In het kort Artikel

Invloed van geneesmiddelen op de schildklierfunctie

Schildklier en geneesmiddelen deel 2


De auteurs zijn dank verschuldigd voor de waardevolle ondersteuning van dr. A.F. (Alex) Muller bij het samenstellen van dit artikel.

Samenvatting

Het gebruik van geneesmiddelen kan effect hebben op het functioneren van de schildklier. Dit kan leiden tot hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie of, in ernstige gevallen, tot thyreotoxicose. Hierbij spelen diverse mechanismen een rol, waaronder beïnvloeding van de afgifte van schildklierhormonen of het veroorzaken van auto-immuniteit tegen de schildklier. Geneesmiddelen die invloed hebben op de schildklierfunctie zijn bijvoorbeeld amiodaron en lithium. Dit artikel informeert de zorgverlener over de nadelen van een geneesmiddel in relatie tot de schildklierfunctie. Daarnaast wordt per middel een advies gegeven hoe te handelen.


Wat is het standpunt van het Ge-Bu?
  • Verschillende geneesmiddelen hebben invloed op de functie van de schildklier. Gebruik van deze middelen kan leiden tot hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie of thyreotoxicose (anders dan door hyperthyreoïdie).
  • Meestal is het mogelijk om na aanvang van de behandeling met een geneesmiddel de invloed op de schildklier te bepalen door het regelmatig controleren van de TSH-spiegel. 
  • Bij verstoring van de schildklierfunctie door een geneesmiddel kiest men afhankelijk van de ernst van de verstoring en toepassing van het verstorende geneesmiddel, zo mogelijk voor een middel dat de werking van de schildklier minder of niet beïnvloedt.

In dit tweede artikel van het drieluik over geneesmiddelen en de schildklier wordt ingegaan op de effecten die geneesmiddelen kunnen hebben op het functioneren van de schildklier. In het eerste deel is de invloed besproken die geneesmiddelen kunnen hebben op de resultaten van laboratoriumbepalingen van schildklierwaarden.1 In het laatste deel zullen geneesmiddeleninteracties aan bod komen. De effecten van geneesmiddelen op het functioneren van de schildklier kunnen zowel relevant zijn bij patiënten met een gezonde schildklier als bij patiënten die al bekend zijn met een schildklierstoornis. Geneesmiddelen kunnen de schildklierfunctie op verschillende manieren beïnvloeden. De volgende mechanismen worden besproken in dit artikel:

  1. regulatie van de productie en het transport van schildklierhormonen
  2. verstoring van de hypothalamus-hypofyse-schildklieras
  3. effecten op de activatie, perifere omzetting en eliminatie van schildklierhormonen
  4. auto-immuunreacties
  5. toxische effecten op de schildklier
  6. overige effecten.

Naast een overzicht van de geneesmiddelen met de meest relevante invloed op de schildklier en de diverse mechanismen worden ook adviezen vermeld waarmee de zorgverlener kan bepalen of de behandeling moet worden aangepast om de medicatieveiligheid te garanderen. Op welke manier zorgverleners in voorkomende situaties vervolgacties uitvoeren is afhankelijk van de setting en individuele, patiëntgerelateerde factoren. Dit valt buiten de reikwijdte van dit artikel. 

Werkwijze en totstandkoming adviezen

De informatie over de te bespreken geneesmiddelen komt uit een recent overzichtsartikel.2 De geneesmiddelen uit dit artikel worden aangevuld met de geneesmiddelen die in Nederland worden bewaakt via de contra-indicatie schildklierstoornissen (hypo- en hyperthyreoïdie). De adviezen over contra-indicaties komen tot stand op basis van een systematische beoordeling van de literatuur in combinatie met expert-opinion en worden vastgesteld door een nationale, multidisciplinaire werkgroep.2,3,4,5


Geneesmiddelen kunnen direct de productie of afgifte van schildklierhormoon verlagen of verhogen. Daarnaast kunnen ze ook invloed hebben op het transport van schildklierhormonen door het lichaam. De geneesmiddelen met de meest relevante invloed worden hieronder besproken. Een samenvatting van het effect van deze middelen op de schildklierfunctie, het achterliggende mechanisme en de benodigde actie(s) van zorgverleners is weergegeven in tabel 1.

De rol van jodium bij de aanmaak van schildklierhormonen
Voor de aanmaak van de schildklierhormonen T4 ((levo)thyroxine) en T3 (liothyronine) heeft het lichaam jodium nodig. Mensen krijgen jodium binnen via de voeding en in Nederland wordt jodium toegevoegd aan keukenzout. Vanaf 9 jaar is de aanbevolen hoeveelheid jodium 150 µg per dag.6

Lage jodiumspiegels
Onder normale omstandigheden is het lichaam in staat om de schildklierhormoonconcentraties onder controle te houden, door middel van het thyroïdstimulerend hormoon (TSH). Doordat de T4- en T3-productie lager is bij een jodiuminname onder de 100 µg per dag neemt de TSH-afgifte vanuit de hypofyse toe. De verhoogde TSH-spiegel zorgt ervoor dat de schildklier meer jodium opneemt uit de circulatie en de schilklierhormoonproductie op peil blijft. Zolang de jodiuminname boven ongeveer 50 µg per dag blijft, kan de schildklier de hormoonproductie in stand houden. Wanneer de jodiuminname lager is dan ongeveer 10 tot 20 µg per dag, ontstaat er hypothyreoïdie, ondanks de hoge TSH-spiegels, soms in combinatie met struma.7 Uit gegevens van het RIVM uit 2014 blijkt dat vrijwel de gehele Nederlandse bevolking tussen de 7 en 69 jaar voldoende jodium binnenkrijgt. Mensen die weinig brood of brood zonder gejodeerd zout eten, zijn echter wel een risicogroep voor onvoldoende jodiuminname.8

