Inhalatoren voor de behandeling van astma en COPD

Soorten inhalatoren en hulpstukken. In de literatuur worden veelal zowel de inhalatoren met het geneesmiddel in poedervorm als vloeistof aerosolen genoemd. In dit artikel wordt gesproken van een dosisaerosol als het geneesmiddel in de vorm van een vloeistof in de inhalator aanwezig is en van een poederinhalator wanneer het geneesmiddel als vaste stof in de inhalator aanwezig is.

Dosisaerosol (pressurized metered dose inhaler, pMDI). Bij deze inhalator bevindt het geneesmiddel zich in oplossing of suspensie (een verdeling van een vaste stof over een vloeistof) in een busje met drijfgas. Bij het gebruik van de inhalator komt een afgemeten hoeveelheid geneesmiddel vrij die wordt verstoven door het drijfgas. Drijfgassen zijn sinds het begin van deze eeuw inerte fluorkoolwaterstoffen. De ozonlaag aantastende gechloreerde fluorkoolwaterstoffen (cfk’s) komen in Nederland niet meer in deze inhalatoren voor.7

Een dosisaerosol met een alternatieve verstuivingsmethode zonder drijfgassen is de zachtemistinhalator (soft mist inhaler, SMI). Een mechaniek zet de vloeistof in de inhalator onder druk. Als op de ontspanner wordt gedrukt wordt de vloeistof door een filter geperst en verneveld.7
Poederinhalator (dry powder inhaler, DPI). Het geneesmiddel is beschikbaar in een fijne poedervorm, eventueel op dragers, zoals lactose. Door in te ademen via de inhalator komt het geneesmiddel via de inademing in de luchtwegen. Het geneesmiddel wordt door de energie van de inademing vrijgemaakt van de drager. Hoe sterker de inademing, hoe meer kleinere deeltjes ontstaan, maar dit hangt ook af van het type inhalator. Binnen de poederinhalatoren wordt een verdeling gemaakt in de ’unit-dose’-inhalatoren, in de vorm van capsules (één inhalatie per capsule) of een blister met één inhalatie per vakje, of poederinhalatoren met meerdere doses in een busje (multi-dose).7
Vernevelaar (nebulizer). Het geneesmiddel bevindt zich in een oplossing die wordt verneveld door middel van ultrasoongeluid of perslucht. De vernevelde oplossing wordt vervolgens ingeademd via een mondmasker. Het apparaat heeft een aanzienlijke grootte en wordt meestal in de kliniek of thuis gebruikt omdat het lastig is mee te nemen.7
Voorzetkamer (spacer). Voorzetkamers worden gebruikt om inhalatie via een dosisaerosol te vergemakkelijken. Het is een holle cilinder die tussen de dosisaerosol en de mond wordt geplaatst. Meestal zit er een ventiel aan de kant van de mond, waarmee door de mond in en uit kan worden geademd, maar de uitgeademde lucht niet in de voorzetkamer terecht komt. Voor kinderen en ook voor ouderen kan een masker op het mondstuk worden geplaatst zodat het bijvoorbeeld zelfs bij zeer jonge kinderen mogelijk is een dosisaerosol toe te passen.7
Eigenschappen. De vraag welk type inhalator voor welke patiënt het meest geschikt is kan niet eenduidig worden beantwoord en hangt onder meer af van waar het geneesmiddel zijn werking zou moeten uitoefenen, de deeltjesgrootte van de aerosol of het poeder, de snelheid van inademen en bij de poederinhalatoren ook de luchtweerstand in de inhalator.
Geneesmiddel. Bij astma en COPD worden drie typen geneesmiddelen toegepast: de β₂-sympathicomimetica en de parasympathicolytica, beide luchtwegverwijders, en de ontstekingsremmende corticosteroïden. De luchtwegverwijders hebben hun belangrijkste werking in het bovenste deel van de luchtwegen waar zich de gladde spiercellen bevinden. Voor de ontstekingsremmende werking van corticosteroïden is het van belang dat deze over de gehele luchtwegen worden verdeeld, waarbij bij COPD de perifere luchtwegen meer zijn aangedaan en een betere perifere werking is gewenst.8 9

