Invloed van geneesmiddelen op schildklierwaarden

Wanneer het vermoeden bestaat dat een patiënt een schildklierstoornis heeft, wordt begonnen met het stellen van de diagnose, ondersteund door laboratoriumbepalingen en eventueel gevolgd door aanvullende beeldvorming (schildklierscintigram). Ook kan bij onbegrepen klachten, zoals gewichtstoename of vermagering en enkele andere aandoeningen zoals hartfalen, atriumfibrilleren en dementie, een bepaling van de waarden van het thyroïdstimulerend hormoon (TSH) geïndiceerd zijn.¹ Bij een bevestigde diagnose volgt een gerichte behandeling van de schildklierstoornis. Van steeds meer geneesmiddelen is bekend dat zij de diagnose of behandeling van schildklieraandoeningen kunnen verstoren. In een recent overzichtsartikel worden de geneesmiddelen besproken die invloed hebben op de schildklierfunctie en op de diagnostiek van schildklieraandoeningen.² Deze publicatie onderscheidt drie manieren hoe geneesmiddelen invloed kunnen hebben op de schildklieraandoeningen: (1) beïnvloeden van schildkliergerelateerde laboratoriumuitslagen, (2) veroorzaken of verergeren van schildklierstoornissen en (3) beïnvloeden van de behandeling van een schildklierstoornis. Deze drie manieren worden in drie afzonderlijke artikelen besproken.

Deel 1 van een drieluik

In dit eerste artikel komen (genees)middelen aan bod die een onverwachte uitslag bij schildklierdiagnostiek kunnen veroorzaken. Deze middelen kunnen bijvoorbeeld veranderingen in schildklierwaarden veroorzaken, zonder de werkelijke schildklierfunctie te beïnvloeden. Zo lijkt er op basis van de laboratoriumuitslag sprake te zijn van een schildklieraandoening, terwijl daarvan in werkelijkheid geen sprake is.

Er is een aantal bekende oorzaken van afwijkende schildklierwaarden waaronder fysiologische veranderingen bij de patiënt zelf, zoals zwangerschap. Ook kan door niet-schildklier gerelateerde ziekten (non-thyroidal illnesses) de hypofyse-schildklieras verstoord raken (zie Achtergrondinformatie).³ Ook kunnen bepaalde bij de patiënt aanwezige antistoffen interfereren met laboratoriumbepalingen. Al deze (mogelijke) oorzaken vallen buiten de scope van dit artikel.

Werkwijze en totstandkoming adviezen

In dit artikel wordt uitgelegd door welke werkingsmechanismen geneesmiddelen invloed kunnen uitoefenen op de laboratoriumbepalingen, de resultaten en de bijbehorende diagnose. Ook wordt advies gegeven op welke manier zorgverleners hier rekening mee kunnen houden.
De informatie over de te bespreken geneesmiddelen komt uit het recente overzichtsartikel.² Deze lijst wordt aangevuld met de geneesmiddelen die laboratoriumuitslagen op klinisch relevante wijze kunnen beïnvloeden en die daarom in Nederland worden meegenomen in de medicatiebewaking rondom schildklierstoornissen.^2,4,5,6

Afwijkende waarden zonder schildklierstoornis

Van enkele (genees)middelen is bekend dat zij bij euthyreote patiënten een laboratoriumbeeld kunnen geven dat mogelijk kan worden aangezien voor een schildklierstoornis. Hierbij gaat het vrijwel altijd om verhoogde of verlaagde waarden van de schildklierhormonen zelf (vrij of totaal T₄ of T₃).⁷ Wanneer verstoringen in het laboratoriumbeeld worden veroorzaakt door geneesmiddelen, zal de patiënt, die geen verstoorde schildklierfunctie heeft, in het algemeen ook geen symptomen ervaren die horen bij schildklierproblemen.

Een voorbeeld hiervan is licht verhoogde TSH-waarden in combinatie met een verhoogd vrij T₄ (thyroxine). Dit zou kunnen duiden op een zeldzaam TSH-producerend hypofyseadenoom of schildklierhormoonresistentie, maar het komt vaker voor dat er sprake is van een geneesmiddeleffect bij patiënten die bijvoorbeeld heparines of amiodaron gebruiken.^2,8

De geneesmiddelen met de meest relevante invloed worden hieronder besproken. Een samenvatting van de invloed van deze middelen op de laboratoriumwaarden, het achterliggende mechanisme en de schildklieraandoening die door afwijkende laboratoriumwaarden ten onrechte kan worden gesuggereerd, is weergegeven in tabel 1.

