Is de toevoeging van bisfenol A aan injectienaalden voor infusie en transfusie schadelijk?

NIEUWE RUBRIEK.
Vanaf 2015 zal het Geneesmiddelenbulletin met instemming van het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport aandacht besteden aan Medische hulpmiddelen.

Achtergrond. Tot halverwege de jaren tachtig was veel materiaal voor toedieningssystemen van infusen en transfusies van glas. Infuus- en injectienaalden waren van metaal. Deze producten die worden gebruikt voor medische doeleinden worden medische hulpmiddelen genoemd in tegenstelling tot de gevulde en gesteriliseerde zakken die volgens de Geneesmiddelenwet een geneesmiddel zijn. Sindsdien is het glas, althans in Nederland, veelal vervangen door kunststofzakken van voornamelijk synthetische polymeren, zoals polyvinylchloride (pvc). Veel kunststof zakken bestaan uit verschillende lagen materiaal waarvan alleen de binnenste laag in aanraking komt met de inhoud. Chemische componenten uit de kunststof zakken kunnen oplossen in of worden meegevoerd met de infuusvloeistof en zo in het lichaam terechtkomen. In dit artikel wordt ingegaan op de mogelijke risico’s die zijn verbonden aan de componenten waaruit de kunststoffen worden gemaakt of aan de stoffen die daaraan worden toegevoegd. Hierbij wordt in het bijzonder ingegaan op bisfenol A (BPA).

Toepassingen. BPA is één van de meest geproduceerde chemicaliën ter wereld met een jaarlijkse productie van meer dan 2,2 miljoen ton in 2009. BPA is een organische verbinding die wordt gemaakt van fenol en aceton en is een bestanddeel van bepaalde kunststoffen. Het wordt als lijmstof toegepast in epoxyharsen en epoxycoatings. Er wordt onderscheid gemaakt tussen BPA als vrije stof en een gebonden vorm in bijvoorbeeld plastics, zoals polycarbonaat. Deze plastics worden onder meer gebruikt in verpakkingen van voedsel en drank, elektrische bedrading en speelgoed. BPA bij mensen komt voor meer dan 90% uit voedsel, met name uit verpakkingsmateriaal. Plastics worden ook toegepast in medische hulpmiddelen, zoals nierdialyseapparatuur, infuusmaterialen en flexibele slangen. BPA wordt ook in de tandheelkunde gebruikt als vullingsmateriaal en bij het ’sealen’, waarbij op een kies een laagje kunststof wordt aangebracht ter bescherming tegen cariës.1-5

Blootstelling, effecten en toxiciteit. BPA kan vrijkomen uit het materiaal waarin het is verwerkt. Er is echter geen duidelijkheid over de mate waarin dit gebeurt. De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) die in de Verenigde Staten (VS) ook over de registratie van en de controle op medische hulpmiddelen gaat, keurde BPA in de jaren zestig goed voor de toepassing in verpakkingsmateriaal van voedingsmiddelen en dranken. Sindsdien zijn er veel nieuwe gegevens over deze stof beschikbaar gekomen. Zo is inmiddels bekend dat BPA in lage doses zwak oestrogeen werkt en in hogere doses het effect van natuurlijke oestrogenen kan blokkeren, waardoor de oestrogene functies worden geremd. BPA wordt beschouwd als een ’endocrine disrupting chemical’ (EDC, zie kader) ofwel een hormoonverstorende stof die het hormonale stelsel kan beïnvloeden of ontregelen (zie kader hieronder). Andere EDC’s die sinds 1991 bekend zijn, zijn pesticiden, stoffen gebruikt in de kunststofindustrie en, geneesmiddelen (stilboestrol, tamoxifen (merkloos)). Binnen de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), de Europese Unie (EU) en de FDA wordt aan deze stoffen veel aandacht besteed. In proefdieronderzoek zijn diverse schadelijke effecten aangetoond, waaronder afwijkingen van de tractus genitalis, de mammae (bv. (pre)neoplastische laesies) en de prostaat (verhoogde predispositie prostaatcarcinoom). Ook bleek uit proefdieronderzoek dat lage doseringen BPA toegediend tijdens de zwangerschap bij de nakomelingen aanleiding gaven tot een toename van het lichaamsgewicht, verhoogde seruminsulineconcentraties en een gestoorde glucosetolerantie.6 Deze effecten waren groter bij proefdieren die een dieet met een hoog vetgehalte kregen.6 Er is voorts gewezen op opvallende verschillen in de conclusies van proefdieronderzoek naargelang ze worden gefinancierd door de industrie of door de overheid. De eerste vinden veel vaker geen nadelig effect dan de tweede.7

Endocrine disruptiving chemicals.

