Interacties met geneesmiddelen bij schildklieraandoeningen

Bij gelijktijdig gebruik van thyreomimetica of thyreostatica met andere geneesmiddelen kunnen ongewenste wisselwerkingen optreden die kunnen resulteren in een verminderde effectiviteit of een verhoogde toxiciteit van één of beide geneesmiddelen. Deze zogenoemde interacties kunnen bijvoorbeeld plaatsvinden tijdens de absorptiefase van de geneesmiddelen waarbij niet-resorbeerbare complexen ontstaan en er minder geneesmiddel wordt opgenomen. Een interactie kan ook plaatsvinden tijdens de eliminatiefase door beïnvloeding van enzymen die betrokken zijn bij het metabolisme van een geneesmiddel, met als mogelijk gevolg een snellere of langzamere afbraak van het geneesmiddel en daardoor verminderde effectiviteit of toxiciteit. 

In dit derde artikel van een drieluik over geneesmiddelen en de schildklier wordt ingegaan op de belangrijkste farmacologische interactiemechanismen van zowel thyreomimetica (levothyroxine en liothyronine) als thyreostatica. 

In het eerste deel is de invloed van geneesmiddelen op de resultaten van laboratoriumbepalingen van schildklierwaarden besproken.¹ Geneesmiddelen die vooral effect hebben op het functioneren van de schildklier zelf worden besproken in deel 2 van dit drieluik. Deze middelen, zoals amiodaron en lithium, worden niet bewaakt als geneesmiddeleninteracties.²

Werkwijze en totstandkoming adviezen

De informatie over de te bespreken geneesmiddelen komt uit een (internationaal) overzichtsartikel uit 2019³ in combinatie met de geneesmiddelen die in Nederland zijn opgenomen in de medicatiebewaking voor de eerste en tweede lijn⁴. Wanneer in dit artikel wordt gesproken over thyreomimetica betekent dit zowel levothyroxine (T4) als liothyronine (T3), hoewel in de praktijk vrijwel altijd levothyroxine wordt toegepast. In tabel 1 zijn de geneesmiddelen weergegeven die een interactie geven met thyreomimetica en thyreostatica inclusief de adviezen hoe deze interacties kunnen worden afgehandeld. 

Invloed op de absorptie van thyreomimetica

Thyreomimetica worden oraal toegediend en ongeveer 60 tot 80% van een dosis wordt geabsorbeerd in de eerste 3 uur na inname. Absorptie vindt voornamelijk plaats in het jejunum en ileum van de dunne darm. Omdat voedsel de absorptie van thyreomimetica kan vertragen, kunnen wisselingen in de gastro-intestinale absorptie en daarmee schommelingen van de schildklierfunctie het beste worden voorkomen door inname op de nuchtere maag.^5,6 In de praktijk blijkt dat inname op een lege maag voor sommige patiënten(groepen) lastig is. Met aandacht voor therapietrouw, vaste (ontbijt)routines en oplettendheid bij wijzigingen in routines, kunnen ook normale serumwaarden worden bereikt bij gelijktijdige inname met voedsel.

Binding van thyreomimetica aan andere geneesmiddelen

De opname van thyreomimetica in het lichaam kan ook worden verminderd door absorptie aan of door complexvorming met andere geneesmiddelen. Zo ontstaan niet-resorbeerbare complexen met onder andere ijzer-, aluminium en magnesiumverbindingen, fosfaatbinders en galzuurbindende harsen.^7,8,9 Adsorptie kan optreden aan het oppervlak van galzuurbindende harsen en fosfaatbinders, complexvorming treedt veelal op met zouten van meervoudige metaalionen, zoals ijzer, magnesium en aluminium. 