Deeltjesgrootte. Grote aerosol- of poederdeeltjes slaan door de zwaartekracht gemakkelijker neer in de orofarynx en bovenste luchtwegen en geven door inslikken een hoger risico op systemische bijwerkingen. Te kleine deeltjes slaan minder goed neer en worden gemakkelijker weer met de uitademingslucht naar buiten getransporteerd. In onderzoek waarbij 12 patiënten met lichte tot matige astma radioactief gemerkt salbutamol inhaleerden is met behulp van scintigrafie uit longfoto’s gevonden dat aerosoldeeltjes rond de anderhalf µm verder in de perifere luchtwegen penetreerden dan deeltjes rond de zes µm.12 Op grond van dit onderzoek werd aangenomen dat een deeltjesgrootte tussen drie en vijf µm optimaal is voor luchtwegverwijders en deeltjesgrootte van één tot drie µm voor ontstekingsremmers.9 11 12 In verband met de grotere hoeveelheid die in het orofaryngeale gebied neerslaat, zouden deeltjes niet groter moeten zijn dan vijf µm.10 Deeltjes kleiner dan één µm slaan veel minder neer in de orofarynx, maar de concentratie in de perifere luchtwegen is lager dan bij deeltjes tussen de één en vijf µm omdat een grotere hoeveelheid weer wordt uitgeademd. Inhalatoren leveren meestal geen deeltjes van een uniforme grootte maar met een uiteenlopende spreiding aan deeltjesgrootten.11 12
Inhalatiesnelheid. Ook de inhalatiesnelheid is van belang voor de verdeling van het geneesmiddel over de longen. Bij een te snelle inademing slaan met name de grotere deeltjes neer in de orofarynx. De verdeling over de longen is beter bij een rustige inademing.12 Volgens een rapport van een werkgroep van de ’European Respiratory Society’ en de ’International Society for Aerosols in Medicine’, beide gesponsord door de farmaceutische industrie, betekent een rustige inademing voor dosisaerosolen een inademing in twee tot drie seconden bij kinderen en in vier tot vijf seconden bij volwassenen.10
Luchtweerstand. Bij inademing door een inhalator neemt door volumevergroting van de longen de druk in de longen af ten opzichte van de buitenlucht. Daardoor stroomt lucht door de inhalator naar binnen. Als de weerstand binnen de inhalator groot is, dan is de snelheid waarmee deeltjes de longen instromen minder groot en botsen minder deeltjes tegen de wand van de orofarynx. Met name bij poederinhalatoren is vaak een krachtigere inademing nodig om de interne weerstand van de inhalator te overwinnen, dit kan echter per inhalator verschillen.10
Andere factoren die de werking van inhalatoren beïnvloeden. Andere factoren die de werking van een inhalator zouden kunnen beïnvloeden zijn onder meer het ontwerp van het mondstuk in verband met de aerodynamische eigenschappen, de mate en kwaliteit van de instructie die de patiënt heeft gekregen over de inhalator en het gemak waarmee de inhalator kan worden bediend.11

Voor de werkzaamheid van geneesmiddelen voor inhalatie is de toedieningsvorm, de inhalator, essentieel. Zowel in de Europese Unie (EU) als in de Verenigde Staten (VS) geldt dat geneesmiddelen die worden geleverd met of in een medisch hulpmiddel dat noodzakelijk is voor de werking van het geneesmiddel, in zijn geheel als geneesmiddel worden beoordeeld.16 17 In de EU gebeurt dit door de European Medicines Agency (EMA) of de nationale registratieautoriteiten. In de VS gebeurt dit door het ’Center for Drug Evaluation and Research’ (CDER) dat onderdeel uitmaakt van de registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA).