EDC’s zijn exogene stoffen die de functie(s) van het hormonale systeem veranderen en een nadelig effect hebben in een intact organisme, nageslacht of (sub)populaties (http://www.who.int/ceh/risks/cehemerging2/en). Zij hebben belangrijke eigenschappen die niet de traditionele concepten uit de toxicologie volgen.

  1. Lage-dosiseffecten. EDC’s kunnen ook bij lage doses nadelige effecten hebben. Anders gezegd: er ontbreekt een veilige drempelwaarde, waarbij blootstelling zonder risico is.
  2. Niet-monotone dosisresponsrelatie. Dit is gedefinieerd als een niet-lineaire relatie tussen de dosis en het effect, waarbij de helling van de curve van teken verandert van + naar -, van stimulatie naar remming. Het klassieke patroon van een dosisrespons-relatie in de toxicologie is dat de dosis het effect van een gif of een toxische stof bepaalt. EDC’s hebben bij een lage dosis effecten die niet voorspelbaar zijn op basis van effecten bij hogere doses.
    Hiermee is de benadering waarbij een ’veilige dosis’ en een ‘drempelwaarde’ worden gedefinieerd, niet van toepassing bij EDC’s.

Er zijn ook gegevens over onderzoek bij mensen beschikbaar. BPA is een stof die niet accumuleert in het vetweefsel, zodat blootstelling via de moedermelk beperkt zal zijn. De vrije vorm van BPA passeert de placenta echter eenvoudig. Bij intraveneuze toediening komt het vrije BPA rechtstreeks in de circulatie en via de placenta ook bij de foetus. Na orale toediening zal een deel uiteindelijk ook naar de foetus worden vervoerd en via het foramen ovale direct naar de arteriële circulatie en de hersenen worden vervoerd. De foetus heeft slechts een beperkte capaciteit om deze stof te metaboliseren en is voor de metabolisering en de uitscheiding afhankelijk van de moeder.5 In een Nederlands onderzoek dat deel uitmaakte van een prospectief cohortonderzoek, bleek dat bij de kinderen van 219 moeders die een hoge BPA-uitscheiding in de urine hadden tijdens de zwangerschap, de foetale groei was verminderd (ca. 20% lager gemiddeld foetaal gewicht en ca. 12% kleinere schedelomtrek).8 Een kleinere schedelomtrek wordt in de neonatologie gezien als een sterk bewijs voor neurotoxiciteit. Evenals dat met het gebruik van het anti-epilepticum valproïnezuur (merkloos, Depakine®, Orfiril®, Valproïnezuur FNA) tijdens de zwangerschap het geval is, bestaat er een theoretisch risico dat dit bij de kinderen onder meer de cognitieve vaardigheden en het gedrag negatief kan beïnvloeden (Gebu 2011; 45: 93-94). In de Verenigde Staten (VS) en in andere landen is gevonden dat 95% van de urinemonsters van mensen meetbare BPA-concentraties bevat en dat kinderen hogere urineconcentraties BPA hebben dan ouderen.9 In een onderzoek bij 249 moeders en hun te vroeg geboren kinderen op een neonatale intensieve-zorgafdeling werden hoge gehalten aan BPA in de urine aangetroffen.10

Adviezen en maatregelen. Pas in 2010 werden mogelijke risico’s voor foetussen en (jonge) kinderen door de FDA erkend. De toepassing in babyflesjes1 en verpakkingsmateriaal voor babyvoeding is inmiddels gestaakt. Over medische hulpmiddelen werd niet geschreven.11 Binnen de EU wordt BPA tot nu toe als veilig beoordeeld,12 maar hier lijkt verandering in te komen.

In 2014 heeft de Gezondheidsraad (GR) een rapport gepubliceerd over de relatie tussen prenatale blootstelling aan stoffen via de moeder en latere gezondheidseffecten bij de kinderen.5 Het verband tussen BPA en een effect op het zenuwstelsel werd als mogelijk geclassificeerd (3 verbanden: aangetoond, waarschijnlijk en mogelijk). Het is vooral de vraag of de doseringen bij de dierexperimentele blootstelling vergelijkbaar zijn met de blootstelling bij mensen.

