JUPITER, een planeet te ver: rosuvastatine op geleide van C-reactief proteïne voor primaire preventie van hart- en vaatziekten

Achtergrond. In de Nederlandse richtlijn 'Cardiovasculair risicomanagement' wordt het gebruik van een statine (simvastatine of pravastatine) aanbevolen bij personen zonder hart- en vaatziekten en zonder diabetes mellitus type 2 met een 10-jaars risico van sterfte door hart- en vaatziekten =10% én een LDL-cholesterolconcentratie =2,5 mmol/l. Omdat hart- en vaatziekten door atherosclerose vaak met chronische ontsteking samengaan, worden vooral in de VS ook ontstekingseiwitten gebruikt als additionele en onafhankelijke indicatoren van het risico en de prognose van deze ziekten. Het C-reactief proteïne, in een gestandaardiseerde zeer sensitieve bepaling 'high sensibility-CRP' (hs-CRP), is zo’n aspecifiek acute-fase-eiwit, dat onder invloed van cytokinen in de lever wordt aangemaakt.
De vraagstelling van het 'Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin' (JUPITER)-onderzoek is of gebruik van een statine zinvol is voor primaire preventie bij gezonde oudere mensen met alleen een verhoogde CRP-waarde maar zonder hyperlipidemie.2 

Methode.
In een groot onderzoek met ook Nederlandse deelname werden bijna 18.000 gezonde personen (mannen >50 jr en vrouwen >60 jr) betrokken met een verhoogde CRP (=2,0 mg/l) en een normale LDL-concentratie (=3,4 mmol/l). Zij werden gerandomiseerd naar behandeling met rosuvastatine 20 mg óf met placebo en gevolgd tot zich een primair eindpunt voordeed: hartinfarct, CVA, instabiele angina pectoris, revascularisatieoperatie of cardiovasculaire sterfte, of tot aan het einde van het onderzoek.
De deelnemers waren op grond van genoemde criteria gerekruteerd uit polikliniekbezoekers van verschillende etnische achtergrond, met uitsluiting van personen met hypertensie, diabetes en bekende hart-, vaat- of ontstekingsziekten. De gemiddelde leeftijd van de deelnemers was 66 jaar, 38% was vrouw en velen hadden overgewicht. Het onderzoek en de meeste auteurs werden gefinancierd door de producent, maar er was een geblindeerde en niet door de producent betaalde beoordeling van de eindpunten. 

Resultaat.
Hoewel het onderzoek vier jaar zou gaan duren, werd het in maart 2008 bij de eerste interimanalyse afgebroken na een observatieduur van gemiddeld 1,9 jaar (max. 5,0 jr.). Het onafhankelijke 'data and safety monitoring'-comité had een significante vermindering in het primaire eindpunt waargenomen bij rosuvastatinegebruikers (142 incidenten, vs. 251 in de placebogroep: RR 0,56 [95%BI=0,46-0,69]). Ook in het gecombineerde harde eindpunt, hartinfarct, CVA of cardiovasculaire sterfte, werd een vergelijkbare reductie gezien: 83/8.901 incidenten met rosuvastatine versus 157/8.901 met placebo (RR 0,53 [0,40-0,69]). Het klinisch veel belangrijkere absolute risico van dit harde eindpunt daalde van 1,76% in de placebogroep naar 0,93% met rosuvastatine. 120 deelnemers moesten gemiddeld 1,9 jaar worden behandeld om één ernstig incident te voorkomen ('Number Needed to Treat' (NNT) 120).
In de rosuvastatinegroep halveerde de LDL-waarde van 2,8 mmol/l naar 1,4 mmol/l en het CRP van 4,2 naar 2,2 mg/l. Ook de triglyceridenconcentratie daalde met 17% significant terwijl de HDL-cholesterolwaarden nauwelijks veranderden. Al deze uitkomsten waren ook aantoonbaar in subgroepen ingedeeld naar geslacht, ras, leeftijd, land van herkomst en traditionele risicoscore. Opmerkelijk was dat zelfs deelnemers die niet rookten, met een normaal gewicht en een LDL-concentratie <2,6 mmol/l, een zelfde risicoreductie toonden.
In de rosuvastatinegroep werd geen significante toename van myopathie, nierfunctiestoornis of kanker waargenomen. Er waren geen verschillen tussen beide groepen in de gemiddelde nuchtere bloedsuikerconcentratie of het voorkomen van glucosurie, maar wel een significant verschil in de gemiddelde HbA1C-waarde (5,9% met rosuvastatine vs. 5,8% met placebo). De incidentie van wel gemelde maar niet verder geverifieerde diabetes was significant hoger met rosuvastatine (270 vs. 216 bij placebo).