Voor de hulpmiddelen, zoals voorzetkamers, geldt in de VS dat als ze specifiek zijn voor een bepaalde inhalator ze ook onder de geneesmiddelenregistratie vallen. Alleen als het hulpmiddelen betreft die voor meerdere of alle inhalatoren kunnen worden gebruikt, vallen ze onder de medische hulpmiddelenregistratie van de FDA.16

Losse voorzetkamers vallen in Europa onder klasse I (niet-invasief, niet-actief en bedoeld voor gebruik korter dan 60 minuten). De fabrikant beoordeelt zelf of het hulpmiddel aan de gestelde eisen voldoet en bepaalt dus zelf of er een ’Conformité Européenne’ (CE)-markering wordt aangebracht (Gebu 2013; 47: 63-69), een markering die aangeeft dat aan de regelgeving is voldaan. Daarnaast is een aantal extra eisen vastgelegd ten aanzien van het gebruik van een dosisaerosol met een voorzetkamer. De fabrikant van het geneesmiddel moet op zijn minst één voorzetkamer aanwijzen als geschikt voor het gebruik met de inhalator en moet daarnaast voor deze voorzetkamer ook met in-vitro-onderzoek (in het laboratorium zonder proefpersonen) aantonen dat de deeltjesgrootteverdeling voor de inhalatie niet wijzigt en dat de voorzetkamer geschikt is voor het gebruik bij de specifieke doelgroep.18 19

De EMA heeft verschillende richtlijnen opgesteld waarin wordt beschreven aan welke eisen inhalatoren18 en klinische onderzoeken waarin ze worden onderzocht,19-21 moeten voldoen. Er wordt verschil gemaakt tussen producten met een nieuw geneesmiddel en producten met een bestaand geneesmiddel. Nieuwe geneesmiddelen moeten het volledige registratieprogramma doorlopen, vanaf fase I-onderzoek naar de veiligheid bij gezonde personen tot aan de fase III-onderzoeken naar de werkzaamheid bij grotere groepen patiënten, voor ze op de markt worden toegelaten. Voor bestaande geneesmiddelen geldt dat wanneer het nieuwe product een inhalator van hetzelfde type betreft (het zijn bv. allebei poederinhalatoren), in-vitro-onderzoeken moeten worden verricht waarin wordt aangetoond dat de inhalator dezelfde eigenschappen heeft als de bestaande inhalatoren. Is dit niet op alle punten het geval of heeft het product een ander soort inhalator van hetzelfde type, dan is aanvullend onderzoek nodig. De aanvullende onderzoeken worden gedaan bij gezonde proefpersonen en moeten aantonen dat de verdeling van het geneesmiddel over de luchtwegen en/of de farmacokinetische eigenschappen vergelijkbaar zijn met bestaande producten.21 Voor deze farmacokinetische eigenschappen (bv. max. serumconcentratie) moeten de waarden van de generieke producten van het 90%-betrouwbaarheidsinterval bijvoorbeeld liggen binnen 0,8 en 1,25 keer de waarde van de originele inhalator. Ook de generieke inhalatoren vallen bij de beoordeling onder de geneesmiddelenregistratie.21
In het kader hieronder staat een samenvatting van de minimale eisen waaraan inhalatoren moeten voldoen, beginnend met de eisen van de EMA en vervolgens de aanvullende eisen die de FDA aan inhalatoren stelt. De fabrikant is niet verplicht het onderzoek dat hiervoor is verricht te publiceren.

