Klasse-effect bij ACE-remmers?

Achtergrond. Gerandomiseerd onderzoek heeft van een aantal ACE-remmers aangetoond dat zij, mits in omschreven dosering gegeven, bij bepaalde groepen hartpatiënten de overleving verbeteren. Of hierbij sprake is van een klasse-effect, met vergelijkbare werkzaamheid van àlle ACE-remmers, is onzeker. Een antwoord op deze vraag is wel van belang, alleen al omdat ruime mogelijkheid tot substitutie binnen één klasse soms tot grote kostenreductie leidt. Helaas is er nauwelijks gerandomiseerd onderzoek op harde uitkomstmaten beschikbaar van verschillende middelen binnen een zelfde klasse. Daarvoor zijn grote aantallen patiënten nodig en de navenant grote kosten worden niet gedragen door de producenten. Is deze vraag met niet-gerandomiseerd retrospectief onderzoek te beantwoorden?

Methode. Om na te gaan of verschillende ACE-remmers, voorgeschreven na een myocardinfarct, een zelfde sterftereductie geven, koppelden Canadese onderzoekers in de provincie Quebec klinische en farmaceutische gegevensbestanden van ruim 18.000 patiënten ≥65 jaar, die tussen 1996 en 2000 een infarct hadden doorgemaakt.1 2 Van hen had 41% een ACE-remmer gebruikt gedurende het eerste jaar na het infarct. Retrospectief onderzocht men de associatie tussen verschillende ACE-remmers en de overleving, waarbij men voor zoveel mogelijk factoren corrigeerde. Dit betrof patiëntfactoren, zoals leeftijd, geslacht, hartfalen, diabetes mellitus, hartritmestoornissen, CVA, acuut nierfalen, maligniteiten, shock, medicatie bij ontslag uit het ziekenhuis, jaar waarin het myocardinfarct optrad, specialisme van de behandelend arts, en twee ziekenhuisvariabelen (beschikbaarheid hartcatheterisatie en ≥100 myocardinfarcten per jaar). Ramipril werd als referentie gehanteerd. Men heeft de tijdsperiode 1996-2000 gekozen, omdat na 2000 het voorschrijfpatroon sterk werd beïnvloed door de uitkomsten van het Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE)-onderzoek met ramipril.

Resultaat. In totaal kregen 7.512 patiënten in de onderzoeksperiode binnen 30 dagen na ontslag uit het ziekenhuis een ACE-remmer en hadden deze gedurende ten minste een jaar ontvangen. Het meest werd enalapril voorgeschreven (34%), gevolgd door lisinopril (29%), fosinopril (12%), ramipril (12%), captopril (6%), quinapril (4%) en perindopril (3%). De gemiddelde doseringen, uitgedrukt in ramiprilequivalenten, kwamen globaal overeen voor de verschillende middelen. Het percentage patiënten dat een gelijke of hogere dosering gebruikte, liep uiteen van 30% voor fosinopril tot 88% voor lisinopril. Patiënten werden gedurende gemiddeld 2,3 jaar gevolgd. Ramipril (referentiewaarde) en perindopril (0,98 [95%BI=0,60-1,60]) bleken te zijn geassocieerd met een veel grotere reductie van het relatieve risico (benaderd door 'hazard ratio' HR) van sterfte in het eerste jaar na een myocardinfarct dan captopril (1,56 [1,13-2,15]), enalapril (1,47 [1,14-1,89]), fosinopril (1,71 [1,29-2,25]), lisinopril (1,28 [0,98-1,67]) en quinapril (1,58 [1,10-2,28]).
Er waren verschillen in voorgeschreven comedicatie, zoals diuretica (44-65%), β-blokkers (46-70%) en lipidenverlagende middelen (15-39%). Heropnamen in verband met hartfalen kwamen significant vaker voor bij enalapril (HR 1,44 [1,03-2,01]) en fosinopril (HR 1,83 [1,27-2,62]). Er waren geen verschillen tussen de middelen wat betreft heropnamen voor instabiele angina pectoris en herinfarcten.
De onderzoekers verrichten diverse additionele analysen om de robuustheid van hun resultaten vast te stellen. Zo waren er geen aanwijzingen voor effectmodificatie (ofwel statistische interactie) met de grootte van het ziekenhuis, specialisme behandelend arts en de aanwezigheid van hartfalen. De onderzoekers geven als beperking van hun onderzoek aan dat de gegevensbestanden geen uitgebreide klinische informatie bevatten, en voorts dat niet-gemeten factoren die geassocieerd zijn met het risico van overlijden van patiënten de prescriptiekeuze van de arts kunnen hebben beïnvloed.

Conclusie onderzoekers. De overleving van patiënten ≥65 jaar, die een myocardinfarct hebben doorgemaakt, leek te verschillen afhankelijk van het soort ACE-remmer dat zij gebruikten.

Plaatsbepaling

Niet-gerandomiseerd retrospectief cohortonderzoek heeft als bezwaar dat al dan niet herkende prognostische factoren in ongelijke mate over de onderzoeksgroepen kunnen zijn verdeeld. Zo zijn er in dit onderzoek tussen de met de diverse ACE-remmers behandelde groepen duidelijke verschillen in behandeling (comedicatie) en in bijkomende ziekten (hartfalen) te zien. Deze kunnen zijn ontstaan doordat ongelijke indicaties waren gehanteerd voor de verschillende ACE-remmers ('confounding by indication', Gebu 1999; 33: 127-134). Een deel van de patiënten kreeg een ACE-remmer na het myocardinfarct in het kader van secundaire preventie, terwijl een ander deel deze kreeg voor hartfalen. Achteraf kan in dit soort onderzoek niet steeds hiervoor betrouwbaar worden gecorrigeerd en de op deze wijze ontstane uitkomsten zijn betwistbaar en kunnen onmogelijk een basis vormen van rationele therapiekeus. Verschillen tussen de middelen kunnen ook zijn veroorzaakt doordat te laag werd gedoseerd.
In een begeleidend 'editorial' wordt gewezen op de mortaliteitsreductie van ramipril in vergelijking met captopril van 36%, terwijl de mortaliteitsreductie in placebogecontroleerd met ramipril 27% bedraagt.2 Het is niet waarschijnlijk dat de mortaliteitsreductie van ramipril in vergelijking met andere ACE-remmers groter is dan in vergelijking met placebo.
Voor ACE-remmers als groep geldt, evenals voor β-blokkers, dat indien ze vroeg na het optreden van het infarct worden gegeven er een duidelijke reductie van mortaliteit en morbiditeit optreedt (Gebu 2003; 37: 13-19). Voor ACE-remmers geldt dat als er geen sprake is van linkerventrikeldysfunctie de toepassing na 6-8 weken kan worden gestaakt. De huidige stand van wetenschap wettigt geen verkiezing van één ACE-remmer boven een andere. Als men een ACE-remmer ter verbetering van overleving van patiënten na myocardinfarct wil voorschrijven, dient men er één te kiezen, waarvan de effectiviteit bij deze indicatie is bewezen. Dan is bovendien ook duidelijk welke dosering moet worden gegeven.



1. Pilote L, et al. Mortality rates in elderly patients who take different ACE-inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? Ann Intern Med 2004; 141: 102-112.
2. Hennessy S, et al. Is improved survival a class effect of ACE-inhibitors? Editorial. Ann Intern Med 2004; 141: 157-158.

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst