Is apixaban effectiever en veiliger dan rivaroxaban?

De direct werkende orale anticoagulantia (DOAC’s) zijn sinds hun introductie aan een sterke opmars bezig. Ze worden vooral voorgeschreven ter preventie van een trombo-embolische gebeurtenis bij patiënten met atriumfibrilleren of als secundaire preventie na diep veneuze trombo-embolie. Rivaroxaban (Xarelto®) en apixaban (Eliquis®) zijn de meest gebruikte DOAC’s in Nederland.¹ Samen zijn ze goed voor iets meer dan de helft van alle voorgeschreven antistollingsmiddelen in Nederland en worden daarmee in totaal ruim anderhalf keer zoveel gebruikt als vitamine K-antagonisten. Rivaroxaban en apixaban zijn beide reversibele remmers van geactiveerd factor X en worden in de richtlijnen in Nederland als gelijkwaardige opties gezien, zowel onderling als ten opzichte van vitamine K-antagonisten en andere DOAC’s.^2,3 De andere in Nederland geregistreerde DOAC’s zijn edoxaban en dabigatran. Beide worden veel minder gebruikt en dabigatran heeft bovendien een ander werkingsmechanisme, namelijk de remming van geactiveerd trombine. Dit artikel zal zich verder uitsluitend richten op de vergelijking van apixaban en rivaroxaban, aangezien hier recent twee grote observationele onderzoeken van hoge kwaliteit over gepubliceerd zijn. Er zijn overigens wel studies beschikbaar die suggereren dat de werkzaamheid en veiligheid van dabigatran ergens tussen die van apixaban en die van rivaroxaban in ligt.^4,5 Een uitgebreide bespreking hiervan, met afweging van de kwaliteit van deze artikelen, ligt echter buiten het bereik van het huidige artikel.

Grotere spiegelschommelingen bij rivaroxaban?

Rivaroxaban en apixaban hebben bij ouderen een vergelijkbare halfwaardetijd (11 tot 13 uur voor rivaroxaban en circa 12 uur voor apixaban).^6,7 Bij volwassenen die jonger zijn is de halfwaardetijd van rivaroxaban zelfs 5 tot 9 uur. Toch wordt rivaroxaban eenmaal daags gedoseerd en apixaban tweemaal daags. Onderzoek heeft aangetoond dat hierdoor, zoals verwacht, de plasmaconcentraties van apixaban minder zullen variëren dan die van rivaroxaban.^8,9 Rivaroxaban laat kort na inname hogere piekspiegels zien. Hierdoor zou het risico op hemorragische complicaties toe kunnen nemen. Daarnaast laat rivaroxaban lagere plasmaspiegels zien in de periode voor de volgende inname. Hierdoor zou het risico op trombo-embolische complicaties toe kunnen nemen. In theorie kan rivaroxaban dus, ten opzichte van apixaban, een verhoogd risico op beide geven. De redenering is echter andersom ook mogelijk. Langer aanhoudende lagere spiegels bij rivaroxaban kunnen een lager bloedingsrisico geven en een hogere piekspiegel is effectiever in het oplossen van beginnende stolsels.

Bewijs uit onderzoek

Rivaroxaban en apixaban zijn nog niet direct in een gerandomiseerde studie met elkaar vergeleken. Op dit moment wordt onder meer de gerandomiseerde COBRA-studie uitgevoerd (Comparison of Bleeding Risk between Rivaroxaban and Apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism, NCT03266783). De resultaten van deze studie worden echter op zijn vroegst in de loop van 2024 verwacht.¹⁰ Wel zijn er in observationele studies aanwijzingen gevonden voor een hogere incidentie van hemorragische en trombo-embolische complicaties bij gebruik van rivaroxaban, vergeleken met apixaban, bij patiënten met een veneuze trombo-embolie.^11,12 In één van deze studies werd bij apixaban wel een verhoogde mortaliteit gevonden vergeleken met rivaroxaban.¹¹ Deze studies hadden echter een beperkte omvang, waardoor geobserveerde verschillen ook aan toeval toegeschreven konden worden. Ook waren ze waarschijnlijk minder betrouwbaar doordat patiënten slechts gedurende een korte periode na de marktintroductie van apixaban werden geïncludeerd. Hierdoor bestaat het risico dat patiënten alleen om bijzondere redenen apixaban kregen en daardoor onvergelijkbaar waren met de patiënten die rivaroxaban kregen.

Recent zijn de resultaten gepubliceerd van twee grote, goed opgezette en uitgevoerde observationele studies die de effectiviteit en veiligheid van rivaroxaban en apixaban vergeleken bij patiënten met atriumfibrilleren en bij patiënten met een veneuze trombo-embolie.^9,13 In de studie bij patiënten met atriumfibrilleren was zowel de effectiviteit als de veiligheid van rivaroxaban significant slechter dan die van apixaban.⁹ Ook bij de secundaire preventie van trombo-embolische gebeurtenissen lijkt apixaban effectiever en veiliger dan rivaroxaban.¹³

In een Amerikaans retrospectief cohortonderzoek werden de gegevens onderzocht van patiënten met atriumfibrilleren van 65 jaar en ouder die onder het sociale verzekeringsprogramma Medicare vallen.⁹ De primaire uitkomstmaat was het verschil in incidentie tussen apixaban en rivaroxaban op het samengestelde eindpunt grote ischemische complicaties (herseninfarct of systemische embolie) en hemorragische complicaties (intracraniële of fatale extracraniële bloeding). Patiënten werden geïncludeerd als zij voor de eerste keer de standaarddosering van eenmaal per dag 20 mg rivaroxaban of tweemaal per dag 5 mg apixaban kregen, of een gereduceerde dosis van eenmaal per dag 10 mg rivaroxaban of tweemaal per dag 2,5 mg apixaban bij patiënten met een verminderde nierfunctie.

Onderzoeksopzet

In het onderzoek werden patiënten geïncludeerd met een diagnose atriumfibrilleren in de laatste 90 dagen voor de peildatum. Deze patiënten moesten een indicatie hebben voor gebruik van rivaroxaban of apixaban en geen studie-eindpunt bereikt hebben in de afgelopen 30 dagen. Vervolgens werd het optreden van eindpunten vanaf de peildatum geregistreerd. Voor deze groep werd voor elke individuele patiënt een ‘propensity score’ berekend aan de hand van 208 variabelen waarvan verwacht werd dat die met zowel de uitkomst als de keuze voor de medicatie geassocieerd konden zijn. Met behulp van deze propensity score werd een ‘inverse probability of treatment weighting’ (IPW) uitgevoerd en werd vervolgens de balans van de potentiële confounders in de gewogen populatie gecontroleerd. Na goedkeuring van de balans werden de hazard ratio’s en incidentieverschillen voor de primaire uitkomstmaat geschat in de gewogen populatie. Meer uitleg over deze methode van onderzoek is terug te vinden in de Achtergrondinformatie.

Resultaten

Er werden 2.078.642 patiënten gescreend waarvan er uiteindelijk 581.451 werden geïncludeerd, 227.572 rivaroxabangebruikers en 353.879 apixabangebruikers. De incidentie van het samengestelde eindpunt van zowel grote ischemische als grote hemorragische complicaties was 16,1 per 1.000 persoonsjaar in de rivaroxabangroep en 13,4 per 1.000 persoonsjaar in de apixabangroep. Het incidentieverschil was 2,7 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 1,9 tot 3,5) per 1.000 persoonsjaar en de hazard ratio was 1,18 (1,12 tot 1,24). In tabel 1 staan de resultaten vermeld voor de afzonderlijke eindpunten. Bij patiënten die een gereduceerde dosis gebruikten (1 dd 10 mg rivaroxaban, of 2 dd 2,5 mg apixaban) leken de incidentieverschillen, ondanks de kleine aantallen, nog groter dan bij patiënten die de standaarddosering gebruikten. De incidentie van het primaire samengestelde eindpunt was bij gebruikers van de gereduceerde dosis rivaroxaban 6,4 (4,1 tot 8,7) per 1.000 persoonsjaar hoger dan bij gebruikers van de gereduceerde dosis apixaban, terwijl dit zelfde verschil bij gebruikers van de standaarddosis 1,8 (1,0 tot 2,6) per 1.000 persoonsjaar was. Dit verschil kan mogelijk worden verklaard doordat patiënten die een gereduceerde dosis gebruiken kwetsbaarder zijn dan patiënten die de standaarddosis gebruiken en daarmee ook een hoger risico hebben op het studie-eindpunt. 

Hoewel de verschillen uitgedrukt per 1.000 persoonsjaar klein lijken, is de totale impact aanzienlijk. Dit komt door een combinatie van zeer grote groepen gebruikers en veelal chronisch gebruik. Voor de totale groep gebruikers is voor het samengestelde eindpunt de ‘number needed to harm’ (NNH) 37 voor 10 jaar behandeling. Dit betekent dat als 37 patiënten 10 jaar lang behandeld worden met rivaroxaban er één complicatie meer optreedt dan als deze mensen met apixaban behandeld waren. In Nederland waren er in de eerste helft van 2021 ongeveer 152.000 rivaroxabangebruikers.¹ Voor de Nederlandse situatie komt dit overeen met ongeveer 400 extra complicaties per jaar. De NNH voor de gebruikers van de standaarddosis is 56 voor 10 jaar behandeling en voor de gebruikers van de gereduceerde dosis is dit 4 voor 10 jaar behandeling.

Tabel 1. Incidentie, incidentieverschil en hazardratio van de verschillende eindpunten voor rivaroxaban vs. apixaban

BI: betrouwbaarheidsinterval

In een Amerikaans retrospectief cohortonderzoek werden de gegevens onderzocht van patiënten met diep veneuze trombose of longembolie die verzekerd waren bij een commerciële zorgverzekeraar.¹³ De primaire uitkomstmaat met betrekking tot de effectiviteit was recidief veneuze trombose (diep veneuze trombose of longembolie) en met betrekking tot de veiligheid waren dit gastro-intestinale of intracraniële bloedingen waarvoor ziekenhuisopname nodig was.

Onderzoeksopzet

In deze studie werden patiënten van 18 jaar en ouder geïncludeerd met een eerste diagnose van diep veneuze trombose of longembolie in de laatste 30 dagen, die voor het eerst startten met het gebruik van rivaroxaban of apixaban en ten minste 12 maanden ingeschreven stonden bij de verzekeraar. Voor deze groep werd voor elke individuele patiënt een propensity score berekend aan de hand van 45 variabelen waarvan verwacht werd dat die met zowel de uitkomst als de keuze voor de medicatie geassocieerd konden zijn. Met behulp van deze propensity score werden apixabangebruikers gematched aan rivaroxabangebruikers. Er werd niet exact maar met een bepaalde bandbreedte gematcht (caliper matching). Hierna werd de balans van de potentiële confounders in de gematchte populatie gecontroleerd. Wanneer deze als goed werd beoordeeld, werden vervolgens de incidentie en hazard ratio’s voor de primaire uitkomstmaat geschat in de gematchte populatie. Meer uitleg over deze methode van onderzoek is terug te vinden in de Achtergrondinformatie.

Resultaten

Er werden 260.622 patiënten gescreend. Hiervan werden er uiteindelijk 49.900 geïncludeerd, van wie er 21.613 rivaroxaban gebruikten en 28.287 apixaban. Hiervan konden er 18.618 per groep gematcht worden.

In deze gematchte groep van 37.236 patiënten ontwikkelden 475 apixabangebruikers (8,9 per 100 persoonsjaar) en 595 rivaroxabangebruikers (11,4 per 100 persoonsjaar) een recidief veneuze trombo-embolie. De hazard ratio voor recidief veneuze trombo-embolie bij apixabangebruikers vergeleken met rivaroxabangebruikers was 0,77 (95%BI 0,69 tot 0,87) en het risicoverschil liep op van 0,006 (0,005 tot 0,011) in de eerste twee maanden naar 0,011 (0,011 tot 0,013) in de eerste zes maanden.

In totaal kregen 386 apixabangebruikers (7,2 per 100 persoonsjaar) en 577 rivaroxabangebruikers (11,0 per 100 persoonsjaar) een gastro-intestinale of intracraniële bloeding waarvoor ziekenhuisopname nodig was. De hazard ratio voor bloedingen bij apixabangebruikers vergeleken met rivaroxabangebruikers was 0,60 (0,53 tot 0,69) en het risicoverschil liep op van 0,011 (0,010 tot 0,011) in de eerste twee maanden naar 0,015 (0,013 tot 0,015) in de eerste zes maanden.

Voor deze studie werd geen ‘number needed to harm’ (NNH) berekend, omdat het risicoverschil te sterk veranderde over de tijd. Daardoor zou een geëxtrapoleerde schatting van het NNH over een langere periode niet betrouwbaar zijn.

New-user-cohort design

Beide besproken studies gebruikten een new-user-cohort design. Dit houdt in dat er alleen patiënten in het cohort geïncludeerd kunnen worden die voor het eerst beginnen met het gebruik van het te bestuderen medicijn. In het verleden werden ook current-user-cohorten bestudeerd. In dat design worden alle patiënten geïncludeerd die op het moment van starten van de studie het medicijn gebruiken. Dit bleek echter bias te geven, zoals bleek in onderzoek naar het effect van postmenopauzale hormoontherapie. In dit onderzoek werden namelijk tegenstrijdige resultaten gezien van observationele studies enerzijds en een grote gerandomiseerde studie anderzijds.¹⁴

Naar aanleiding van deze controverse werd vastgesteld dat er in de observationele studies sprake was van bias, omdat huidige gebruikers een selectie waren van patiënten die het medicijn langere tijd goed verdroegen zonder ernstige bijwerkingen. Patiënten die gevoelig waren voor het ontwikkelen van complicaties verdwenen automatisch uit de studie. Door nogmaals in dezelfde database te kijken, maar nu alleen nieuwe gebruikers te selecteren, werd deze bias voorkomen en kon worden aangetoond dat de resultaten dan wel vergelijkbaar waren met die van de gerandomiseerde studie.¹⁴ Deze opzet komt ook beter overeen met een gerandomiseerde studie, aangezien in een gerandomiseerde studie ook alle patiënten nog moeten beginnen met de studiemedicatie.

Het new-user-cohort design is daarom tegenwoordig de norm bij observationele studies naar medicijngebruik. Analyses in current-user-cohorten worden als onbetrouwbaar gezien en dienen vermeden te worden.¹⁵ Nadeel hiervan is dat de resultaten van studies die volgens het new-user-cohort design zijn uitgevoerd ook niet zonder meer toepasbaar zijn op huidige gebruikers. Ook de huidige gebruikers in de dagelijkse praktijk zijn immers een selectie van gebruikers die het middel al langere tijd goed verdragen. Dit geeft dus ook extra onzekerheid over nut en noodzaak van het overzetten van gebruikers die al langere tijd geen complicaties hebben gehad op rivaroxaban.

Propensity score

Confounding ontstaat als patiënten met een verschillende prognose voor de uitkomst ook een verschillende behandeling krijgen. Conventionele correctie voor confounding maakt vaak gebruik van een regressiemodel waarin de kans op de uitkomst geschat wordt aan de hand van de behandeling en de confounders. Beide besproken studies maken echter gebruik van een propensity score om voor confounding te corrigeren.

Een propensity score geeft voor iedere patiënt een individuele schatting van de propensity ofwel de ‘neiging’ of ‘tendens’ om een bepaalde behandeling te ontvangen. Deze schatting wordt gedaan met behulp van een logistisch regressiemodel, op basis van alle gemeten potentiële confounders. Een propensity score kan vervolgens op verschillende manieren gebruikt worden om te corrigeren voor confounding. De kwaliteit en volledigheid van deze correctie voor confounding hangt dan uiteraard wel af van de kwaliteit en volledigheid van het model waarmee de propensity score geschat wordt.

Inverse probability of treatment weighting

Inverse probability of treatment weighting (IPW) is een bijzondere vorm van standaardisatie. Hierbij wordt de propensity score gebruikt om de gewichten te bepalen waarmee gestandaardiseerd moet worden. De propensity score geeft de individuele kans op behandeling, gegeven de aan- of afwezigheid van de confounders. Bij IPW worden de data van elke patiënt in de analyses gewogen met de inverse van de kans van die patiënt om de behandeling te ontvangen die deze ontvangen heeft. Dus patiënten die rivaroxaban kregen worden gewogen met 1/[kans op rivaroxaban] en patiënten die apixaban kregen worden gewogen met 1/[kans op apixaban].

Een patiënt die volgens alle aanwezige confounders een grote kans op rivaroxaban heeft weegt daardoor, als deze ook daadwerkelijk rivaroxaban krijgt, niet zo zwaar mee. Als de patiënt echter apixaban krijgt, wordt uitgegaan van de kans op apixaban. Deze kans is dan juist heel klein, omdat deze 1-[kans op rivaroxaban] is, aangezien alle patiënten één van de twee middelen krijgen. Hierdoor wordt deze patiënt dan dus juist heel zwaar meegewogen.

IPW gaat er dus vanuit dat er ‘zeldzame patiënten’ en ‘minder zeldzame patiënten’ zijn. De zeldzame patiënten zijn degene die een behandeling krijgen waar ze volgens de propensity score weinig kans op hadden. Aangezien de propensity score wordt bepaald door de confounders, betekent dit dat deze patiënten een confounderprofiel hebben dat bij weinig patiënten in de behandelde groep voorkomt. Door deze zeldzame patiënten zwaarder mee te wegen, ontstaat een gewogen populatie waarin alle confounderprofielen evenveel voorkomen. Door dit voor zowel de rivaroxaban- als de apixabangroep te doen, ontstaan tevens twee gewogen groepen die op baseline vergelijkbare confounderprofielen en dus een vergelijkbare prognose voor de uitkomst hebben. Daarmee is de confounding dus gecorrigeerd. Uiteraard wordt de kwaliteit en volledigheid van deze correctie weer bepaald door de kwaliteit en volledigheid van het model waarmee de propensity score wordt geschat.