Hoge jodiumspiegels
Een overmaat van jodium zorgt juist voor remming van de aanmaak en afgifte van schildklierhormoon. Door autoregulatie als reactie op een grote hoeveelheid beschikbaar jodium, het zogenoemde Wolff-Chaikoffeffect, wordt het lichaam beschermd tegen massale aanmaak van schildklierhormoon en de daaruit volgende effecten in het lichaam (figuur 1, zie Achtergrondinformatie).9 Deze remming van de synthese van schildklierhormoon is doorgaans tijdelijk van aard en duurt bij patiënten met een gezonde schildklier enkele dagen tot weken. In deze periode kunnen verhoogde TSH-spiegels aanwezig zijn als reactie op de verminderde afgifte van schildklierhormonen. Om te voorkomen dat hypothyreoïdie ontstaat door het Wolff-Chaikoffeffect wordt verdere opname van jodium in de schildklier geremd door downregulatie van de natrium-jodidesymporter (NIS). Op deze manier stabiliseert de schildklierhormoonproductie en is over het algemeen na 3 maanden het TSH weer normaal.10 Dit wordt ook wel ontsnapping aan het Wolff-Chaikoffeffect genoemd.9,10

Geneesmiddelen die de productie of afgifte van schildklierhormonen verlagen

In deze paragraaf worden amiodaron en andere preparaten zoals röntgencontrastmiddelen, of vrij verkrijgbare zeewiersupplementen (kelp) besproken. Deze middelen bevatten veel jodium en kunnen daarom via het Wolff-Chaikoffeffect leiden tot ontregeling van de TSH-afgifte (zowel verhoging als verlaging) (Figuur 1, zie Achtergrondinformatie). Dit is meestal een tijdelijke ontregeling die zich na enkele maanden stabiliseert.10 Amiodaron heeft daarnaast ook andere effecten op de schildklier, deze worden in de desbetreffende paragrafen besproken. In deze paragraaf wordt ook de invloed van lithium op de afgifte van schildklierhormonen besproken. Kaliumjodide kent specifieke toepassingsgebieden bij nucleaire rampen en in de behandeling van schildklierstoornissen (‘plummeren’), dit valt buiten de scope van dit artikel.10,11

Amiodaron 

Amiodaron is een antiaritmicum dat wordt ingezet bij verschillende hartritmestoornissen. Elk molecuul amiodaron bevat twee jodiumatomen die 37,5% van de massa uitmaken. Wanneer een patiënt dagelijks 1 tablet van 200 mg amiodaron inneemt, krijgt de patiënt 75 mg organisch jodium binnen. Hiervan komt uiteindelijk ongeveer 6 tot 7 mg vrij jodium in de circulatie terecht. Dit is 20 tot 40 keer hoger dan een normale jodiuminname via voedsel.2,12

De effecten van amiodaron op de schildklier zijn voornamelijk het gevolg van de aanwezigheid van deze relatief grote hoeveelheid jodium. In de meeste gevallen zal het verhoogde jodiumaanbod door amiodaron worden geneutraliseerd door het hierboven beschreven Wolff-Chaikoffeffect. In sommige gevallen, vooral bij onderliggend schildklierlijden, treedt het ontsnappingsfenomeen aan het Wolff-Chaikoffeffect niet op en kan hypothyreoïdie ontstaan.

Sommige mensen maken antistoffen aan tegen het enzym thyroïdperoxidase (TPO) dat zich in de schildklier bevindt en een rol heeft in de productie van schildklierhormoon (figuur 1). Aanwezigheid van deze antistoffen wijst op een mogelijke auto-immuunziekte van de schildklier en speelt een belangrijke rol bij de pathogenese van immuungemedieerde hypothyreoïdie. Wanneer bij gebruik van amiodaron een hypothyreoïdie optreedt, wordt dit amiodarongeïnduceerde hypothyreoïdie (AIH) genoemd. Tot wel 40% van de mensen die hypothyreoïdie ontwikkelden na aanvang van behandeling met amiodaron, testte positief op TPO-antistoffen. Dit suggereert dat de antistoffen ook bij deze vorm van hypothyreoïdie een rol spelen. Uit een Nederlands cohortonderzoek bleek dat na 4 jaar behandeling met amiodaron ongeveer 10% van de patiënten hypothyreoïdie had ontwikkeld.13 AIH lijkt vaker voor te komen in gebieden waar de jodiuminname van de bevolking hoog is, zoals in Nederland. Andere risicofactoren voor het ontwikkelen hiervan zijn onder andere een oudere leeftijd, vrouwelijk geslacht en de eerder genoemde aanwezigheid van antistoffen.14 Bepaling van TPO-antistoffen wordt aanbevolen bij patiënten die een verhoogd risico hebben op hypothyreodie, bijvoorbeeld door amiodarongebruik.15

Er is geen associatie tussen het optreden van hypothyreoïdie en de dagelijkse of cumulatieve dosering van amiodaron. AIH treedt vrijwel altijd op binnen 18 maanden na aanvang van behandeling met amiodaron en kan behandeld worden met schildklierhormoonsubstitutie wanneer staken van amiodaron niet mogelijk is. Wanneer amiodaron wel gestaakt wordt, moet rekening worden gehouden met de extreem lange halfwaardetijd (20 tot 100 dagen) van amiodaron en de werkzame metaboliet.16,17,18

Lithium

Lithium (toepassing bij bipolaire stoornis) heeft een remmend effect op de afgifte van schildklierhormoon. Hierdoor valt het negatieve feedbackmechanisme van schildklierhormonen op de TSH-afgifte vanuit de hypofyse weg en stijgt de TSH-spiegel. Deze stijging van TSH zorgt uiteindelijk voor het ontstaan van een struma. Op lange termijn ontstaat bij 40 tot 50% van de met lithium behandelde patiënten struma. Bij 3 tot 4% treedt na 1 tot 5 jaar lithiumgebruik hypothyreoïdie op en na 10 jaar stijgt dit naar 21%.19 Voorafgaand aan de aanvang van een behandeling met lithium is het advies om TSH te bepalen en dit vervolgens tenminste één keer per jaar te herhalen. Wanneer hypothyreoïdie optreedt, kan deze op de gebruikelijke wijze behandeld worden. Bij 20 tot 30% van de patiënten is sprake van subklinische hypothyreoïdie. Bij hen kan overwogen worden om bij een TSH hoger dan 4 mU/l te behandelen met levothyroxine om de vorming van struma te voorkomen.10 Na staken van lithium lijkt hypothyreoïdie reversibel bij de meeste patiënten, dit zal gezien de toepassing van lithium echter niet altijd mogelijk zijn.20,21

Jodium uit voeding of supplementen

Kelp is een soort zeewier dat bekend staat om zijn hoge jodiumgehalte. Het kan vers of gedroogd gegeten worden en is daarnaast verwerkt in verschillende voedingssupplementen die een positief effect op gewichtsverlies zouden hebben.22 De grote hoeveelheid jodium kan echter zorgen voor problemen met de schildklier. Zo zijn in de literatuur enkele gevallen beschreven van hyperthyreoïdie, al dan niet gevolgd door hypothyreoïdie, na gebruik van kelpsupplementen door mensen zonder onderliggend schildklierlijden.23,24

Ook het veelvuldig gebruik van zeewier in het dieet kan zorgen voor een hoge blootstelling aan jodium. In een observationele studie in Noorwegen is gekeken naar de jodiumstatus van een groep van 44 mensen die regelmatig zeewier consumeren. De mediane jodiumconcentratie in de urine na consumptie van zeewier was 1200 (370-2850) µg/l, aanzienlijk hoger dan de door onder meer de WHO aangegeven grenswaarde van 300 µg/l.25

Zorgverleners zijn vaak niet op de hoogte van de extra inname van jodium wanneer de patiënt extra voedingssupplementen gebruikt of bij een dieet met kelp of andere zeewiersoorten. Wanneer een patiënt zich meldt met plotselinge verschijnselen van een schildklierfunctiestoornis kan navraag naar eventueel gebruik van zeewier(producten) worden overwogen.

Geneesmiddelen die de productie van schildklierhormonen verhogen 

Amiodaron kan naast hypothyreoïdie ook leiden tot hyperthyreoïdie via het Jood-Basedoweffect. Dit effect ontstaat doordat de negatieve feedback als gevolg van een verhoogde toediening van jodium ontbreekt. Dit komt vooral voor bij personen met de ziekte van Graves, bij diverse vormen van struma of bij schildklieradenoom. De ziekte van Graves is een auto-immuunziekte waarbij hyperthyreoïdie ontstaat doordat het afweersysteem antilichamen maakt tegen de TSH-receptor in de schildklier. Personen die gevoelig zijn voor het Jood-Basedoweffect kunnen door het verhoogde aanbod van jodium uit geneesmiddelen jodiumgeïnduceerde hyperthyreoïdie ontwikkelen. Wanneer deze hyperthyreoïdie veroorzaakt wordt door amiodaron wordt het specifiek amiodarongeïnduceerde thyreotoxicose (AIT) type 1 genoemd.10,26 Ongeveer 13% van de patiënten in Nederland die behandeld worden met amiodaron hebben na 3,5 jaar behandeling hyperthyreoïdie ontwikkeld.13

Daarnaast kan amiodaron ook amiodarongeïnduceerde thyreotoxicose type 2 veroorzaken (zie tabel 2 voor de verschillen tussen type 1 en type 2). Het onderscheid tussen type 1 en 2 is niet altijd goed te maken omdat er ook mengvormen bestaan. De behandeling van AIT type 1 is afhankelijk van de ernst en bestaat uit het remmen van verdere hormoonsynthese met een thionamide zoals thiamazol. Hierbij moet zo mogelijk het gebruik van amiodaron worden gestaakt.10 

AIT ontstaat vaak in korte tijd en is moeilijk te voorspellen. Vanwege deze onvoorspelbaarheid wordt routinematige controle van de schildklierfunctie tijdens behandeling met amiodaron niet aangeraden bij patiënten zonder bekende schildklierstoornis. Wel is het advies om voor aanvang van een behandeling met amiodaron de TSH-spiegel te bepalen.10,27

Zoals eerder benoemd kunnen ook andere jodiumbevattende geneesmiddelen zoals jodiumhoudende contrastmiddelen of kelp hyperthyreoïdie veroorzaken. Toediening van jodiumhoudende röntgencontrastmiddelen veroorzaakt echter zelden (0,25%-5,2%) een jodiumgeïnduceerde thyrotoxicose. Vooral oudere patiënten met niet-toxisch diffuus of nodulair struma hebben een verhoogd risico op thyreotoxicose.10

Geneesmiddelen die de aanmaak van transporteiwitten beïnvloeden 

Schildklierhormonen worden via het bloed naar hun plaats van werking getransporteerd en zijn tijdens dit transport gebonden aan eiwitten. Het belangrijkste eiwit voor het transport van T4 is TBG (thyroxinebindend globuline). Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij de aanmaak van de transporteiwitten van schildklierhormoon (waaronder TBG) kunnen verhogen of verlagen. Verhoging van de aanmaak ontstaat bijvoorbeeld bij orale oestrogenen, selectieve oestrogeenreceptormodulatoren zoals tamoxifen, methadon, mitotaan of fluorouracil. Androgenen, corticosteroïden en vitamine B3 (niacine) zouden de aanmaak van TBG juist kunnen remmen. Ook zwangerschap kan zorgen voor een toename van TBG, maar dat valt buiten de reikwijdte van dit artikel.

Alleen bij gebruik van orale oestrogenen door patiënten met hypothyreoïdie die behandeld worden met levothyroxine kan dit effect relevant zijn en is mogelijk een actie noodzakelijk. Het gecombineerde gebruik van levothyroxine en orale oestrogenen wordt verder besproken in het derde deel van deze artikelenreeks.