Amiodaron

Amiodaron  wordt gebruikt bij diverse hartritmestoornissen en is verantwoordelijk voor uiteenlopende effecten op de schildklierfunctie van een patiënt. Dit maakt het interpreteren van schildklierwaarden bij een patiënt die amiodaron gebruikt complex. 

De meeste euthyreote patiënten die beginnen met een behandeling met amiodaron, blijven gedurende de behandeling ook euthyreoot.⁹ Uit een prospectieve studie is gebleken dat 89% van de met amiodaron behandelde patiënten euthyreoot bleef na een gemiddelde follow-up van 16 maanden.¹⁰ Amiodaron kan echter ook daadwerkelijk hypo- of hyperthyreoïdie veroorzaken, vaak bij patiënten die al een onderliggende aandoening hebben. Hier wordt verder op in gegaan in deel 2 van dit drieluik.

Amiodaron en diens actieve metaboliet desethylamiodaron remmen de perifere omzetting van T₄ naar T₃ (tri-jodothyronine/liothyronine). Hierdoor neemt de T₃-concentratie af en wordt via de hypofyse-schildklieras de afgifte van thyrotropine-‘releasing’-hormoon (TRH) en TSH gestimuleerd (zie Achtergrondinformatie). TSH zorgt voor meer aanmaak en afgifte van T₄, dat verder accumuleert omdat de omzetting naar T₃ nog steeds geremd wordt.² Daarnaast remt amiodaron ook de opname van T₄ in sommige organen waardoor ook een stijging van T₄ en vrij T₄ optreedt.⁸ 

Het netto-effect van deze veranderingen is een TSH-waarde die hoognormaal of soms verhoogd is, hoge waarden van totaal en vrij T₄ en een T₃-waarde die laagnormaal is. De verhoogde vrije T₄-waarde zou (onterecht) aangezien kunnen worden voor een primaire thyreotoxicose, en de combinatie van verhoogde waarden voor TSH en vrij T₄ voor een TSH-producerend hypofyse-adenoom of voor schildklierhormoonresistentie.² Een normaal TSH, ook in aanwezigheid van een verhoogd vrij T₄, wijst bij gebruik van amiodaron op een normale productie van schildklierhormonen. Om deze redenen wordt voor patiënten die amiodaron gebruiken, een bovengrens van het bereik voor vrij T₄ gehanteerd die 25% hoger ligt dan bij patiënten die geen amiodaron gebruiken.⁸

Biotine

Biotine, ofwel vitamine B₈, is een wateroplosbaar vitamine die voorkomt in voeding zoals zuivel, orgaanvlees en peulvruchten en het speelt een rol bij de vorming van vetzuren. Een adequate inname voor volwassenen is 40 µg per dag.¹¹ Biotine is ook vrij verkrijgbaar als voedingssupplement in doseringen van 300 µg tot 10.000 µg. In verkoopclaims wordt gewezen op de positieve invloed van biotine op een gezonde huid, haar en nagels. Hoewel er enkele publicaties zijn verschenen, is het bewijs voor deze gezondheidsclaims vooralsnog onvoldoende.^12,13 Een epidemiologisch onderzoek over de periode 1999 tot 2016 in de Verenigde Staten liet zien dat er sprake was van een toename van de prevalentie van het gebruik in de tijd, waarbij in de loop van de tijd ook hogere doses werden gebruikt. In 2015 en 2016 bedroeg de totale prevalentie van het gebruik van meer dan 1 mg per dag 2,8%.¹⁴ Hoewel cijfers ontbreken, is het aannemelijk dat er sprake is van een vergelijkbare trend in Nederland.

Als voedingssupplement is biotine doorgaans niet opgenomen in het medicatie-overzicht van een patiënt. Sinds enige tijd wordt biotine in suprafysiologische doseringen (100 tot 300 mg per dag) onderzocht bij patiënten met multiple sclerose, vanwege een mogelijk positief effect op myelineherstel en bescherming tegen degeneratie van axonen.¹⁵

