschriften valt af te leiden dat simvastatine en pravastatine het eerste- respectievelijk derdekeuzemiddel van de voorschrijvers zijn (zie tabel 2). Atorvastatine is het tweedekeuzemiddel en kost bijna evenveel als simvastatine en pravastatine tezamen.
Bewijzen voor werkzaamheid. Atorvastatine heeft de voorkeur van veel voorschrijvers. Het heeft geruime tijd geduurd voordat enige bewijzen van klinische werkzaamheid met betrekking tot morbiditeit en mortaliteit beschikbaar kwamen. Die bewijzen voor werkzaamheid zijn beperkt. In één onderzoek (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA)) bij 10.305 patiënten met hypertensie en ten minste drie andere cardiovasculaire risicofactoren, bleek dat het gebruik van atorvastatine in vergelijking met placebo gepaard ging met een significante vermindering van het primaire gecombineerde eindpunt van niet-fataal myocardinfarct en fatale coronaire hartziekte (100 vs. 154, RR 0,64 [95%BI=0,50-0,84]).5 Het betrof hier dus patiënten met een hoog cardiovasculair risico. In geprotocolleerde subgroepanalysen werd overigens geen significant effect van atorvastatine gevonden bij patiënten met diabetes, linkerventrikelhypertrofie, metabool syndroom en vrouwen. Bij mannen werd wel werkzaamheid aangetoond. De uiteindelijke winst die het middel geeft, is een absolute risicoreductie (ARR) van 0,01, hetgeen overeenkomt met een 'Number Needed to Treat' (NNT) van circa 90. Deze winst kan alleen worden bereikt bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico en kan dus als beperkt worden gekarakteriseerd.6 
In een recenter gepubliceerd onderzoek bij 2.838 patiënten met diabetes mellitus type 2, een LDL-serumconcentratie <4,14 mmol/l en een nuchtere triglyceridenconcentratie <6,78 mmol/l, en ten minste één cardiovasculaire risicofactor is atorvastatine vergeleken met placebo.7 Na een mediane duur van 3,9 jaar werd het onderzoek gestaakt, omdat het primaire eindpunt (acute coronaire hartziekte, coronaire revascularisatie of CVA) significant vaker was opgetreden bij placebo dan bij atorvastatine (83 vs. 127, ARR 0,032 en NNT 31). Overigens was er geen significant verschil in totale mortaliteit tussen beide groepen. Bewijzen voor werkzaamheid op harde eindpunten voor atorvastatine zijn in dit onderzoek alleen aangetoond bij patiënten met een hoogcardiovasculair risico en bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en ten minste één additionele cardiovasculaire risicofactor.
Over rosuvastatine is in Gebu 2005; 39: 83-84 geconcludeerd dat de marketing van het middel effectief is. De effectiviteit op harde eindpunten is niet aangetoond, maar het middel wordt in verhouding hiermee onverwacht veel voorgeschreven. Voorts kan het gebruik van rosuvastatine in hoge dosering gepaard gaan met ernstige bijwerkingen, zoals myositis, rabdomyolyse en nierinsufficiëntie.8 9 Deze bijwerkingen waren aanleiding voor de Europese registratieautoriteit EMEA om in overleg met de fabrikant de bijsluitertekst aan te passen en een lagere begindosering te adviseren dan aanvankelijk werd vastgesteld.10 De sterke cholesterolverlagende werking van rosuvastatine is blijkbaar gekoppeld aan een even sterk bijwerkingenprofiel. Rosuvastatine is geen geneesmiddel dat voor grote groepen patiënten geschikt is: er is geen bewezen werkzaamheid op harde eindpunten, er bestaat een aanzienlijk risico van ernstige bijwerkingen bij onjuist voorschrijven, terwijl er geschikte alternatieven met een bewezen werkzaamheid op harde eindpunten zijn. De marketing zal deze logische principes echter niet vermelden en zelfs daar waar nodig krachtig en effectief pareren. Drie jaar geleden werd een andere statine, cerivastatine (Lipobay®), van de markt gehaald wegens onacceptabel hoog risico van soms dodelijke rabdomyolyse (Gebu 2005; 39: 3-4).11 Alle statinen kunnen echter rabdomyolyse veroorzaken.12 Door het gebruik in hoge dosering ziet men niet zelden spierveranderingen door deze middelen. De klinische onderzoeken verschaffen onvoldoende inzicht in de werkelijke incidentie van de spiertoxiciteit, omdat deze worden verricht in sterk geselecteerde populaties. Zo kregen bijvoorbeeld in het 'Heart Protection Study' (HPS)-onderzoek13 over cardiovasculaire preventie, alle potentiële deelnemers drie maanden simvastatine voor het begin van het onderzoek, zodat men er zeker van kon zijn dat zij het goed verdroegen. Degenen die het middel slecht verdroegen, en dat bleek een derde van de oorspronkelijke patiëntengroep te zijn, werden uitgesloten van deelname!