Geneesmiddelen die schildklierhormoon van transporteiwitten verdringen

De klinische relevantie van verdringing van schildklierhormoon van transporteiwitten door bijvoorbeeld heparine of acetylsalicylzuur is verwaarloosbaar. Bij gebruik van heparine moet mogelijk wel rekening gehouden worden met beïnvloeding van de laboratoriumuitslagen van de schildklierfunctie. Dit wordt uitgebreider uitgelegd in het eerste deel van deze artikelenreeks.1


Sommige geneesmiddelen kunnen de hypothalamus-hypofyse-schildklieras verstoren.1 Bexaroteen, een oraal toegepast retinoïde bij huidaandoeningen bij gevorderde stadia van huidkanker, veroorzaakt bijvoorbeeld hypothyreoïdie door sterke remming van zowel TSH-genexpressie als directe remming van de TSH-secretie. Daarbij neemt de uitscheiding van thyroxine toe.4,28 Bij het geneesmiddel mitotaan dat gebruikt wordt bij gevorderd bijnierschorscarcinoom, is in verschillende studies gezien dat het centrale hypothyreoïdie kan veroorzaken. Hierbij ligt de oorzaak van de hypothyreoïdie niet in de schildklier zelf, maar in de hypofyse of hypothalamus en worden verlaagde vrij T4-waarden gevonden met een normaal TSH. Het mechanisme hiervoor is nog niet helemaal opgehelderd, maar een van de mogelijkheden is een direct effect op de hypofyse waardoor inactief TSH wordt afgegeven.29,30 Na staken van de behandeling met mitotaan lijken de T4-spiegels weer te normaliseren.29

Van corticosteroïden is bekend dat zij voor verlaagde TSH-spiegels kunnen zorgen, door remming van de TRH-afgifte in de hypothalamus. Er zijn echter geen aanwijzingen dat dit bij langdurig gebruik tot hypothyreoïdie leidt en controle van schildklierwaarden is niet nodig.2,31

Ook dopamineagonisten en somatostatine en daarvan afgeleide geneesmiddelen verlagen de TSH-spiegels via een direct effect op de hypofyse. Bij deze geneesmiddelen lijkt er geen risico te bestaan op het ontwikkelen van hypothyreoïdie. 

Ook voor metformine is in verschillende studies gezien dat het TSH-afgifte kan onderdrukken. Het exacte mechanisme waarmee dit plaatsvindt is nog niet opgehelderd. Zo werd bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en behandelde hypothyreoïdie een verlaging van de TSH-spiegels gezien bij gebruik van metformine. Bij diabetespatiënten met een normale schildklierfunctie werd dit effect van metformine niet gezien.31 Omdat er bij patiënten zonder schildklierstoornis geen effect lijkt te zijn, is het bij hen niet nodig om schildklierwaarden tijdens het gebruik van metformine te controleren of het gebruik van metformine te vermijden.2


 Een aantal geneesmiddelen kan de perifere omzetting van T4 naar T3 remmen. Dit effect is onder andere gezien bij amiodaron, corticosteroïden (dexamethason, hydrocortison en methylprednisolon) en de bètablokker propranolol in hoge doseringen (> 160 mg/dag oraal). Propylthiouracil (PTU) is een thyreostaticum dat naast remming van de synthese van schildklierhormonen ook de perifere omzetting van T4 naar T3 remt.10,32

Deze geneesmiddelen (met uitzondering van amiodaron) worden vanwege dit mechanisme ingezet bij de behandeling van een thyreotoxische crisis. De Nederlandse richtlijnen adviseren hiervoor hoge doseringen glucocorticoïden, en bètablokkers als tweede keus.10

Omdat de remming bij therapeutische doseringen gering is, is het niet nodig om de schildklierwaarden van patiënten die corticosteroïden of bètablokkers gebruiken te controleren of deze middelen te vermijden bij patiënten die bekend zijn met schildklierstoornissen.32 

Er zijn aanwijzingen dat tyrosinekinaseremmers (TKI’s) de inactivatie van schildklierhormonen kunnen versnellen door een verhoogde type 3 deiodinase-activiteit en op deze manier hypothyreoïdie kunnen veroorzaken. Daarnaast kunnen TKI’s ook een direct effect op de schildklier uitoefenen. Geadviseerd wordt om de schildklierfunctie te bepalen vóór aanvang van de behandeling met tyrosinekinaseremmers, en vervolgens de schildklierfunctie tijdens de behandeling regelmatig te controleren. 


Aldesleukine

Aldesleukine is een oncolyticum met dezelfde werking als de cytokine humaan interleukine-2 (IL-2). Het activeert het immuunsysteem en wordt onder andere ingezet bij de behandeling van melanoom en niercelcarcinoom. Het kan zowel hypo- als hyperthyreoïdie veroorzaken, waarschijnlijk door stimulatie van autoreactieve lymfocyten. Het wordt dan ook aanbevolen de schildklierfunctie tijdens behandeling met aldesleukine te controleren.33

Alemtuzumab

Alemtuzumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen het glycoproteïne CD52 dat aanwezig is op het oppervlak van lymfocyten. Het is geregistreerd voor de behandeling van multiple sclerose (MS) en wordt daarnaast in studieverband ingezet bij verschillende vormen van leukemie.34,35 Alemtuzumab kan een auto-immuunreactie tegen de schildklier veroorzaken waardoor schildklierstoornissen ontstaan. In een cohortonderzoek met 248 patiënten met MS die behandeld werden met alemtuzumab ontwikkelden 102 patiënten (41,1%) een schildklierafwijking, van wie 73 de ziekte van Graves. De mediane tijd tot aanvang van de schildklierklachten was 17 maanden na de laatste dosis. Verder werd subacute thyreoïditis en primaire hypothyreoïdie gezien.36 Opvallend is dat gebruik van alemtuzumab bij patiënten met maligniteiten niet geassocieerd is met het optreden van de ziekte van Graves. Mogelijk komt dit doordat deze patiënten gelijktijdig andere immunosuppressieve geneesmiddelen gebruiken. Patiënten met MS hebben mogelijk een onderliggende aanleg voor auto-immuniteit.2,28

Checkpointremmers

Checkpointremmers zijn monoklonale antilichamen die worden ingezet bij de behandeling van verschillende soorten kanker. Het werkingsmechanisme berust op het opheffen van de remmende werking van bepaalde kankercellen op het immuunsysteem waardoor een lichaamseigen immuunrespons tegen tumorcellen wordt opgewekt. Deze middelen kunnen ook op andere plaatsen in het lichaam een (ongewenste) immuunrespons veroorzaken, waaronder in de schildklier en de hypofyse. Vaak wordt een voorbijgaande thyreoïditis gezien enkele maanden na aanvang van de behandeling.28,37  Hierbij treedt destructie van schildklierweefsel op waardoor hyperthyreoïdie ontstaat, vaak gevolgd door spontaan herstel. Soms volgt hierop nog een periode van hypothyreoïdie. De aandoening verloopt meestal onopgemerkt.19 Ook kan centrale hypothyreoïdie optreden als gevolg van hypofysitis.28,37