Matching

Bij matching wordt geprobeerd voor iedere patiënt die rivaroxaban gebruikt een andere patiënt te vinden die apixaban gebruikt en die op baseline ongeveer dezelfde prognose heeft voor de onderzochte uitkomsten. Hiermee wordt aan het begin van de studie de beginsituatie van een gerandomiseerde studie nagebootst. Er worden namelijk twee groepen gecreëerd met een vergelijkbare prognose voor de uitkomst. Alleen worden deze groepen niet door het toeval bepaald, maar opzettelijk zorgvuldig samengesteld.

Matching kan gebeuren op grond van individuele confounders, maar vaak wordt ook gematcht op grond van een propensity score. Hierbij wordt elke patiënt die rivaroxaban kreeg gematcht aan een andere patiënt die dezelfde kans op rivaroxaban had, maar toch apixaban heeft gekregen. De individuele confounders hoeven dan dus niet bij elk gematcht paar gelijk te zijn, zolang de kans op behandeling maar gelijk is.

Het voordeel van deze aanpak is dat, in een tabel met de baseline eigenschappen van de gematchte populatie, direct inzichtelijk gemaakt kan worden of de belangrijkste variabelen na matching inderdaad gelijk verdeeld zijn. Mogelijk nadeel is dat niet voor iedere patiënt een geschikte match gevonden kan worden. Daarom kan ‘caliper matching’ gebruikt worden. Er wordt dan niet precies gematcht, maar binnen een vooraf vastgestelde bandbreedte: de caliper (letterlijk schuifmaat). Hierdoor kunnen meer gematchte paren gevormd worden, maar er bestaat een risico dat de minder precieze match leidt tot residuele disbalans tussen de groepen. De keuze van de breedte van de caliper is dus van essentieel belang. Te smal, en er zullen te veel patiënten afvallen, omdat ze niet gematcht kunnen worden. Te breed, en er zal ook na matching nog confounding overblijven. Als er te veel patiënten afvallen, dan leidt dit naast een verlies aan power ook tot een verlies aan representativiteit en generaliseerbaarheid.

Beperkingen

In de in dit artikel besproken observationele studies kan sprake zijn van ‘residual confounding’. Dit wil zeggen dat er na correctie voor confounding toch nog een bepaalde mate van confounding aanwezig is. Residuele confounding kan op twee manieren ontstaan.

Ten eerste kan het gebeuren dat met de gebruikte statistische methoden geen volledige correctie voor confounding bereikt wordt. Dit kan bijvoorbeeld gebeuren als er, na correctie voor het verschil tussen patiënten boven en onder de 65 jaar, binnen de gescheiden leeftijdsgroepen nog steeds confounding door leeftijd is. Dit komt doordat de gekozen categorieën dan te grof zijn ingedeeld. Een andere optie is dat een confounder als lineaire parameter aan een model wordt toegevoegd, terwijl het te corrigeren verband niet lineair is. Bijvoorbeeld als leeftijd als continue variabele aan een model wordt toegevoegd, terwijl de relatie met de uitkomst een U- of S-curve heeft.

Ten tweede kan het voorkomen dat niet alle confounders bekend en gemeten zijn. Als dit niet het geval is, dan kan er ook niet voor gecorrigeerd worden en blijft de confounding door deze confounders bestaan.

In beide studies zijn goede technieken gebruikt voor de correctie voor confounding. Verder is er in beide studies voor veel mogelijke confounders gecorrigeerd. Tot slot is in beide studies gecontroleerd of na correctie (door weging, of matching) de confounders goed gebalanceerd waren tussen de groepen en dit was inderdaad het geval. Deze balans geeft aan dat de gebruikte technieken goed toegepast zijn, waardoor adequate correctie voor confounding door de gebruikte variabelen is bereikt. De eerste bron van mogelijke residuele confounding is daarmee dus uitgesloten. Dit is echter het enige dat deze balans kan laten zien. Het feit dat de gebruikte technieken goed toegepast zijn, geeft helaas geen garantie dat er geen confounding meer kan zijn. De tweede oorzaak van residuele confounding blijft namelijk bestaan. Het is nooit met zekerheid te zeggen of alle potentieel belangrijke confounders zijn gecorrigeerd. Wel lijkt het erop dat beide studies voor de belangrijkste potentiële confounders gecorrigeerd hebben. De aanwezigheid van sterke residuele confounding lijkt daarmee niet aannemelijk.

Onderzoeksdetails

Atrial Fibrillation⁹

Venous Thromboembolism¹³