Het advies om het thyreomimeticum op een lege maag in te nemen is dan niet meer afdoende. Er moet meer tijd zitten tussen de inname van het thyreomimeticum en het complexvormende geneesmiddel. Als eerste kan worden gekeken of het interacterende geneesmiddel vervangen kan worden door een alternatief waarbij de interactie niet optreedt. Wanneer dit niet mogelijk is, kan dosisscheiding het effect van de interactie verminderen, waarbij het thyreomimeticum in het ideale geval vóór het complexerende geneesmiddel wordt ingenomen.⁴

De benodigde tijd tussen inname van het thyreomimeticum ten opzichte van het interacterende geneesmiddel verschilt per geneesmiddel. Voor specifieke geneesmiddelcombinaties is er bewijs uit onderzoek over het doseerinterval dat moet worden aangehouden om het interactie-effect te minimaliseren. Waar onderzoek ontbreekt, geldt een algemeen advies in de medicatiebewakingssignalen in zorginformatiesystemen om het thyreomimeticum 2 uur vóór of 4 uur na het andere geneesmiddel in te nemen. Dit interval is in de regel voldoende voor volledige absorptie.

Zo kan een fosfaatbinder als sevelameer 1 uur na het thyreomimeticum ingenomen worden, maar moet met antacida na inname van het thyreomimeticum minimaal 2 uur gewacht worden. Wanneer de volgorde van inname andersom is (dus het interacterende geneesmiddel vóór het thyreomimeticum), kan een dosisscheiding tot 6 uur nodig zijn om de interactie te vermijden. Dit is bijvoorbeeld het geval bij de galzuurbindende harsen colesevelam en colestyramine.

Er zijn aanwijzingen dat de schilklierwaarden significant verbeteren als de thyreomimetica voor het slapen worden ingenomen. Een mogelijk verklaring hiervoor is dat de thyreomimetica beter worden opgenomen doordat de darmmotiliteit in de avond lager is en de thyreomimetica dus langer in het maag-darmkanaal verblijven. Daarnaast zorgt ook de verhoogde basale maagzuurafgifte ‘s avonds voor een betere opname.¹⁰ 

Orlistat

Bij gelijktijdig gebruik van het geneesmiddel orlistat, dat wordt ingezet voor gewichtsverlies, zijn beperkte aanwijzingen dat het de absorptie van levothyroxine vermindert. Een dosisscheiding van tenminste 4 uur tussen orlistat en thyreomimetica wordt door sommige fabrikanten aangeraden, maar het is niet bekend of dit zinvol is. De combinatie kan beter in zijn geheel worden vermeden. 

Invloed op metabolisme schildklierhormoon

De eliminatie van schildklierhormonen verloopt via verschillende routes. De belangrijkste is de enzymatische verwijdering van het joodatoom uit het molecuul. Daarnaast vindt ook glucuronidering en sulfatering plaats, waarbij de resulterende producten renaal worden uitgescheiden.¹¹

Sommige geneesmiddelen die bekend staan als inductoren van verschillende enzymen, kunnen het metabolisme van schildklierhormonen verhogen. Bij schildklierhormonen speelt het enzym uridinedifosfaat-glucuronosyltransferase (UGT) een belangrijke rol en kunnen inductoren van dit enzym zorgen voor een verhoogde eliminatie van schildklierhormonen.¹² Voorbeelden van dergelijke geneesmiddelen zijn het antibioticum rifampicine, de anti-epileptica carbamazepine en fenytoïne, en het bij hiv gebruikte ritonavir. De via enzyminductoren versnelde eliminatieroutes kunnen resulteren in iets lagere spiegels van T3 en T4, die voor euthyreote patiënten niet relevant zijn. Bij patiënten met hypothyreoïdie die substitutietherapie met thyreomimetica gebruiken, kan deze enzyminductie er voor zorgen dat een hogere dosis van het thyreomimeticum nodig is.^{13,14,15,16,17}

Invloed van de schildklierfunctie op antistollingstherapie

Bij patiënten met hypothyreoïdie worden vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren gewoonlijk minder sterk afgebroken. Bij deze patiënten zijn vitamine K-antagonisten minder effectief en is een hogere dosering nodig. Wanneer de hypothyreoïdie wordt gecorrigeerd met thyreomimetica zal dit leiden tot normalisatie van de afbraak van de stollingsfactoren en kan de dosering van de vitamine K-antagonist weer worden verlaagd. Wanneer het thyreomimeticum gestart wordt bij een patiënt die al een vitamine K-antagonist gebruikt, moet de dosering van de vitamine K-antagonist worden verlaagd om ernstige bloedingen te voorkomen. Wanneer de vitamine K-antagonist wordt gestart bij een patiënt die is ingesteld op een thyreomimeticum zijn er geen problemen te verwachten. 

