Interferon β-1a (Avonex®), uitbreiding indicatie

Van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) kregen wij deze maand de volgende informatie over Nederlandse en Europese registraties.

Interferon β-1a is geïndiceerd voor patiënten met multiple sclerose gekenmerkt door minstens twee exacerbaties.1 Recent is ook de behandeling aanvaard na een eerste demyeliniserende gebeurtenis bij patiënten met een verhoogde kans op het ontwikkelen van multiple sclerose. Dit is niet zonder discussie gepaard gegaan.
Deze indicatie-uitbreiding is gebaseerd op het 'Controlled High-risk subjects Avonex Multiple sclerosis Prevention Study' (CHAMPS)-onderzoek.2 In dit dubbelblinde placebogecontroleerde onderzoek zijn 383 patiënten onderzocht met een klinische gebeurtenis verdacht van een demyelinisatie en met minstens twee MRI-afwijkingen passend bij multiple sclerose. De primaire uitkomstmaat was de tijd tot het ontwikkelen van een klinisch definitieve multiple sclerose (een tweede demyeliniserende gebeurtenis of progressie). Na 2 jaar was de kans hierop in de interferongroep 21% versus 39% in de placebogroep. Na 3 jaar was dit respectievelijk 35% en 50% (RR 0,56 [95%BI=0,38-0,81]).
De opzet en de resultaten van dit onderzoek stonden binnen de Europese registratieautoriteiten (CPMP) niet ter discussie, wel de klinische relevantie hiervan. Het is algemeen bekend dat lang niet alle patiënten met een eerste demyeliniserende gebeurtenis een tweede exacerbatie krijgen, terwijl het tijdsinterval tot een tweede exacerbatie zeer wisselend is. In dit onderzoek had 50% van de patiënten in de placebogroep na 3 jaar geen exacerbatie ontwikkeld, terwijl een behandeling niet zonder bijwerkingen is, met influenza-achtige symptomen als de meest vervelende bijwerking. De voorgestelde indicatie werd dan ook niet aanvaard door de CPMP.
De registratiehouder is tegen deze beslissing in beroep gegaan en heeft op basis van additionele analysen geprobeerd een patiëntengroep te definiëren met een hoger risico: patiënten met minstens negen MRI-laesies passend bij multiple sclerose en met minstens één actieve MRI-laesie. Patiënten met dit verhoogde risico in de placebogroep hadden een 56%-kans een tweede exacerbatie te ontwikkelen. Voor patiënten in de interferongroep was deze kans 21%.
Daarnaast wordt internationaal getracht de diagnostische criteria voor multiple sclerose te herzien met meer nadruk op niet-klinische demyelinisatiebevindingen zoals te zien op de MRI.3 Op basis van deze criteria zou bij 90% van de patiënten met placebo en 70% van de patiënten in de interferongroep de diagnose multiple sclerose worden gesteld binnen 2-3 jaar.
Deze bevindingen zijn voorgelegd aan een groep van externe experts, waarbij ook Nederlandse deskundigen waren betrokken. Een deel vond dat het starten van de therapie met interferon na een eerste demyeliniserende gebeurtenis voorbarig is, en dat de klinische evolutie van de aandoening kan worden afgewacht. Als zich een tweede exacerbatie voordoet, kan alsnog met interferon worden gestart. Een ander deel van de deskundigen wilde de mogelijkheid openhouden om risicopatiënten al in een eerder stadium te behandelen.
Uiteindelijk heeft de CPMP de beperkte indicatie van vroegtijdige behandeling bij risicopatiënten aanvaard met meerderheid van stemmen. De tegenstemmers beschouwden de primaire analyse van het CHAMPS-onderzoek als het basale onderzoeksresultaat. De argumentatie was dat de gepostuleerde risicofactoren zijn gebaseerd op een retrospectieve exploratieve analyse, die echter dient te worden gevalideerd in een prospectief onderzoek. Gezien het risico van bijwerkingen tijdens chronische behandeling is de balans werkzaamheid/schadelijkheid door hen als negatief beoordeeld. Bovendien kan zonodig de behandeling altijd nog worden gestart. In hun argumentatie speelde ook mee dat het CHAMPS-onderzoek geen conclusies toelaat over het effect van interferon β-1a op de progressie naar invaliditeit van multiple sclerose. De CPMP heeft de uitbreiding van de indicatie van vroegtijdige behandeling aanvaard bij risicopatiënten zoals beschreven in de productinformatie.1



1. Productinformatie Avonex via: www.emea.eu.int, human medicines, EPARs.
2. Jacobs LD, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 898-904.
3. McDonald WI, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the international panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001; 50: 121-127.

Auteurs

  • dr A.J.A. Elferink (CBG)