Registratie van een nieuw geneesmiddel betekent niet dat het middel bewezen beter is dan vertrouwde middelen. Even goed is voldoende voor registratie EU. 

Bij de statinen behoren die middelen waarvan is aangetoond dat daarmee de beste cardiovasculaire preventie kan worden bereikt, eerstekeuzemiddelen te zijn. Die middelen zijn, conform de NHG-Standaard Cholesterol, simvastatine en pravastatine.14 Van beide middelen is de werkzaamheid op harde cardiovasculaire eindpunten in meerdere onderzoeken aangetoond. Simvastatine wordt breed ingezet in de populatie, in overeenstemming met de principes van de 'evidence based medicine'. Dat kan van het grote marktaandeel en de hoge kosten die met het gebruik van atorvastatine gepaard gaan niet worden gezegd. Een mogelijke verklaring hiervoor, namelijk dat atorvastatine op grote schaal als 'me too' voor simvastatine of pravastatine wordt gebruikt, omdat simvastatine onvoldoende werkzaam zou zijn bij grote groepen patiënten, is onwaarschijnlijk. Het ligt meer voor de hand aan te nemen dat dit het resultaat is van effectieve marketing.

 

 


Terug naar boven

Voorschriften en kosten.  Na de introductie van de selectieve SSRI's voor de behandeling van depressie is er sinds de jaren 80 een aanzienlijke verschuiving in het voorschrijfpatroon van antidepressiva opgetreden. Tussen 1996 en 2004 is het gebruik van antidepressiva fors. In 2001 kregen 850.000 mensen (5,5% van de bevolking) ten minste één keer een antidepressivum voorgeschreven.15 Van alle antidepressiva is vooral het gebruik van de SSRI's toegenomen van 538.000 gebruikers in 1996 tot 953.000 in 2004. Het aantal DDD's voor SSRI's steeg in de afgelopen jaren toegenomen van 92 miljoen in 1996 tot 152 miljoen in 2004. Daarmee zijn de SSRI's de meest voorgeschreven antidepressiva. Van de totale kosten die in 2004 werden uitgegeven aan antidepressiva (€ 195 miljoen), werd ruim 121 miljoen besteed aan SSRI's. In 2004 was paroxetine het meest voorgeschreven SSRI: er waren 304.000 gebruikers die 1,7 miljoen voorschriften en in totaal ruim 76 miljoen DDD's kregen voorgeschreven. De kosten bedroegen bijna € 65 miljoen, terwijl de baten onbekend zijn.

Tabel 3. Aantal voorschriften, DDD's, gebruikers en totale kosten van SSRI's (excl. venlafaxine) in 2004.

Stof- en merknamen

Voorschriften

DDD's

Gebruikers

Tot. kosten (€)

fluoxetine (Prozac®)

417.000

19.800.000

71.000

10.300.000

citalopram (Cipramil®)

699.000

29.500.000

121.000

21.400.000

paroxetine (Seroxat®)

1.738.000

76.400.000

304.000

65.000.000

sertraline (Zoloft®)

316.000

15.900.000

58.000

16.500.000

fluvoxamine (Fevarin®)

244.000

10.300.000

37.000

8.000.000

escitalopram (Lexapro®)

1.600

42.000

700

44.000

Totaal

3.414.600

151.942.000

569.000*

121.244.000

Bron: Genees- en hulpmiddelen Informatie Project (GIP), College voor zorgverzekeringen, 2005 (zie tevens www.gipdatabank.nl en GIPeilingen juli 2005, nr 26). *: getallen tellen niet op vanwege dubbelgebruikers.
Totale kosten: materiaalkosten (apotheekinkoopkosten–'claw back') + praktijkkosten (afleverkosten) + BTW, excl. bijbetaling.