Amiodaron heeft naast een effect op de schildklier door het hoge jodiumgehalte ook directe effecten op de schildklier als gevolg van de intrinsieke eigenschappen van amiodaron zelf. Zo is bekend dat amiodaron, en diens belangrijkste werkzame metaboliet desethylamiodaron, directe cytotoxische effecten hebben op de folliculaire cellen van de schildklier waardoor destructieve thyreoïditis kan ontstaan. Door de destructieve thyreoïditis komt een overmaat aan schildklierhormoon in de circulatie terecht. Dit wordt ook wel type 2 amiodarongeïnduceerde thyreotoxicose genoemd (AIT type 2). In tegenstelling tot AIT type 1, is er bij type 2 geen sprake van onderliggend schildklierlijden (tabel 1).38 Deze vorm komt in Nederland het meest voor en treedt vaak pas lange tijd na aanvang van de behandeling met amiodaron op (mediane latentietijd 30 maanden). AIT type 2 wordt behandeld met corticosteroïden (prednison) en gaat meestal vanzelf over na staken van amiodaron. Het is echter ook mogelijk om amiodaron te continueren bij gelijktijdig gebruik van prednison.10 

Tyrosinekinaseremmers

Een andere groep geneesmiddelen die veel bij behandeling van kanker wordt ingezet, zijn de tyrosinekinaseremmers (TKI’s). Geneesmiddelen uit deze groep remmen zogenoemde tyrosinekinases, enzymen die verantwoordelijk zijn voor de activering van verschillende soorten eiwitten. Schildklierfunctiestoornissen, en voornamelijk hypothyreoïdie, zijn een bekende bijwerking van deze groep, maar de mate waarin verschilt tussen de geneesmiddelen onderling. De TKI die het vaakst geassocieerd wordt met hypothyreoïdie is sunitinib. Het optreden van hypothyreoïdie komt waarschijnlijk voort uit de anti-angiogene effecten van de TKI’s. De schildklier is een goed doorbloed orgaan dat grotendeels afhankelijk is van signalering via de vasculaire endotheliale groeifactorreceptor (VEGFR). TKI’s remmen verschillende typen VEGFR’s waardoor doorbloeding van de schildklier vermindert en ischemie kan optreden. De selectiviteit waarmee TKI’s verschillende VEGFR-signaleringen blokkeren, verklaart waardoor sommige TKI’s meer dan andere voor schildklierproblemen zorgen. Een snelle vermindering van de doorbloeding kan ook zorgen voor een ischemische thyreoïditis waardoor de voorbijgaande thyreotoxische fase ontstaat.2,28 Het advies bij de TKI’s is om de schildklierfunctie te bepalen voor aanvang van de behandeling, en deze vervolgens tijdens de behandeling regelmatig te controleren.4

(Peg)interferonen

Interferonen zijn immunomodulerende geneesmiddelen die bij zeer uiteenlopende indicaties worden toegepast, zoals hepatitis B en C, multiple sclerose en verschillende oncologische aandoeningen. Effecten op de schildklier zijn waargenomen met (peg)interferon alfa en bèta. Bij de gepegyleerde vorm van interferon is geen hoger risico gevonden ten opzichte van de ongepegyleerde vorm. 

Het exacte mechanisme achter interferongeïnduceerde schildklierfunctiestoornissen is nog niet opgehelderd. Voor interferon alfa is destructieve of auto-immuunthyreoïditis leidend tot hypothyreoïdie het meest gemeld, maar ook het optreden van de ziekte van Graves is waargenomen.33


Zorgverleners in Nederland worden ondersteund door hun zorginformatiesysteem (ZIS) met adviezen voor het afhandelen van interacties en contra-indicaties. Afhankelijk van het soort informatiesysteem kan de contra-indicatie worden vastgelegd als ‘schildklierstoornis’, of als ‘hyperthyreoïdie’ of ‘hypothyreoïdie’. Wanneer deze contra-indicatie is vastgelegd zal de zorgverlener een signaal krijgen bij voorschrijven of afleveren van een geneesmiddel waarbij een actie benodigd is. Een overzicht van de te ondernemen acties inclusief adviezen voor de termijn van schildklierbepalingen is weergegeven in tabel 1.

De geneesmiddelen uit tabel 1 kunnen ook gebruikt worden om te onderzoeken of bepaalde schildkliergerelateerde klachten bij een patiënt kunnen zijn veroorzaakt door geneesmiddelen. Wanneer de (huis)arts denkt aan een geneesmiddel als verklaring voor onbegrepen klachten en symptomen, is een relatie tussen de aanvang van de behandeling of dosiswijzigingen en het optreden van klachten een belangrijke aanwijzing. Het vervolgbeleid, stoppen of dosiswijziging, zal de relatie met een geneesmiddel sterker kunnen bevestigen.39


Vorming schildklierhormonen en het Wolff-Chaikoffeffect
 

Figuur 1. Schematische weergave van de vorming van schildklierhormonen T3 en T4 in de schildklier en het Wolff-Chaikoffeffect

DIT: ‘di-iodotyrosine’, MIT: ‘monoiodotyrosine’, NIS: natrium-jodidiesymporter, T3: tri-jodothyronine, T4: (levo)thyroxine, TG: thyroglobuline, TPO: ’thyroïdperoxidase’, W-C-effect: Wolff-Chaikoff-effect

Vorming schildklierhormonen
  1. Jodium wordt in geïoniseerde vorm (I-) in de schildklier opgenomen door actief transport via de natrium-jodidesymporter (NIS).
  2. Het enzym thyroïdperoxidase (TPO) zorgt voor oxidatie van I- tot (di-)jood (I2).
  3. I2 wordt gebonden aan tyrosylresiduen op thyroglobuline (TG). Dit proces wordt organificatie genoemd. Er vormen zich enkel of dubbel gejodeerde tyrosylresiduen (resp. MIT en DIT).
  4. TPO koppelt de gejodeerde tyrosylgroepen nog verder aan elkaar. MIT gecombineerd met DIT vormt het schildklierhormoon T3 (tri-jodothyronine ofwel liothyronine). DIT gecombineerd met DIT vormt het schildklierhormoon T4 ((levo)thyroxine). Niet alle MIT en DIT worden altijd gekoppeld, waardoor een aantal ongekoppelde MIT- en DIT-groepen op thyroglobuline overblijven.
  5. Thyroglobuline wordt door verschillende enzymen weer gescheiden van T4, T3 en eventueel MIT en DIT. De jodiumionen uit deze laatste twee vormen kunnen weer worden hergebruikt.
  6. T4 en T3 worden vervolgens afgegeven aan de circulatie of opgeslagen voor toekomstige afgifte (onder invloed van TSH). De voorraad T4/T3 is in het algemeen genoeg voor enkele maanden.
Wolff-Chaikoffeffect (W-C-effect)