Conclusie onderzoekers.
Bij schijnbaar gezonde personen zonder hyperlipidemie maar met een verhoogde CRP-waarde vermindert rosuvastatine significant de incidentie van cardiovasculaire gebeurtenissen.

Plaatsbepaling

De fabrikant van rosuvastatine gaat de uitkomsten van het JUPITER-onderzoek binnenkort aan de Europese en Amerikaanse beoordelingsautoriteiten voorleggen ter registratie van het middel voor personen met een verhoogde CRP-waarde. Daarmee zou de primaire preventie van hart- en vaatziekten met geneesmiddelen verder worden uitgebreid naar personen met steeds lagere risico’s. Deze bloedtest zou een belangrijk risicocriterium worden. Toch is er in navolging van de schrijver van het begeleidende redactionele commentaar plaats voor kritische kanttekeningen.3
Allereerst dient men de absolute risicoreductie van 0,9% af te zetten tegen een 0,6% hogere incidentie van nieuwe diabetes en een significant hogere HbA1C-waarde in de rosuvastatinegroep. Deze (mogelijke) bijwerking moet verder worden uitgezocht met onderlinge vergelijking van de statinen, voordat van uitbreiding van de indicatie sprake kan zijn. Het voortijdige einde van het onderzoek geeft helaas ook geen duidelijkheid over de veiligheid van een zeer sterke verlaging van LDL op langere termijn. De actuele kosten spelen ook mee: $3,45 per dag, zodat de preventie van één ernstig incident in 1,9 jaar bij NNT=120 uitkomt op $287.052.
In het oorspronkelijke onderzoeksprotocol was de incidentie van diabetes mellitus een secundair eindpunt, op grond van de verwachting dat deze incidentie zou afnemen. In de uiteindelijke publicatie wordt de toename van de incidentie toegeschreven aan het toeval, terwijl iedere vermelding van diabetesincidentie als oorspronkelijk eindpunt in het geheel achterwege blijft.
Ofschoon er een statistisch significante afname van het absolute risico van het primaire eindpunt was opgetreden, is de klinische relevantie twijfelachtig.4 Subgroepanalysen tonen dat het merendeel van de cardiovasculaire incidenten optraden bij patiënten uit de hoogrisicogroepen. Voorafgaand aan het onderzoek moesten patiënten vier weken placebo gebruiken om hun therapietrouw vast te stellen en mochten alleen patiënten met een therapietrouw >80% deelnemen aan het onderzoek. Dit gegeven beperkt de externe validiteit van het onderzoek. Dat geldt des te meer omdat het niet is uitgevoerd in de eerste lijn en derhalve kan de toegepaste strategie niet routinematig worden aanbevolen.4
Verder kan men de uitkomsten van dit onderzoek niet met zekerheid interpreteren als steun voor de ontstekingshypothese van atherotrombose. Rosuvastatine was effectief bij het verlagen van de LDL-cholesterolconcentratie én van de CRP-waarde en het gunstige effect kan ook aan de sterke verlaging van LDL-cholesterolconcentratie alleen worden toegeschreven. Om de klinische waarde van een CRP-bepaling voor cardiovasculaire screenen vast te stellen, is prospectief onderzoek nodig om na te gaan of behandeling op geleide van deze bepaling meer oplevert dan kan worden behaald met leefstijladviezen of standaard medicamenteuze therapie. Voor deze vraagstelling was dit onderzoek niet opgezet. Daarvoor zou men de resultaten van preventieve interventie bij verschillende CRP-waarden moeten nagaan en vergelijken met andere risico-indicatoren.5 Alleen een verhoogde CRP-waarde is op dit moment een onvoldoende onderbouwde reden om gezonde mensen die geen hartproblemen hebben rosuvastatine voor te schrijven. Dit geldt bij uitstek voor ouderen zonder bestaande hart- en vaatziekten en een normale LDL-cholesterolconcentratie.



1. Wiersma Tj, et al. NHG-Standaard 'Cardiovasculair risicomanagement' gewijzigde versie september 2008, via: http://nhg.artsennet.nl.
2. Ridker PM, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207.
3. Hlatky MA. Expanding the orbit of primary prevention- moving beyond JUPITER. N Engl J Med 2008; 359: 2280-2282.
4. Donner-Banzhoff N, et al. Statins and primary prevention of cardiovascular events. BMJ 2008; 337: 1182-1183.
5. Schunkert H, et al. Elevated C-reactive protein in atherosclerosis - chicken or egg? N Engl J Med 2008; 359: 1953-1955.

Auteurs

  • dr A.J.F.A. Kerst