Thyreostatica hebben het tegenovergestelde effect van thyreomimetica op de vitamine K-afhankelijke stollingsfactoren en zorgen ervoor dat deze stollingsfactoren minder sterk worden afgebroken. Omdat vitamine K-antagonisten de synthese van deze stollingsfactoren remmen, heft gelijktijdig gebruik van thyreostatica de werking van vitamine K-antagonisten gedeeltelijk op en zorgt zo voor een verminderde effectiviteit van de antistolling en daarmee tot een verminderde bescherming tegen trombo-embolie.

Starten, maar zeker ook staken van een thyreomimeticum of thyreostaticum moet daarom altijd aan de trombosedienst worden doorgegeven zodat de dosering van de vitamine K-antagonist kan worden aangepast. Afhankelijk van de indicatie van de vitamine K-antagonist zou bij starten van het thyreomimeticum ook eventueel kunnen worden uitgeweken naar andere antistolling in de vorm van bijvoorbeeld de direct werkende orale anticoagulantia (DOAC’s). Bij deze laatste middelen speelt deze interactie namelijk niet.

Oestrogenen

Oestrogenen kunnen de vrije T4-concentratie in het bloed verlagen doordat ze de concentratie van het thyroxinebindend globuline (TBG) verhogen. Dit is uitgebreider beschreven in deel 2.² TBG is verantwoordelijk voor het transport van schildklierhormonen in het bloed. Bij vrouwen met een normaal werkende schildklier is de invloed van exogene oestrogenen verwaarloosbaar omdat ter compensatie de schildklierhormoonproductie en -afgifte stijgt. Bij patiënten met hypothyreoïdie is de schildklier echter minder goed in staat om dit effect te compenseren waardoor de vrije T4-concentratie daalt en er een hogere dosering thyreomimeticum nodig kan zijn.¹⁸ Wanneer het oestrogeen gestart wordt en het thyreomimeticum al in gebruik is, wordt aanbevolen om na 4 tot 6 weken de schildklierfunctie te controleren en eventueel de dosering van het thyreomimeticum te verhogen. Bij starten van een thyreomimeticum wanneer al een oestrogeen in gebruik is, wordt de benodigde dosering van het thyreomimeticum op de normale wijze bepaald. Wanneer de dosering van het oestrogeen wijzigt of het oestrogeen gestaakt wordt, kan het nodig zijn om de dosering van het thyreomimeticum aan te passen en moet ook na 4 tot 6 weken de schildklierfunctie worden gecontroleerd.¹⁹ Uit onderzoek is gebleken dat de transdermale toepassing van oestrogenen een minimaal effect heeft op schildklierparameters.²⁰

Semaglutide

Bij orale toediening van semaglutide bij diabetes mellitus type 2 in combinatie met levothyroxine zijn verhoogde spiegels van levothyroxine gezien. Het exacte mechanisme is onbekend, maar mogelijk speelt vertraging van de maaglediging door semaglutide hierbij een rol. Wanneer verhoogde spiegels ontstaan, kan het nodig zijn de dosering van levothyroxine te verlagen. De grootte van het effect kan worden verminderd door beide middelen gescheiden van elkaar en op een lege maag in te nemen. In de praktijk zal dit voor een patiënt die met beide middelen wordt behandeld, neerkomen op inname van semaglutide vlak na het opstaan, 30 minuten later gevolgd door levothyroxine. Vervolgens moet er minstens 30 minuten worden gewacht voordat er kan worden ontbeten. Dit innameschema kan (met name wanneer nog meer geneesmiddelen moeten worden ingenomen) lastig zijn voor een patiënt. Aandacht voor routines en therapietrouw zijn daarom extra van belang. Ook is het raadzaam om de schildklierparameters 4 tot 6 weken na stabiele instelling op semaglutide te controleren. Deze stabiele instelling duurt over het algemeen 2 tot 3 maanden, vanwege de lange halfwaardetijd van semaglutide (een week). Hierdoor kunnen eventuele effecten op de schildklierparameters ook pas na langere tijd goed worden waargenomen (15-19 weken na starten met semaglutide).

