Klinische farmacologie van urinezuurverlagende middelen bij jicht

Achtergrond. Tussen 1950 en 1970 kwamen voor de behandeling van jicht enkele geneesmiddelen ter beschikking die de urinezuurconcentratie verlagen: allopurinol, dat het enzym xanthineoxidase blokkeert waardoor geen urinezuur en geen uraat wordt gevormd, en benzbromaron en probenicide (niet meer in de handel) die de renale uitscheiding van uraat bevorderen. Over de verhouding tussen werkzaamheid en bijwerkingen van deze antihyperuricemische geneesmiddelen bestaat tot nu toe weinig goed klinisch onderzoek. In 2003 werd benzbromaron van de markt gehaald wegens ernstige levertoxiciteit, nadat deze bijwerking was beschreven bij vier patiënten. In 2004 werd het middel echter weer beschikbaar gesteld, maar alleen voor patiënten die allergisch waren voor allopurinol. 
De auteur van het proefschrift verrichtte verschillende onderzoeken naar de korte- en langetermijneffecten van deze drie 'oudere' geneesmiddelen. Als eindpunten golden serumconcentraties van urinezuur. Hier worden alleen de gerandomiseerde onderzoeken beschreven. De onderzoeken werden in perifere ziekenhuizen verricht en waren niet door de industrie gesponsord. Het kortetermijneffect van antihyperuricemische middelen bestaat uit een verlaging van de serumurinezuurconcentratie. De Europese richtlijn streeft naar een waarde van <0,36 mmol/l, de Britse richtlijn is <0,30 mmol/l en de richtlijn van het Nederlands Huisartsen Genootschap <0,38 mmol/l. De auteur van het proefschrift houdt 0,30 mmol/l aan.

Methode en uitkomsten. In een gerandomiseerd open onderzoek werden effectiviteit en verdraagbaarheid van allopurinol in de standaarddosering als eerste behandeling onderzocht. Bij 24% (n=82) van de patiënten werd de beoogde serumurinezuurconcentratie behaald en de gemiddelde daling van de serumurinezuurconcentratie bedroeg 36%. Bij 11% van de patiënten moest de medicatie wegens bijwerkingen worden gestaakt. Allopurinol werd gestaakt en hierna werd gerandomiseerd naar behandeling met benzbromaron 200 mg (n=24) of probenicide 2000 mg (n=31). Streefwaarden werden bereikt na benzbromaron bij 92% van de patiënten, resulterend in een gemiddelde daling van 64% en na probenecide bij 64% van de patiënten, waarbij een gemiddelde daling van de serumurinezuurconcentratie werd bereikt van 50%. In de benzbromarongroep stopte één patiënt het onderzoek wegens bijwerkingen en in de probenecidegroep stopten acht patiënten. 
In een ander gerandomiseerd open onderzoek werden patiënten bij wie de diagnose jicht recent was gesteld, in eerste instantie (stap 1) gerandomiseerd naar een behandeling met 300 mg allopurinol of 100 mg benzbromaron. Bij het niet bereiken van de streefwaarde na twee maanden werden de doses verdubbeld. Bij stap 1 bereikten 26% van de patiënten met allopurinol en 52% van de patiënten met benzbromaron de streefwaarde. Na stap 2 waren dit respectievelijk 78% en 78%, hetgeen geen significant verschil opleverde. Twee patiënten stopten met allopurinol en drie patiënten met benzbromaron. De dosisverhoging in dit onderzoek van allopurinol en benzbromaron had geen invloed op de verdraagbaarheid. 

Conclusie en aanbevelingen. Benzbromaron is effectief in het verlagen van de serumurinezuurconcentratie, allopurinol in standaarddosis is minder sterk voor de meeste geselecteerde patiënten en na het falen van allopurinol is de toevoeging van probenecide effectief om de serumurinezuurconcentratie te verlagen. Allopurinol 300 mg heeft een matige effectiviteit en een matig verdraagbaarheidsprofiel. Na het falen van allopurinol is benzbromaron even effectief. Er bleek geen correlatie tussen afname van jichtaanvallen, serumurinezuurconcentratie en onderzocht geneesmiddel, waarschijnlijk door het ontbreken van statistische 'power'. De effectiviteit van allopurinol en in mindere mate van benzbromaron bij jichtpatiënten kan aanzienlijk worden verhoogd door de dosis te verhogen.