De stijging van de voorschriften voor antidepressiva is toe te schrijven aan een aantal factoren. Zo is er een trend, en volgens sommigen is deze door de farmaceutische industrie in gang gezet,16 17 om affectieve klachten, zoals sociaal ongemak, 'onwel voelen' (discomfort), posttraumatische stress of gegeneraliseerde angst in een medische diagnose te vangen. In de jaren 70 en 80 waren mensen angstig en moesten ze benzodiazepinen gebruiken, nu zijn ze depressief en moeten ze SSRI's gebruiken.
Voorts zijn de diagnostische criteria voor depressieve stoornis in de loop der jaren verruimd: de diagnose depressieve stoornis wordt gesteld als gedurende twee weken aan depressieve stoornis gerelateerde klachten bestaan, terwijl in de jaren 70 en 80 aan de kenmerken van een vitale depressie diende te worden voldaan. Ook wordt te veel waarde toegekend aan de anticholinerge bijwerkingen en aan de zelden voorkomende sterfte bij overdosis van de tricyclische antidepressiva (TCA's). Vergeleken daarbij werden de SSRI's geïntroduceerd en gepromoot als veilige middelen. Inmiddels is duidelijk geworden dat SSRI's ook ernstige bijwerkingen kunnen geven (Gebu 2002; 36: 51-59)

 

Generiek of specialité?
De kosten van het voorschrijven van paroxetine zijn aanzienlijk gedaald toen met het aflopen van het patent van paroxetine een generiek preparaat beschikbaar kwam. Het is een voorbeeld van een geslaagde omzetting van specialité naar generiek. Er verschijnen de laatste jaren in toenemende mate berichten in de literatuur en de media waarin twijfels worden geuit over de vervangbaarheid van specialités door generieke middelen. Een enkele maal terecht, zoals bij de vervangbaarheid van sublinguale isosorbidedinitraattabletten (zie Mededeling CBG in Gebu 2005; 39: 45). In het algemeen echter stelt het CBG duidelijke en controleerbare eisen aan de introductie van generieke middelen. Indien het generieke middel dezelfde farmaceutische formulering heeft als het specialité dan is het aantonen van bio-equivalentie op grond van overeenkomende farmacokinetiek voldoende. Is er sprake van een andere farmaceutische formulering, zoals een andere toedieningsvorm, dan dient de fabrikant van het generieke middel ook de resultaten van effectiviteitsonderzoek te overleggen.

 

 


Bewijzen voor werkzaamheid.  Er zijn meer dan 100 meta-analysen en literatuuroverzichten gepubliceerd naar de werkzaamheid en bijwerkingen van antidepressiva (Gebu 2002; 36: 51-59). De kwaliteit van het klinisch onderzoek met antidepressiva kent echter de nodige tekortkomingen en door deblindering van arts en/of patiënt worden ten onrechte positievere effecten aan antidepressiva toegekend dan verantwoord is. Daarom werden bij de beoordeling van de werkzaamheid van antidepressiva in Gebu 2002; 36: 51-59 alleen de resultaten van meta-analysen meegenomen die in methodologisch opzicht het hoogste bewijsniveau vertegenwoordigen en dat zijn meta-analysen van gerandomiseerde en gecontroleerde onderzoeken die dubbelblind zijn uitgevoerd. Deze eis van (dubbel)blindering wordt gesteld omdat hiermee het effect van het middel zuiverder kan worden beoordeeld. Als arts en patiënt onkundig blijven over welk middel de patiënt krijgt, wordt daarmee voorkomen dat zij overdreven verwachtingen zullen gaan koesteren (Gebu 1997; 31: 1-6). Uitgesloten werden onder meer meta-analysen die gebruik maken van niet-gepubliceerde gegevens ('data-on-file') of 'abstracts', vergelijkingen van een middel versus een hele groep andere middelen (behoudens die van enkele nieuwere middelen), publicaties in tijdschriften die geen systeem van 'peer review' hebben en meta-analysen van middelen die niet in Nederland in de handel zijn. In Gebu 2002; 36: 51-59 is derhalve vastgesteld dat ofschoon er twijfels bestaan over de werkzaamheid van antidepressiva, het voorschrijven ervan vaak deel uitmaakt van de behandeling van depressie. In het algemeen kan daarbij worden gesteld dat uit gerandomiseerd dubbelblind onderzoek blijkt, dat TCA's de meest werkzame middelen zijn bij de behandeling van depressie. Daarentegen zijn de bijwerkingen van de SSRI's significant geringer (maar vooral ook anders) dan die van de TCA's, maar de klinische relevantie van deze verschillen lijkt niet groot. Recenter geïntroduceerde middelen, zoals citalopram, zijn niet opgenomen in deze meta-analyse en kunnen nog niet op kwalitatief gelijkwaardige wijze worden vergeleken met de andere middelen.
Recent zijn SSRI's in de VS en in Europa gecontraïndiceerd voor de behandeling van depressieve stoornis bij kinderen en adolescenten vanwege het verhoogde risico van suïcidaliteit (Gebu 2004; 38: 81-84). De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) heeft in 2004 aangekondigd ook de balans van werkzaamheid en bijwerkingen van SSRI's voor de behandeling van depressieve stoornis bij volwassenen te zullen onderzoeken. Resultaten hiervan zijn echter nog niet beschikbaar. Wel heeft de FDA zeer recent gewaarschuwd bij patiënten die een antidepressivum krijgen voorgeschreven extra bedacht te zijn op suïcide en suïcidaliteit (Gebu 2005; 39: 89-91). Totdat de FDA dat onderzoek heeft afgerond is terughoudendheid bij het voorschrijven van deze middelen op zijn plaats. Bij ouderen is terughoudendheid geboden bij het voorschrijven van SSRI's onder meer vanwege het risico van bijwerkingen en interacties.18 Bij de oudste ouderen (>85 jaar) bleek in een onderzoek dat behandeling met een antidepressivum niet beter werkt dan een placebo.19 Flankerende zorg dan wel mantelzorg had in dit onderzoek een vergelijkbaar effect als medicamenteuze behandeling.
De huidige bewijzen voor antidepressiva gelden voor volwassenen met matig-ernstige tot ernstige depressies, maar niet voor lichte depressies. Bovendien is de werkzaamheid niet aangetoond bij kinderen en adolescenten, terwijl antidepressiva niet zijn geregistreerd voor lichte depressies.
Overigens geldt voor de meest recent geïntroduceerde middelen, zoals citalopram (Gebu 2002; 36: 51-59) en escitalopram (Gebu 2004; 38: 89-90), dat er onvoldoende bewijzen zijn uit meta-analysen van gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (die aan de hierboven genoemde kwaliteitseisen voldoen) om ze op een kwalitatief gelijkwaardige wijze te kunnen vergelijken met de andere middelen. Van escitalopram is in Gebu 2004; 38: 89-90 vastgesteld dat hiervoor geen plaats is bij de behandeling van depressie.

Veel artsen menen ten onrechte dat marketing van geneesmiddelen geen invloed heeft op hun voorschrijfgedrag.

Het zou wenselijk zijn nauwkeuriger te weten te komen, onder welke omstandigheden deze middelen worden voorgeschreven, en welke invloed ze hebben op de gezondheid van de behandelde personen. Een belangrijk deel van de SSRI's wordt gebruikt door mensen van gevorderde leeftijd met belangrijke comorbiditeit, die niet zijn vertegenwoordigd in de klinische onderzoeken. De druk om deze middelen voor te schrijven, die ook wordt gevoed door regelmatig terugkerende berichten over onderdiagnostiek en onderbehandeling van depressie, kan tot gevolg hebben dat men geen psychotherapie of een andere psychologische behandeling begint en vergeet dat de SSRI's dikwijls bijwerkingen hebben, waarvan sommige ernstige, zoals hyponatriëmie, vooral bij ouderen en bij gelijktijdig gebruik van diuretica.20

 

 


Terug naar boven

 

Voorschriften en kosten.  In de periode 2000-2004 is het aantal gebruikers van protonpompremmers toegenomen van circa 766.000 naar ruim 1.241.000. Het aantal voorschriften nam toe van ruim 2,7 miljoen naar ruim 4,4 miljoen. Daarentegen zijn de totale kosten voor protonpompremmers in dezelfde periode gedaald van € 284 miljoen naar € 263 miljoen. In vergelijking met 2003 daalden in 2004 de kosten van protonpompremmers met circa € 80 miljoen.
In 2003 is de prijs van omeprazol ongeveer gehalveerd. Met de prijsverlaging van omeprazol zijn de kosten per patiënt per maand (ca. € 11,60, per gemid. dagdosering) van dit middel het laagst van alle protonpompremmers, terwijl deze voor lansoprazol het hoogst zijn (€ 41,= per patiënt per maand).