De fabrikant van Thyrax® geeft in de productinformatie aan dat bij gelijktijdig gebruik van protonpompremmers de absorptie van levothyroxine mogelijk kan verminderen en dosisaanpassing dan nodig kan zijn.²¹ Resultaten van verschillende studies zijn echter niet eenduidig en ook de onderliggende aandoening kan invloed hebben gehad op de verminderde opname van levothyroxine. Daarom is deze interactie als niet klinisch relevant beoordeeld.⁵ Voor H₂-antagonisten (cimetidine, ranitidine, famotidine) is tevens onvoldoende bewijs gevonden voor een relevante invloed op de absorptie van levothyroxine.⁵

Ook de combinatie van levothyroxine met raloxifeen is niet klinisch relevant. Twee gepubliceerde casussen vormen onvoldoende onderbouwing voor een mogelijk verminderde absorptie van levothyroxine.⁵ Farmacologisch gezien is dit mechanisme niet aannemelijk, omdat raloxifeen geen adsorberende stof is.²² Ook een mogelijke verhoging van de spiegel van thyroxinebindend globuline (TBG) vanwege de oestrogene eigenschappen van raloxifeen is op dit moment als onvoldoende klinisch relevant beoordeeld.^23,24

Deze interacties zijn niet opgenomen in de medicatiebewaking in de eerste en tweede lijn omdat ze als niet-relevant zijn beoordeeld.

Geneesmiddelen die vooral effect hebben op het functioneren van de schildklier zelf worden besproken in deel 2 van dit drieluik.² Deze middelen zijn niet opgenomen in de interactiebewaking.

Tabel 1. Geneesmiddelen die een interactie hebben met thyreomimetica en/of thyreostatica inclusief een afhandelingsadvies

^* Het is niet bekend welke enzymen die kunnen bijdragen aan een verhoogde afbraak van thyroxine worden geïnduceerd. Bekende enzyminductoren zijn rifampicine, carbamazepine en fenytoïne.

Medicatiebewaking in Nederland

In Nederland worden zorgverleners bij het voorschrijven en ter handstellen van geneesmiddelen ondersteund met signalen vanuit hun zorginformatiesysteem. Deze zorginformatiesystemen maken gebruik van één van de twee nationale geneesmiddelendatabases de Pharmabase (beheerd door Stichting Health Base) of de G-Standaard (beheerd door de Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie (KNMP)). De geneesmiddelen die in deze databases zijn opgenomen zijn identiek en de interacties die bewaakt worden komen voor het grootste deel overeen. 

Behandeling van hypo- en hyperthyreoïdie

Hypothyreoïdie

Hypothyreoïdie wordt, afhankelijk van de oorzaak, vaak levenslang behandeld door substitutie met levothyroxine. Het doel is de TSH- en de vrije T4-waarde te normaliseren en de klachten zo veel mogelijk te verminderen, of de patiënt zo mogelijk zelfs volledig klachtenvrij te krijgen.²⁵ Meestal is het in de praktijk mogelijk om de schildklierfunctie te volgen op basis van enkel de TSH-spiegel. Naast levothyroxine (T4) is ook liothyronine (T3) op de markt. Behandeling met liothyronine (al dan niet in combinatie met levothyroxine) wordt om verschillende redenen niet aanbevolen. Zo is stabiele instelling op liothyronine vanwege de kortere halfwaardetijd (1 dag vs. 6 dagen bij levothyroxine) niet mogelijk met een eenmaaldaagse dosering. Ook zet het lichaam T4 zelf naar behoefte om naar T3 in perifeer weefsel. Er is verder onvoldoende bewijs dat combinatietherapie effectiever is dan monotherapie en er ontbreken gegevens over de veiligheid van combinatietherapie op lange termijn.^25,26 

Hyperthyreoïdie

Hyperthyreoïdie komt minder vaak voor dan hypothyreoïdie en is altijd van tijdelijke aard. In sommige gevallen kan een operatie en/of medicamenteuze behandeling worden ingezet. Bij medicamenteuze behandeling kan worden gekozen voor de combinatiemethode waarbij de schildklier eerst volledig wordt stilgelegd met een thyreostaticum (carbimazol, propylthiouracil (PTU) of thiamazol) in hoge dosering, waarna de behandeling wordt gecombineerd met levothyroxine (block/replace therapie). Bij de titratiemethode wordt de schildklier deels geremd met een lage dosering thyreostaticum.²⁵