Het Wolff-Chaikoffeffect is een autoregulatoir fenomeen dat organificatie en de vorming en afgifte van schildklierhormonen remt. Dit effect treedt op wanneer de schildklier wordt blootgesteld aan zeer grote hoeveelheden jodium en voorkomt het ontstaan van hyperthyreoïdie. Het exacte mechanisme is niet bekend, maar waarschijnlijk wordt tijdelijk het enzym TPO geremd door de vorming van diverse gejodeerde stoffen in de schildkliercel. Ontsnapping aan het Wolff-Chaikoffeffect vindt plaats door downregulatie van de natrium-jodidesymporter (NIS).


Geneesmiddelen die schildklierstoornis kunnen veroorzaken of verergeren
 

Tabel 1. Geneesmiddelen die een schildklierstoornis kunnen veroorzaken of verergeren: effect op de schildklier, farmacologisch mechanisme en advies voor vervolgacties aan zorgverleners4

Geneesmiddel

Effect

Mechanisme

Actie

Aldesleukine

hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie (thyreotoxicose)

niet volledig opgehelderd, mogelijk stimulatie van autoreactieve lymfocyten waardoor auto-immuunthyreoïditis optreedt

geprotocolleerde zorg*

 

Alemtuzumab

hyperthyreoïdie

veroorzaakt ziekte van Graves waarschijnlijk door optreden auto-immuunreactie

geprotocolleerde zorg*

Amiodaron

hypothyreoïdie

 

vrijkomen farmacologische hoeveelheid jodium uit amiodaron. Jodium zorgt voor remming synthese en afgifte schildklierhormoon. Meestal tijdelijk van aard, bij gepredisponeerde patiënten kans op permanente onderdrukking

bepaal voorafgaand aan aanvang van de behandeling met amiodaron TSH-spiegel en TPO-antistoffen en controleer de schildklierfunctie regelmatig. Indien schildklierfunctie niet normaliseert na 3-4 maanden staak amiodaron of voeg thyreomimeticum toe

hyperthyreoïdie (amiodarongeïnduceerde thyrotoxicosis (AIT) type 1)

jodiumgeïnduceerd, overmaat jodium zorgt voor toename schildklierhormoonsynthese door continue oxidatie van jodide

voorafgaand aan behandeling TSH-spiegel en TPO-antistoffen bepalen, en controleer de schildklierfunctie regelmatig

bij AIT type 1: behandel met thiamazol (30 mg/dag) en kalium- of natriumperchloraat (2 dd 500 mg) of staak amiodaron

 

AIT type 2, destructieve thyreoïditis

 

direct cytotoxisch effect amiodaron op follikelepitheelcellen schildklier, hierdoor komt een overmaat aan schildklierhormoon in de circulatie

behandel met prednison, AIT type 2 is vaak voorbijgaand van aard

Bètablokkersb

-

remming perifere omzetting T4 naar T3

geen actie nodig

Bexaroteen

hypothyreoïdie

sterke remming van de TSH-secretie en toename van de thyroxineklaring

extra controle schildklierhormoonspiegels, maandelijks2, plus eventuele aanpassing dosering*

Checkpointremmers (o.a. ipilimumab, nivolumab)

hypothyreoïdie/ hyperthyreoïdie

stimulatie van een immuunreactie in verschillende organen waaronder de schildklier

geprotocolleerde zorg*

.

Corticosteroïdena

 

remming perifere omzetting T4 naar T3

geen actie nodig

Dopamine agonisten (bromocriptine)

-

remming TSH-secretie, geen/nauwelijks effect op vrij T4

geen actie nodig

Jodiumbevattende preparaten (kelp, jodiumhoudende contrastmiddelen)

hypothyreoïdie

overmaat jodium zorgt voor remming synthese en afgifte schildklierhormoon.

extra controle schildklierhormoonspiegels

hyperthyreoïdie (thyreotoxicose)

overmaat jodium bij gepredisponeerde patiënten

bij röntgencontrastmiddelen en risicopatiënt bepaling van schildklierfunctie na ca. 4 weken

Lithium

hypothyreoïdie

remmend effect op de afgifte van schildklierhormoon, hierdoor stijgt TSH wat kan leiden tot ontstaan van een struma

voorafgaand aan behandeling met lithium TSH-spiegel en TPO-antistoffen bepalen. Vervolgens iedere 6 tot 12 maanden TSH-spiegel bepalen, optreden hypothyreoïdie is geen reden om lithium te staken

Metformine

-

remming TSH-secretie, geen/nauwelijks effect op vrij T4

geen actie nodig

(Peg)interferonen alfa/beta

hypothyreoïdie/ hyperthyreoïdie

niet volledig opgehelderd, destructieve of auto-immuunthyreoïditis leidend tot hypothyreoïdie of optreden van ziekte van Graves

extra controle schildklierhormoonspiegels, bijvoorbeeld elke 3 maanden, plus eventuele aanpassing dosering*

Somatostatine

-

remming TSH-secretie, geen/nauwelijks effect op vrij T4

geen actie nodig

Tyrosinekinaseremmers

hypothyreoïdie

remming vascularisatie schildklier en inductie ischemie, stimulatie inactivatie van T3 en T4

bepaal voorafgaand aan behandeling met tyrosinekinaseremmers TSH-spiegel/ TPO-antistoffen, en controleer vervolgens regelmatig (elke 3 maanden) de schildklierfunctie*

*Dit geneesmiddel wordt in het algemeen voorgeschreven door gespecialiseerde artsen. Aandacht voor de schildklierfunctie/TPO-antistoffen is onderdeel van het behandelprotocol
a o.a. dexamethason, hydrocortison, methylprednison
b o.a. propranolol, metoprolol, atenolol