Tabel 4. Aantallen voorschriften, DDD's, gebruikers en totale kosten van protonpompremmers in 2004.

 

Voorschriften

DDD's

Gebruikers

Tot. kosten (€)

omeprazol (Losec®)

2.21.000

155.000.000

660.000

111.000.000

pantoprazol (Pantozol®)

1.302.000

51.800.000

387.000

84.000.000

lansoprazol (Prezal®)

124.000

7.300.000

33.000

11.000.000

rabeprazol (Pariet®)

207.000

9.300.000

71.000

13.000.000

esomeprazol (Nexium®)

615.000

31.200.000

201.000

44.000.000

Totaal

4.466.000

254.600.000

1.241.000

263.000.000

Bron: Genees- en hulpmiddelen Informatie Project (GIP), College voor zorgverzekeringen, 2005 (zie tevens www.gipdatabank.nl en GIPeilingen juli 2005, nr 26). Totale kosten: materiaalkosten (apotheekinkoopkosten–'claw back') + praktijkkosten (afleverkosten) + BTW, excl. bijbetaling.

Bewijzen voor werkzaamheid.  Er zijn geen bewijzen dat er verschillen zijn tussen de diverse protonpompremmers wat betreft het verminderen van gastro-oesofageale refluxklachten, gecompliceerd ulcuslijden en het Zollinger-Ellison-syndroom, waarvoor deze middelen eerste keuze zijn. 
Het is onduidelijk of het grote aantal voorschriften voor protonpompremmers ook werkelijk de ernst van het klachtenpatroon in de populatie weerspiegelt. Veel maagklachten zijn kortdurend en gaan vanzelf over. Voor lichtere maag- en refluxklachten is medicamenteuze therapie niet aangewezen. Bovendien zijn protonpompremmers geen eerste keuze bij lichte klachten. Bij een eerste episode van lichte maagklachten is volgens de NHG-Standaard een antacidum eerste keuze en in ernstiger gevallen een H2-receptorantagonist.21 In de periode 2000-2004 is het aantal voorschriften voor H2-receptorantagonisten verminderd van 1,5 miljoen naar 0,98 miljoen, waardoor de kosten zijn gedaald van € 63 miljoen naar € 27 miljoen. Voor antacida geldt dat in de periode 2000-2004 het aantal voorschriften is gedaald van 470.000 naar 5.130, overeenkomend met een kostendaling van € 2,8 miljoen naar circa € 19.000. Waarom is het aantal voorschriften van de eerste- en tweedekeuzemiddelen bij maagklachten zo sterk gedaald? H2-receptorantagonisten worden nog steeds vergoed en zijn in het algemeen goedkoper dan de meeste protonpompremmers. Door de recente prijsdaling van het generieke omeprazol is een behandeling met omeprazol 20 mg 1 dd ongeveer even duur als ranitidine 1 dd 300 mg. Het is niet aannemelijk dat alle maagklachten waarvoor de protonpompremmers worden voorgeschreven werkelijk berusten op gastro-oesofageale refluxklachten, gecompliceerd ulcuslijden of het Zollinger-Ellison-syndroom, indicaties waarvoor deze middelen eerste keuze zijn. Wel is aannemelijk dat dit is toe te schrijven aan effectieve marketing van protonpompremmers, waardoor vertrouwde middelen met bewezen werkzaamheid en goed bekende bijwerkingen uit het voorschrijfpatroon van de arts raken. Daarnaast zal ook de door patiënten ervaren wat sterkere werkzaamheid van protonpompremmers in vergelijking met de vertrouwde middelen, die overigens gepaard gaat met een 'rebound'-effect, waardoor patiënten maar moeilijk kunnen stoppen met protonpompremmers, eraan bijdragen dat de vertrouwde middelen minder worden voorgeschreven. Een voordeel van het frequenter voorschrijven van protonpompremmers is wel dat het bijwerkingenpatroon beter bekend wordt. Recent is in één onderzoek een associatie gevonden tussen het gebruik van maagzuursecretieremmende middelen (protonpompremmers en H2-receptorantagonisten) en een licht verhoogd risico van pneumonie bij daarvoor gevoelige personen (Gebu 2005; 39: 70-71).
Het ligt overigens voor de hand aan te nemen dat naast het gebruik van antacida als zelfzorgmedicatie, de sterke afname van het aantal voorschriften voor antacida vooral berust op het feit dat deze middelen niet meer worden vergoed. 