Biotine kan de uitslag verstoren van laboratoriumbepalingen, waaronder ook de bepaling van TSH, die gebruikmaken van een methode op basis van de hulpstoffen streptavidine en biotine. Indien biotine in grote hoeveelheden aanwezig is in het bloed van de patiënt, bijvoorbeeld door gebruik van supplementen, kan deze overmaat biotine de aanwezige bindingsplaatsen van streptavidine bezet houden, waardoor een onterecht verlaagde uitslag gevonden wordt. In Nederland wordt in 70% van de laboratoria gebruik gemaakt van dergelijke bepalingen en ook bij de bepaling van TSH, vrij T₃ en vrij T₄ worden deze gebruikt. Door gebruik van biotine kunnen foutieve waarden gevonden worden waarbij TSH verlaagd is en vrij T₃ en vrij T₄ verhoogd zijn.^6,15

De mate van interferentie door biotine wordt voornamelijk bepaald door de plasmaspiegel, waarbij een plasmaspiegel van 20 μg/L al interferentie laat zien op de veel gebruikte assays in Nederland.^16,17 Vanaf een dosering van 2 mg/kg per dag voor kinderen en 10 mg per dag voor volwassenen is interferentie met laboratoriumuitslagen aangetoond.^16,18 Een minimumdosering die veilig gebruikt kan worden zonder kans op interferentie is vooralsnog niet vastgesteld. Ook is het bij vrij verkrijgbare handelspreparaten soms lastig om de werkelijke dagdosering te bepalen. Dit onderstreept het belang om ook te denken aan het eventuele gebruik van vrij verkrijgbare biotine als voedingssupplementen wat mogelijk niet bekend is bij de zorgverlener. Zo mogelijk wordt biotinegebruik voorafgaand aan een laboratoriumbepaling gestaakt. Hierbij kunnen de volgende termijnen worden aangehouden: bij multivitaminenpreparaten met minder dan 300 µg biotine: ten minste 1 dag vóór de bloedafname staken en bij supplementen met meer dan 300 µg biotine: ten minste 4 dagen vóór de bloedafname staken.¹⁹

Heparine

Zowel gefractioneerd als ongefractioneerd heparine kan zorgen voor beïnvloeding van de resultaten van laboratoriumbepalingen van schildklierhormonen. Heparine verhoogt namelijk de lipoproteïnelipaseactiviteit door het enzym vrij te maken vanuit het vasculaire endotheel. Lipoproteïnelipase zorgt voor de omzetting van triglyceriden in vrije vetzuren. Deze vetzuren verdringen de schildklierhormonen T₃ en T₄ van hun bindingsplaatsen aan plasma-eiwitten. Hierdoor kunnen hoge waarden gevonden worden van vrij T₃ en vrij T₄. Deze competitie voor de bindingsplaatsen vindt al plaats in de patiënt, maar werkt ook door na bloedafname in de afnamebuis. TSH-waarden worden nauwelijks beïnvloed.² Wanneer alleen TSH bepaald wordt, is de kans om een afwijkende waarde te vinden door heparinegebruik zeer klein. Het advies is daarom om TSH en eventueel totaal T₄ te bepalen en eventueel kan de bepaling van schildklierwaarden 24 uur na staken herhaald worden.^2,6

Overige interacties

Doordat schildklierhormonen T₃ en T₄ vooral gebonden zijn aan plasma-eiwitten zoals thyroxinebindend globuline (TBG), kunnen veranderingen in de concentratie van TBG ook zorgen voor afwijkende waarden van schildklierhormonen. TBG is een transporteiwit voor schildklierhormonen. Zo is bekend dat fluorouracil, perfenazine, heroïne en methadon kunnen zorgen voor verhoogde TBG-concentraties. Door deze verhoogde TBG-concentraties wordt meer schildklierhormoon gebonden en dit veroorzaakt hogere concentraties van totaal T₃ en T₄. Daartegenover staan andere geneesmiddelen die kunnen zorgen voor lagere TBG-concentraties, zoals hoge doseringen androgenen, corticosteroïden, asparaginase, danazol en niacine (vitamine B₃). 