Samenvatting effecten amiodaron op schildklier


Tabel 2. Overzicht kenmerken door amiodaron geïnduceerde schildklierstoornissen16,38

 

Amiodarongeïnduceerde hypothyreoïdie

Amiodarongeïnduceerde thyreotoxicose type 1

Amiodarongeïnduceerde thyreotoxicose type 2

Klinisch beeld

vermoeidheid, lethargie, kou-intolerantie en droge huid

struma komt zelden voor

gewichtsverlies, warmte-intolerantie, vermoeidheid, spierzwakte, diarree, nervositeit en hartkloppingen

let op: amiodaron kan sommige symptomen maskeren door anti-adrenerge effecten

zelfde als bij type 1, daarnaast kan een klein en zacht struma voorkomen en beginnen de klachten zeer acuut

Mechanisme

aanhoudende blokkade van intrathyreoïdale jodiumorganificatie

jodiumgeïnduceerde overmatige aanmaak van schildklierhormoon

destructieve thyreoïditis met overmatige afgifte van al aangemaakt schildklierhormoon

Predispositie

hoge jodiuminname via dieet, schildklier auto-immuniteit

lage jodiuminname, ziekte van Graves, nodulair struma, schildklierantistoffen

geen

Aanvang van symptomen

vroeg

komt zelden voor na de eerste 18 maanden behandeling

vroeg (mediane tijd na aanvang behandeling amiodaron 3 maanden)

laat (mediane tijd na aanvang behandeling amiodaron 30 maanden)

Bijbehorend laboratoriumbeeld

hoog TSH (> 20 mU/l), laag T4, T3 onbetrouwbaar

extreem laag TSH, hoog T4, normaal tot hoog T3 (onbetrouwbaar)

laag TSH, hoog (vrij) T4

Behandeling

staken amiodaron of behandeling met levothyroxine

kaliumperchloraat + thiamazol

prednison

Staken amiodaron?

bij de meeste patiënten niet nodig

indien mogelijk

kan gecontinueerd worden (i.c.m. prednison) wanneer thyreotoxicose van milde aard is zonder cardiale symptomen.


