Isotretinoïne: nieuwe gegevens over zelfmoordneigingen

Recent zijn nieuwe gegevens beschikbaar gekomen over het risico op suïcide bij gebruik van isotretinoïne (Roaccutane®).1 2 Isotretinoïne is geregistreerd voor de behandeling van ernstige vormen van acne die resistent zijn tegen een adequate kuur met een standaardtherapie met systemische antibiotica en lokale middelen.

Achtergrond. Ofschoon acne geen ernstige aandoening is, kan het ontsierende aspect van de aandoening aanleiding geven tot psychologische klachten en symptomen. In de wetenschappelijke literatuur zijn er diverse casuïstische mededelingen en spontane meldingen gedaan van een associatie tussen het gebruik van isotretinoïne, depressie en suïcidaal gedrag.3-5 Observationeel onderzoek daarentegen toonde tegenstrijdige uitkomsten.6-8 Aangezien de genoemde associatie moeilijk was uit te sluiten, is de productinformatie van isotretinoïne in de Europese Unie (EU) aangepast.9 Voor voorschrijvers en patiënten is van belang dat zij een goed en afgewogen oordeel kunnen vormen over de balans van werkzaamheid en bijwerkingen. Onderzoekers wilden weten of patiënten met ernstige acne een hoger risico hebben om een suïcidepoging te ondernemen ongeacht of zij isotretinoïne gebruiken. Het doel was te onderzoeken hoe groot het risico van suïcidepogingen was voor, tijdens en na het gebruik van het middel.

Methode. Er werd een retrospectief cohort samengesteld dat bestond uit patiënten met ernstige acne aan wie in de periode tussen 1980 en 1990 in Zweden isotretinoïne voorgeschreven was.1 Deze patiënten konden worden geïdentificeerd omdat zij waren opgenomen in een speciaal register aangezien isotretinoïne in die periode in Zweden niet was geregistreerd. Dit register werd gekoppeld aan een register dat ziekenhuisontslagdiagnosen en doodsoorzaken bevatte en dat werd onderzocht van 1980 tot 2001. De primaire uitkomstmaat was de incidentie van suïcidepogingen berekend tot drie jaar voor, tijdens en tot 15 jaar na het beëindigen van de behandeling. Het geobserveerde aantal pogingen werd gerelateerd aan het verwachte aantal en uitgedrukt als de gestandaardiseerde incidentieratio.

Resultaat. Het cohort bevatte 5.756 patiënten in de leeftijd van 15 tot 49 jaar die gedurende 17.197 persoonsjaren waren geobserveerd voor het gebruik van isotretinoïne, 2.905 persoonsjaren tijdens het gebruik en 87.120 persoonsjaren na het gebruik van isotretinoïne.
In totaal waren gedurende de onderzoeksperiode 128 patiënten opgenomen in het ziekenhuis vanwege een suïcidepoging. Gedurende het jaar voor behandeling was de gestandaardiseerde incidentieratio van suïcidepogingen 1,57 (95%BI=0,86-2,63) voor alle pogingen en 1,36 (0,65-2,50) voor eerste pogingen. Tijdens en tot zes maanden na het gebruik was de incidentieratio 1,78 (1,04-2,85) voor alle pogingen en 1,93 (1,08-3,18) voor eerste pogingen. Drie jaar na de behandeling was de incidentie niet meer significant verhoogd. 12 van de 32 (38%) patiënten die een eerste suïcidepoging deden v??r het gebruik van isotretinoïne deden een nieuwe poging daarna. Daarentegen ondernamen 10 van 14 (71%) patiënten die tot zes maanden na het stoppen van het gebruik een eerste poging hadden ondernomen, opnieuw een poging, een significant verschil. Het Number Needed to Harm (NNH) bedroeg één extra eerste suïcidepoging per 2.300 nieuwe behandelingen van zes maanden.

Conclusie onderzoekers. Er is sprake van een verhoogd risico op suïcidepogingen tot zes maanden na het staken van een behandeling met isotretinoïne. Aangezien het risico op suïcidepogingen al steeg voordat de behandeling begon, kan een extra risico door isotretinoïne niet worden vastgesteld. Patiënten met een suïcidepoging in de anamnese voor het gebruik ondernamen minder vaak opnieuw een poging dan patiënten die tijdens het gebruik een eerste poging ondernamen en daarom dient aan patiënten met een geschiedenis van suïcidepogingen niet automatisch een behandeling met isotretinoïne te worden onthouden.

Resultaat. Op het moment dat het onderzoek werd beëindigd, waren 209 mannen ingesloten in het onderzoek: zij waren gemiddeld 74 jaar en 127 van hen hadden de behandeling van zes maanden voltooid. Bij een aanzienlijk deel van de mannen was sprake van comorbiditeit: hypertensie (ca. 80%), diabetes mellitus (ca. 25%), hyperlipidemie (ca. 55%) en obesitas (ca. 47%). De gemiddelde testosteronconcentratie bij mannen die de testosterongel gebruikten, bedroeg 19,9 nmol/l, tegenover 10,1 nmol/l in de placebogroep. Bij mannen die testosteron gebruikten, waren het hemoglobinegehalte en de hematocrietwaarde significant toegenomen, en de HDL- en de LDL-cholesterolconcentraties significant afgenomen. Tijdens het onderzoek was er bij mannen die testosteron gebruikten significant vaker sprake van cardiale (10 vs. 1), cardiovasculaire (23 vs. 5), respiratoire (8 vs. 1) en dermatologische (19 vs. 8) incidenten dan in de placebogroep en ook waren deze ernstiger. Ook na correctie voor leeftijd, gewicht, rokersstatus en andere cardiovasculaire risicofactoren, bleef het risico op cardiovasculaire bijwerkingen significant verhoogd (odds ratio OR 5,8 [95%BI=2,0-16,8]). Het risico op cardiovasculaire bijwerkingen was constant tijdens de onderzoeksperiode. Ook waren er beperkte aanwijzingen dat het risico dosisgerelateerd was.
Ten aanzien van de werkzaamheid op het primaire eindpunt, bleek dat mannen die testosteron gebruikten een significant grotere spierkracht hadden dan die in de placebogroep.

Conclusie onderzoekers. Bij een groep oudere mannen met mobiliteitsbeperkingen en chronische aandoeningen, was de toediening van testosterongel geassocieerd met een verhoogd risico op cardiovasculaire incidenten. De beperkte omvang van het onderzoek en de specifieke populatie (>65 jaar, mobiliteitsbeperkingen, veel comorbiditeit) verhinderen dat er ruimere conclusies kunnen worden getrokken over de werkzaamheid en bijwerkingen.