Daarnaast is bekend dat fenytoïne en carbamazepine zorgen voor verdringing van schildklierhormonen van hun bindingseiwitten. Ook salicylaten, (hoge doseringen van) furosemide en sommige NSAID’s kunnen T₄ verdringen van de binding aan TBG. Deze effecten zijn echter over het algemeen niet klinisch relevant.²

Tabel 1. Geneesmiddelen die invloed kunnen hebben op uitslag bepalingen van TSH, vrij T₃ of vrij T₄

* laagmoleculairgewicht heparines, (‘=’: normaal, ‘↑’: verhoogd, ‘↓’: verlaagd)

Werking van de schildklier

De schildklierhormonen T₄ (thyroxine) en T₃ (tri-jodothyronine/liothyronine) worden in de schildklier aangemaakt. Zowel de aanmaak als de afgifte van deze hormonen staat onder invloed van de hypothalamus-hypofyse-schildklieras (figuur 1). De hypothalamus geeft het hormoon ‘thyrotropin releasing hormone’ (TRH) af onder invloed van onder andere lage schildklierhormoonspiegels. TRH reguleert de vorming en afgifte van ‘thyroid stimulating hormone’ (TSH ofwel thyrotropine) door de hypofyse. Vervolgens stimuleert TSH de synthese en afgifte van de schildklierhormonen in de schildklier.² De schildklier produceert voornamelijk T₄ en in mindere mate T₃ en heeft daar onder meer jodium voor nodig. Ongeveer 80% van de totale hoeveelheid T₃ wordt geproduceerd door perifere omzetting vanuit T₄. Beide schildklierhormonen zijn voor 99% gebonden aan plasma-eiwitten in het bloed, waarvan thyroxinebindend globuline (TBG) de belangrijkste is.^2,6

Hoge bloedspiegels van schildklierhormonen zorgen via een negatief feedbackmechanisme voor een verminderde secretie van TRH in de hypothalamus, waardoor de aanmaak weer wordt geremd.

Figuur 1. Hypothalamus-hypofyse-schildklieras

TRH: ‘thyrotropin releasing hormone’, TSH: thyroïd stimulerend hormoon, T₃: schildklierhormoon tri-jodothyronine/liothyronine, T₄: schildklierhormoon thyroxine

Afwijkende TSH-waarde

De eerste stap in de diagnostiek bij een vermoeden van een schildklierstoornis is de bepaling van thyroïdstimulerend hormoon (TSH) in het bloed. Wanneer de TSH-waarde, zonder interacterende geneesmiddelen of suppletie met levothyroxine, binnen de referentiewaarden van 0,4 tot 4,0 mE/l valt, kan een (primaire) schildklierfunctiestoornis vrijwel zeker uitgesloten worden. Wanneer het TSH afwijkend is, kan door middel van een bepaling van het vrije (ongebonden) schildklierhormoon T₄ nader worden bepaald of er een schildklierstoornis aanwezig is. Het bepalen van antistoffen gericht tegen thyreoperoxidase (anti-TPO) valt buiten de scope van dit artikel.¹,⁸ 

Een schildklierstoornis kan zich grofweg uiten in hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie. 

Hypothyreoïdie ontstaat door een tekort aan schildklierhormonen en heeft een incidentie in de huisartspraktijk variërend tussen 120 en 170 per 100.000 patiënten per jaar. Belangrijkste oorzaak van primaire hypothyreoïdie is de ziekte van Hashimoto, een auto-immuunziekte. Specifieke klachten die passen bij een patiënt met hypothyreoïdie zijn gewichtstoename, kouwelijkheid, obstipatie, bradycardie, myxoedeem in het gezicht en traagheid. Behandeling bestaat over het algemeen uit substitutie met levothyroxine.¹

Daarnaast komt ook subklinische hypothyreoïdie vaak voor. Hierbij is de TSH-waarde verhoogd, maar wordt een vrije T₄-waarde gevonden die binnen de normale range valt. Afhankelijk van hoe sterk de TSH-waarde verhoogd is, kan een afwachtend beleid ingezet worden. Behandeling met levothyroxine wordt over het algemeen niet aanbevolen.¹

Hyperthyreoïdie komt minder vaak voor met een incidentie van 30 tot 50 per 100.000 patiënten per jaar en ontstaat door een overmaat aan schildklierhormonen. Bij de meeste patiënten met hyperthyreoïdie ligt de oorzaak bij de auto-immuunziekte de ziekte van Graves. Zoals verwacht kan worden treden hierbij klachten op die tegenovergesteld zijn aan die bij hypothyreoïdie, zoals vermoeidheid, gewichtsverlies, diarree, nervositeit en hartkloppingen. Zowel hypo- als hyperthyreoïdie kunnen gepaard gaan met moeheid en menstruatiestoornissen.¹

Ook subklinische hyperthyreoïdie komt met enige regelmaat voor. Meestal herstellen de waarden voor TSH en vrij T₄ weer spontaan waardoor er geen indicatie is voor behandeling.¹