Zeer recent heeft de ’European Food Safety Authority’ (EFSA) geconcludeerd dat de huidige niveaus van blootstelling aan BPA geen risico vormen voor alle leeftijdscategorieën.13

Wet- en regelgeving. Sinds juni 2007 is wetgeving ten aanzien van chemicaliën van kracht binnen de EU (Regulation on Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals (REACH)).14 Deze eist van chemische producenten veiligheidsgegevens over alle chemicaliën, geïmporteerd of geproduceerd in hoeveelheden van minimaal 1.000 kg, het in kaart brengen van alle risico’s gepaard gaande met het gebruik van deze chemicaliën, een analyse van alternatieven en een substitutieplan als er een goed alternatief bestaat, en communicatie hierover naar de consument.14

Een werkgroep binnen de EU bereidt een nieuw standpunt voor over de plaats van toepassing van EDC’s bij medische hulpmiddelen gebaseerd op de recente literatuur.15 De uitgelekte conceptaanbeveling voor de Europese Commissie over de EDC’s blijkt aanleiding geweest tot redactionele commentaren in 14 wetenschappelijke tijdschriften (waarbij vrijwel alle auteurs hadden samengewerkt met de industrie maar dit niet vermeldden) en een repliek van 30 andere wetenschappers die zich overigens wel uitspreken over hun (afwezige) belangenconflict.16 De amendementen zullen onderwerp zijn van onderhandeling met de Europese Raad. Eind oktober 2013 hebben de leden van het Europese Parlement besloten om EDC’s in medische hulpmiddelen zo mogelijk te vervangen door alternatieven. Verdere wetgeving is noodzakelijk.17 18 De aanleiding voor de grootschalige revisie van de regelgeving in de EU betreffende medische hulpmiddelen was een aantal schandalen wegens problemen met de veiligheid en wegens fraude. Wetgeving kan fraude uiteraard nooit helemaal voorkomen.


Een aantal medische hulpmiddelen, zoals infuus-, bloed- en dialysezakken, is gemaakt van kunststoffen. Deze bevatten chemische verbindingen bijvoorbeeld om ze te stabiliseren. Toepassing van deze chemicaliën is niet zonder risico’s. Ze kunnen in het lichaam terechtkomen. Zowel in proefdieronderzoek als in onderzoek bij mensen zijn aanwijzingen gevonden dat blootstelling aan deze chemicaliën, ook in medische hulpmiddelen mogelijk schadelijk zou kunnen zijn. Belangrijke risicogroepen zijn zwangere vrouwen, neonaten en jonge kinderen die langdurige medische procedures ondergaan. Deze laatste twee groepen metaboliseren BPA trager en zijn daardoor gevoeliger voor de effecten ervan. Een andere kwetsbare groep zijn patiënten die worden gehemodialyseerd.17 18 Ook voor medische hulpmiddelen bij infusie en transfusie geldt dat de toelatingseisen dienen te worden aangescherpt om de patiëntveiligheid te waarborgen. Tot nu toe is niet duidelijk en niet gedefinieerd wanneer sprake is van klinisch relevante effecten.

Zeer recent bleek dat de toepassing van BPA in injectienaalden van fabrikant Terumo tot problemen met de veilige toepassing had geleid en de overheid tot het opschorten van vaccinaties met deze naalden had doen besluiten.19 Het bleek dat de epoxylijm waarin BPA werd toegepast (om het ijzeren deel van de injectienaald te verbinden met het kunststof omhulsel) onvoldoende uithardde en aanleiding gaf tot het loslaten van lijmdeeltjes die mogelijk in het lichaam terechtkomen en schade kunnen veroorzaken. Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) heeft in opdracht van de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) onderzoek gedaan naar deze effecten, maar heeft geconcludeerd dat de hoeveelheid lijm die loslaat bij deze naalden zich niet onderscheidt van die van andere fabrikanten. Het RIVM concludeert op basis van het onderzoek naar mogelijk gevolgen van de overtollige lijm dat er geen gezondheidsschade is te verwachten door het gebruik van de injectienaalden.20 De IGZ is de bevoegde autoriteit om onderzoek bij bedrijven van medische hulpmiddelen uit te voeren en tevens de instantie om problemen te melden.