 

 

 


Terug naar boven

 

De kosten van geneesmiddelen groeien snel. Het meeste daaraan dragen bij de nieuwe patentgeneesmiddelen die, dikwijls kort en onvoldoende geëvalueerd en hoog geprijsd, slechts een minimaal therapeutisch voordeel bieden. Bij de introductie van nieuwe middelen zijn de bijwerkingen op de lange termijn onvoldoende bekend. Claims van een verbeterde werkzaamheid gepaard gaande aan minder bijwerkingen, en vooral die op de lange termijn, kunnen bij de introductie dan ook nooit worden onderbouwd. Zoals in de inleiding is aangegeven, spelen ook andere factoren een rol bij de sterke stijging van de kosten van geneesmiddelen. Dit betreft voor een deel factoren waarop geen invloed kan worden uitgeoefend, zoals de vergrijzing. Voor een deel betreft het echter factoren, zoals medicalisering van samenleving en patiënten, waarop artsen en apothekers wel degelijk invloed kunnen uitoefenen, onder meer door het consequent toepassen en uitdragen van richtlijnen en standaarden.

 

 

Wettelijke maatregelen.
Wettelijke maatregelen die in de afgelopen jaren zijn genomen, hebben vooral ten doel de vergoedingen te reguleren. Dit heeft niet altijd het beoogde effect gehad. Het gekozen beleid om bijvoorbeeld goedkope middelen niet meer te vergoeden, zoals antacida bij maagklachten, heeft er onder meer toe geleid dat juist de duurdere middelen meer werden voorgeschreven. De maatregelen die ertoe hebben geleid dat zorgverzekeraars zelf bepalen welke geneesmiddelen zij vergoeden ('preferentiebeleid'), hebben zoals in de praktijk is gebleken, aanleiding gegeven tot landelijke verschillen in vergoedingsstatus van geneesmiddelen.

 

 

 

De overheid zou krachtiger haar verantwoordelijkheid moeten nemen, en stimuleren dat in de praktijk de meest efficiënte therapeutische keuzen kunnen worden gemaakt. Dat kan zij doen door te bevorderen dat objectieve informatie over geneesmiddelen beschikbaar is en blijft, en voorts door onafhankelijk opgezette nascholingen voor artsen en apothekers te stimuleren en mede te organiseren. De taak die de overheid tot nu toe vervulde op het gebied van de marketing van goedkoop farmacotherapiebeleid, dient gehandhaafd te blijven en verder te worden uitgebreid. De keuze van de geneesmiddelen dient aan de beroepsgroepen te worden overgelaten, zoals dat nu ook gebeurt met behulp van standaarden en richtlijnen in het FarmacoTherapieOverleg (FTO). Zorgverzekeraars zouden wel een taak kunnen hebben als blijkt dat er sterke afwijkingen zijn bij de prescriptie van eerste- en tweedekeuzemiddelen binnen een bepaalde geneesmiddelengroep. 
Verder moet de overheid deelname stimuleren in ontwikkeling en toepassing van preventieve en therapeutische strategieën met de patiënt als middelpunt die niet commercieel is beïnvloed. Een verstandig gezondheidssysteem zou zijn voorschrijvers moeten uitnodigen om de effectiviteit van de door hen voorgeschreven middelen in de praktijk te evalueren. Bij de professie zou zo'n handelwijze norm en geen uitzondering moeten zijn.

 

 