  1. de Klerk S, Lansbergen G, Veneman TF, Borgsteede SD. Invloed van geneesmiddelen op schildklierwaarden. Schildklier en geneesmiddelen deel 1. Gebu. 2021;55(9):95-99.
  2. Burch HB. Drug Effects on the Thyroid. N Engl J Med. 2019 Aug 22;381(8):749-761. doi: 10.1056/NEJMra1901214. Incl. supplementary appendix.
  3. KNMP. G-Standaard. Via: https://www.knmp.nl/downloads/g-standaard 
  4. Stichting HealthBase (SHB). Commentaren Medicatiebewaking; 2021. Via: https://www.healthbase.nl/nieuws-en-updates/2020/10/commentaren-medicatiebewaking-20202021-beschikbaar/
  5. van Tongeren JMZ, Harkes-Idzinga SF, van der Sijs H, Atiqi R, van den Bemt BJF, Draijer LW, et al. The Development of Practice Recommendations for Drug-Disease Interactions by Literature Review and Expert Opinion. Front Pharmacol. 2020 May 15;11:707. doi: 10.3389/fphar.2020.00707.
  6. Voedingscentrum. Encyclopedie. Jodium. Via: https://www.voedingscentrum.nl/encyclopedie/jodium.aspxJodium#blok7. Geraadpleegd op 19-08-2021
  7. Zimmermann MB. Iodine deficiency. Endocr Rev. 2009 Jun;30(4):376-408. doi: 10.1210/er.2009-0011.
  8. Geurts M, | Verkaik-Kloosterman J. De jodiuminname van de Nederlandse bevolking na verdere zoutverlaging in brood. RIVM Briefrapport 2014-0054  Via: https://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/2014-0054.pdf 
  9. Markou K, Georgopoulos N, Kyriazopoulou V, Vagenakis AG. Iodine-Induced hypothyroidism. Thyroid. 2001 May;11(5):501-10. doi: 10.1089/105072501300176462.
  10. Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) Richtlijn Schildklierfunctiestoornissen. 2012. Via: https://www.internisten.nl/sites/internisten.nl/files/uploads/w-/bV/w-bVpfCPHNuM_aG3xP6luA/Conceptrichtlijn_2012_Schildklierfunctiestoornissen-2012.pdf 
  11. Frankfort SV, Roos JC, Franssen EJ. Jodiumprofylaxe bij nucleaire rampen ter voorkoming van stralingsschade [Iodine prophylaxis to prevent radiation damage following nuclear disasters]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2003 Aug 23;147(34):1641-4. Dutch.
  12. Basaria S, Cooper DS. Amiodarone and the thyroid. Am J Med. 2005 Jul;118(7):706-14. doi: 10.1016/j.amjmed.2004.11.028.
  13. Bouvy ML, Heerdink ER, Hoes AW, Leufkens HG. Amiodarone-induced thyroid dysfunction associated with cumulative dose. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2002 Oct-Nov;11(7):601-6. doi: 10.1002/pds.735.
  14. Kinoshita S, Hosomi K, Yokoyama S, Takada M. Time-to-onset analysis of amiodarone-associated thyroid dysfunction. J Clin Pharm Ther. 2020 Feb;45(1):65-71. doi: 10.1111/jcpt.13024.
  15. Le NH, Ballieux BE, Corssmit EP. Schildklierantistoffen [Thyroid autoantibodies]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2015;159:A8802. Dutch. 
  16. Loh KC. Amiodarone-induced thyroid disorders: a clinical review. Postgrad Med J. 2000 Mar;76(893):133-40. doi: 10.1136/pmj.76.893.133.
  17. Bartalena L, Bogazzi F, Chiovato L, Hubalewska-Dydejczyk A, Links TP, Vanderpump M. 2018 European Thyroid Association (ETA) Guidelines for the Management of Amiodarone-Associated Thyroid Dysfunction. Eur Thyroid J. 2018 Mar;7(2):55-66. doi: 10.1159/000486957.
  18. Zorginstituut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas. Via: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/. Geraadpleegd op 08-11-2021.
  19. Van Lieshout J, Felix-Schollaart B, Bolsius EJ, Boer AM, Burgers JS, Bouma M, et al.  NHG-Standaard Schildklieraandoeningen. Tweede herziening. 2013. Huisarts Wet 2013;56(7):320-330. Via: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/schildklieraandoeningen.
  20. Lieber I, Ott M, Öhlund L, Lundqvist R, Eliasson M, Sandlund M, et al. Lithium-associated hypothyroidism and potential for reversibility after lithium discontinuation: Findings from the LiSIE retrospective cohort study. J Psychopharmacol. 2020 Mar;34(3):293-303. doi: 10.1177/0269881119882858.
  21. Nederlands Huisartsengenootschap (NHG). Voorzorgen bij patiënten die lithium gebruiken - Bijlage bij het NHG-Standpunt Herhalen gespecialiseerde ggz-medicatie; december 2020. Via: https://richtlijnen.nhg.org//files/2021-11/Voorzorgen%20bij%20patienten%20die%20lithium%20gebruiken.pdf.
  22. Voedingscentrum. Encyclopedie. Zeewier en algen. Via: https://www.voedingscentrum.nl/encyclopedie/zeewieren-en-algen.aspx. Geraadpleegd op 01-10-2021.
  23. Di Matola T, Zeppa P, Gasperi M, Vitale M. Thyroid dysfunction following a kelp-containing marketed diet. BMJ Case Rep. 2014 Oct 29;2014:bcr2014206330. doi: 10.1136/bcr-2014-206330.
  24. Gherbon A, Frandes M, Lungeanu D, Nicula M, Timar R. Transient Hyperthyroidism following the ingestion of complementary medications containing kelp seaweed: A case-report. Medicine (Baltimore). 2019 Sep;98(37):e17058. doi: 10.1097/MD.0000000000017058.
  25. Aakre I, Tveito Evensen L, Kjellevold M, Dahl L, Henjum S, Alexander J, et al. Iodine Status and Thyroid Function in a Group of Seaweed Consumers in Norway. Nutrients. 2020 Nov 13;12(11):3483. doi: 10.3390/nu12113483
  26. Bartalena L, Bogazzi F, Chiovato L, Hubalewska-Dydejczyk A, Links TP, Vanderpump M. 2018 European Thyroid Association (ETA) Guidelines for the Management of Amiodarone-Associated Thyroid Dysfunction. Eur Thyroid J. 2018 Mar;7(2):55-66. doi: 10.1159/000486957.
  27. Trip MD, Wiersinga W, Plomp TA. Incidence, predictability, and pathogenesis of amiodarone-induced thyrotoxicosis and hypothyroidism. Am J Med. 1991 Nov;91(5):507-11. doi: 10.1016/0002-9343(91)90187-3.
  28. Bhattacharya S, Goyal A, Kaur P, Singh R, Kalra S. Anticancer Drug-induced Thyroid Dysfunction. Eur Endocrinol. 2020 Apr;16(1):32-39. doi: 10.17925/EE.2020.16.1.32.
  29. Vikner ME, Krogh J, Daugaard G, Andreassen M. Metabolic and hormonal side effects of mitotane treatment for adrenocortical carcinoma: A retrospective study in 50 Danish patients. Clin Endocrinol (Oxf). 2021 Feb;94(2):141-149. doi: 10.1111/cen.14345.
  30. Basile V, Puglisi S, Calabrese A, Pia A, Perotti P, Berruti A, et al. Unwanted Hormonal and Metabolic Effects of Postoperative Adjuvant Mitotane Treatment for Adrenocortical Cancer. Cancers (Basel). 2020 Sep 14;12(9):2615. doi: 10.3390/cancers12092615.
  31. Haugen BR. Drugs that suppress TSH or cause central hypothyroidism. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2009 Dec;23(6):793-800. doi: 10.1016/j.beem.2009.08.003.
  32. Burch HB. Drug Effects on the Thyroid. Reply. N Engl J Med. 2019 Nov 14;381(20):1980-1981. doi: 10.1056/NEJMc1912672.
  33. Hamnvik OP, Larsen PR, Marqusee E. Thyroid dysfunction from antineoplastic agents. J Natl Cancer Inst. 2011 Nov 2;103(21):1572-87. doi: 10.1093/jnci/djr373.
  34. Vademecum Hematologie. Erasmus MC. Leidraad diagnostiek en behandeling T-cell Prolymphocytic leukaemia (T-PLL). 13 december 2018. Via: https://www.vademecumhematologie.nl/artikelen/hemato-oncologie/t-cell-prolymphocytic-leukaemia-t-pll/.
  35. Chamuleau M,Visser O, Wondergem M. Chronische lymfatische leukemie. Versie 1.1. 23 februari 2015. Via: https://vademecum.hematologie.nl/artikelen/hematologie-oncologie/chronische-lymfatische-leukemie/.
  36. Pariani N, Willis M, Muller I, Healy S, Nasser T, McGowan A, et al. Alemtuzumab-Induced Thyroid Dysfunction Exhibits Distinctive Clinical and Immunological Features. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Aug 1;103(8):3010-3018. doi: 10.1210/jc.2018-00359.
  37. Chen WJY, Krul-Poel YHM, Roth C, Labots M, van den Eertwegh AJM, Dreijerink KMA. Endocriene bijwerkingen van checkpointremmers [Endocrine side effects of checkpoint inhibitors]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2019 Oct 31;163:D3957. Dutch.
  38. Narayana SK, Woods DR, Boos CJ. Management of amiodarone-related thyroid problems. Ther Adv Endocrinol Metab. 2011 Jun;2(3):115-26. doi: 10.1177/2042018811398516.
  39. van Puijenbroek EP. Geneesmiddelen en bijwerkingen. Gebu. 2017;51(7):59-64.

Auteurs

  • Suzanne de Klerk, MSc, apotheker Afdeling medicatiebewaking, Stichting Health Base
  • Gideon Lansbergen, klinisch-chemicus – laboratoriumspecialist endocrinologie
  • dr Thiemo F. Veneman, internist-intensivist
  • dr Sander D. Borgsteede, apotheker,klinisch farmacoloog,epidemioloog Afdeling medicatiebewaking, Stichting Health Base, Houten