In Gebu 2013; 47: 63-69 is aandacht besteed aan medische hulpmiddelen. Vastgesteld werd dat er minder strikte toelatingseisen en controleprocedures zijn voor medische hulpmiddelen dan voor geneesmiddelen en dat het huidige systeem belangrijke tekortkomingen kent. Het Geneesmiddelenbulletin zal deze hulpmiddelen blijven volgen en er regelmatig over publiceren.


  1. Plastics that may be harmful to childeren and reproductive health [document op het internet]. Via: www.ehhi.org/reports/plastics/ehhi_plastics_report_2008.pdf.
  2.  Diamanti-Kandarakis E, et al. Endocrine-disrupting chemicals: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev 2009; 30: 293-342.
  3. Introduction to endocrine disrupting chemicals (EDCs): a guide for public interest organizations [document op het internet]. Via: http://www.endocrine.org/~/media/endosociety/Files/Advocacy%20and%20Outreach/Important%20Documents/Introduction%20to%20Endocrine%20Disrupting%20Chemicals.pdf.
  4. The safety of the use of bisphenol A in medical devices [document op het internet]. Via: http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/emerging/docs/scenihr_o_040.pdf.
  5. Risico’s van prenatale blootstelling aan stoffen [document op het internet]. Via: http://www.gezondheidsraad.nl/sites/default/files/201405risicos_van_prenatale_blootstelling_stoffen.pdf.
  6. Wei J, et al. Perinatal exposure to bisphenol A at reference dose predisposes offspring to metabolic syndrome in adult rats on a high-fat diet. Endocrinology 2011; 152: 3049-3061
  7. Saal FS vom, et al. An extensive new literature concerning low-dose effects of bisphenol A shows the need for a new risk assessment. Environ Health Perspect 2005; 113: 926-933.
  8. Snijder CA, et al. Fetal growth and prenatal exposure to bisphenol A: the Generation R study. Environ Health Perspect 2013: 121; 393-398.
  9. Soto AM, et al. Does breast cancer start in the womb. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2008; 102: 125-133.
  10. Braun JM, et al. Prenatal bisphenol A exposure and early childhood behavior. Environ Health Perspec 2009; 117: 1945-1952.
  11. Bisphenol A (BPA): use in food contact application [document op het internet]. Via: http://www.fda.gov/NewsEvents/PublicHealthFocus/ucm197739.htm
  12. Richtlijn 90/128/EEG van de Commissie van 23 februari 1990 inzake materialen en voorwerpen van kunststof, bestemd om met levensmiddelen in aanraking te komen [document op het internet]. Via: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:31990L0128:NL:HTML.
  13. No consumer health risk from bisphenol A exposure [document op het internet]. Via: www.efsa.europa.eu/en/press/news/150121.htm.
  14. REACH - Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals [document op het internet]. Via: http://ec.europa.eu/enterprise/sectors/chemicals/reach/index_en.htm.
  15. 3rd Plenary Meeting of the Scientific Committee on Emerging and newly Identified Health Risks (SCENIHR) 25–26 September 2013, draft agenda [document op het internet]. Via: http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/emerging/docs/scenihr_ag_49.pdf.
  16. Bergman Å, et al. Science and policy on endocrine disrupters must not be mixed: a reply to a ’common sense’ intervention by toxicology journal editors. Environ Health 2013; 12: 69.
  17. Bisphenol A in medical devices [document op het internet]. Via: http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/docs/citizens_bpa_en.pdf.
  18. SCENIHR – Opinions [internet]. European Commission - DG Health and Food Safety. Via: http://ec.europa.eu/health/scientific_committees/emerging/opinions/index_en.htm.
  19. Uit voorzorg gebruik andere injectienaalden in Rijksvaccinatieprogramma [document op het internet]. Via: http://www.rivm.nl/Documenten_en_publicaties/Algemeen_Actueel/Nieuwsberichten/2015/Uit_voorzorg_gebruik_andere_injectienaalden_in_Rijksvaccinatieprogramma.
  20. Veelgestelde vragen over de veiligheid van Terumo naalden [document op het internet]. http://www.rivm.nl/Documenten_en_publicaties/Algemeen_Actueel/Veelgestelde_vragen/Infectieziekten/Rijksvaccinatieprogramma/Veelgestelde_vragen_over_de_veiligheid_van_Terumo_naalden.

Auteurs

  • dr P.H.Th.J. Slee