Terug naar boven

Van de in dit artikel gegeven voorbeelden van geneesmiddelen met de hoogste kosten vallen een aantal zaken op. Bij alle drie geneesmiddelengroepen is sprake van meerdere me too-preparaten. Bij deze geneesmiddelen worden kleine variaties in het werkzame molecuul aangebracht, die vervolgens door de industrie uitgebreid worden gepromoot. Commerciële innovaties dient men niet te verwarren met betere patiëntenbehandeling. Vaak wordt geclaimd dat me too's klinisch relevant verschillen van de andere middelen in een groep. Veelal is echter van deze middelen geen werkzaamheid aangetoond op harde klinische eindpunten. Het voorschrijven van me too's als eerstekeuzemiddel staat in het algemeen dan ook veelal haaks op de principes van evidence based medicine. Alleen als men, na uitsluiting van factoren, zoals therapieontrouw, met de eerste keuze of vertrouwde middelen het beoogde klinische of laboratoriumeffect niet kan realiseren, komen andere middelen in aanmerking. Ook geldt dit als contra-indicaties, interacties en comorbiditeit de toepassing van de eerste keuze of vertrouwde middelen in de weg staat. Overigens geldt in alle gevallen van voorschrijven dat het is aangewezen om de balans van werkzaamheid en bijwerkingen op te maken, alvorens een besluit tot voorschrijven te overwegen.
De eerste statine, simvastatine, werd in overeenstemming met de principes van de evidence based medicine vaak voorgeschreven in de populatie. Een alternatief voor simvastatine is, volgens de NHG-Standaard, pravastatine. Van beide middelen is de werkzaamheid op harde cardiovasculaire eindpunten in meerdere onderzoeken aangetoond. Daarentegen zijn het grote marktaandeel en de hoge kosten die met het gebruik van atorvastatine gepaard gaan, onvoldoende onderbouwd met resultaten van onderzoeken op harde eindpunten. Bij de SSRI's is sprake geweest van zeer effectieve marketing, waardoor deze middelen geleidelijk het grootste aandeel in de omzet van antidepressiva kregen. Naarmate deze middelen langer op de markt waren, werd in tegenstelling tot het aanvankelijk geclaimde lichte bijwerkingenprofiel, duidelijk dat het bijwerkingenprofiel weliswaar anders is, maar niet beter dan dat van de TCA's. Bovendien bestaan er twijfels over de werkzaamheid van antidepressiva in het algemeen. SSRI's dienen niet aan kinderen en adolescenten te worden voorgeschreven, vanwege het verhoogde risico van suïcidaliteit. Ook hebben SSRI's geen plaats bij de behandeling van lichte depressies en bij de oudste ouderen lijken zij niet werkzaam te zijn dan flankerend beleid.


  1. Ferner RE. The influence of big pharma. BMJ 2005; 330: 855-856.
  2. Waxman HA. The lessons of Vioxx – drug safety and sales. N Engl J Med 2005; 352: 2576-2578.
  3. Avorn J. Torcetrapib and atorvastatine – should marketing drive the research agenda? N Engl J Med 2005; 352: 2573-2576.
  4. Wazana A. Physicians and the pharmaceutical industry: is a gift ever just a gift? JAMA 2000; 283: 373-380.
  5. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149-1158.
  6. Lindholm LH, Samuelsson O. What are the odds at ASCOT today? Lancet 2003; 361: 1144-1145.
  7. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004: 364: 685-696.
  8. Wolfe SM. Dangers of rosuvastatin identified before and after FDA approval. Lancet 2004; 363: 2189-2190.
  9. Olsson GO. Safety and efficacy of rosuvastatin. Lancet 2004; 364: 135.
  10. Anónimo. Scrip 2004; 2961: 24.
  11. Anónimo. Butll Groc 2001; 14: 13-15 (www.icf.uab.es).
  12. Anónimo. WHO Drug Information 2004; 18: 17-19.
  13. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002: 360: 7-22. 
  14. NHG-Standaard Cholesterol. Huisarts Wet 1999 (augustus): M20.
  15. GIPsignaal – Gebruik van antidepressiva 1996-2001. Genees- en hulpmiddelen Informatie Project (GIP)/College voor zorgverzekeringen, Diemen, september 2003, nr 4.
  16. Medawar C. Medicines out of control? Antidepressants and the Conspiracy of Goodwill. Amsterdam: Aksant Academic Publishers, 2004.
  17. Healey D. (volgt)
  18. SSRI's. Themanummer MGv 2005; 60: 189-369. 
  19. Roose SP, Sackeim HA, Krishnan KR, Pollock BG, Alexopoulos G, Lavretsky H, et al. Antidepressant pharmacotherapy in the treatment of depression in the very old: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2004; 161: 2050-2059.
  20. Pedrós C, Cereza G, Garcia N. Hyponatremia and syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone induced by selective serotonin reuptake inhibitors: review of spontaneous reports. Med Clin (Barc) 2004; 123: 516-517.
  21. NHG-Standaard Maagklachten. Huisarts Wet 2003 (november): M36.        

Auteurs

  • dr D. Bijl, dr A.J.F.A. Kerst