Werkzaamheid. In de Cochrane-bibliotheek zijn vier meta-analysen gepubliceerd over de verschillen in werkzaamheid tussen dosisaerosolen en andere inhalatoren, waaronder poederinhalatoren.24-27 In deze meta-analysen werd veel ouder onderzoek ingesloten, waarbij in de dosisaerosolen nog gebruik wordt gemaakt van cfk-houdende drijfgassen. Deze inhalatoren zijn wat betreft fysische eigenschappen en dosering niet geheel vergelijkbaar met de nieuwere cfk-vrije inhalatoren. Dit maakt dat de gevonden resultaten niet eenduidig zijn toe te passen op de huidige praktijk. Voor de volledigheid zullen de resultaten van drie meta-analysen hier globaal worden besproken. De vierde meta-analyse betrof drie onderzoeken, waarbij in twee van de onderzoeken inhalatoren werden onderzocht die niet in Nederland verkrijgbaar zijn, en het derde onderzoek slechts een zeer beperkt aantal patiënten betrof.24 Daarnaast wordt een aantal gerandomiseerde onderzoeken en een meta-analyse naar de werkzaamheid van specifieke inhalatoren besproken28-30 en wordt de invloed van inhalatietechniek van de patiënt op de werkzaamheid besproken.
CFK-houdende dosisaerosolen versus andere inhalatoren. In de eerste meta-analyse uit 2002 werden 84 gerandomiseerde onderzoeken bij kinderen en volwassenen ingesloten waarin de klinische werkzaamheid van cfk-houdende dosisaerosolen (met of zonder voorzetkamer) werd vergeleken met andere inhalatoren (waaronder cfk-vrije dosisaerosolen) voor de toediening van kortwerkende β₂-sympathicomimetica bij patiënten met stabiel astma.25 Er werd geen significant verschil gevonden tussen dosisaerosolen en andere inhalatoren op de meeste primaire uitkomstmaten, zoals het geforceerde expiratoire volume in één seconde (FEV₁), de geforceerde expiratoire vitale capaciteit (FVC) en de maximale luchtsnelheid van de uitademing (PEFR) (zie begrippenlijst). Tussen de oudere cfk-houdende dosisaerosolen en de nieuwere cfk-vrije dosisaerosolen werd eveneens geen significant verschil gevonden.25
Dosisaerosolen versus vernevelaars. In de tweede meta-analyse uit 2013 werden vernevelaars vergeleken met dosisaerosolen met voorzetkamer voor de toediening van β₂-sympathicomimetica bij patiënten met exacerbaties van astma.26 39 onderzoeken met in totaal 1.897 kinderen van twee jaar en ouder en 729 volwassenen werden ingesloten. 33 onderzoeken waren verricht op de spoedeisendehulpafdeling of een vergelijkbaar centrum. Er werd geen significant verschil gevonden in de primaire uitkomstmaat, namelijk de frequentie van ziekenhuisopnamen tussen de patiënten die een vernevelaar of dosisaerosol met voorzetkamer gebruikten. De onderzoekers plaatsen de kanttekening dat patiënten met levensbedreigende exacerbaties zijn uitgesloten van de onderzoeken.26
In een derde meta-analyse uit 2016 werden vernevelaars vergeleken met dosisaerosolen met voorzetkamer en poederinhalatoren voor de toediening van bronchusverwijdende geneesmiddelen bij patiënten met een exacerbatie van COPD.27 Acht onderzoeken met in totaal 250 patiënten werden ingesloten. Er werden geen geschikte onderzoeken gevonden waarin vernevelaars met poederinhalatoren werden vergeleken. Wat betreft de vergelijking met dosisaerosolen met voorzetkamer was het verschil bij de onderzoeken waarin de primaire uitkomstmaat FEV₁ na één uur werd gemeten niet-significant verschillend. Ook werd er geen statistisch significant verschil gevonden in het aantal ernstige bijwerkingen. De kwaliteit van de onderzoeken werd door de onderzoekers als laag beoordeeld en zij trekken geen conclusies over de beste wijze van toediening bij exacerbaties van COPD.27
Specifieke inhalatoren. In 2007 werd een gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd waarin bij astmapatiënten de toediening van budesonide/formoterol in een cfk-vrije dosisaerosol (zonder voorzetkamer) werd vergeleken met de toediening van dezelfde combinatie in een poederinhalator.28 In dit door de fabrikant gesponsorde 12 weken durende non-inferioriteitsonderzoek werden 463 patiënten gerandomiseerd naar twee groepen. De eerste groep met 234 patiënten werd behandeld met de budesonide/formoteroldosisaerosol en een placebopoederinhalator. De tweede groep met 229 patiënten werd behandeld met een placebodosisaerosol en een budesonide/formoterolpoederinhalator. De primaire uitkomstmaat was het verschil in PEFR in de ochtend tussen dag één van de behandeling en na 12 weken behandeling. Non-inferioriteit (Gebu 2015; 49: 27-34) van de dosisaerosol kon worden aangetoond wanneer het 95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil tussen beide middelen na 12 weken tussen de -15 en 15 l/min lag. De resultaten in de per-protocolgroep toonden een verschil van - 4,9 l/min. (-12,8 - 3,0 l/min.) in het voordeel van de dosisaerosol. De werkzaamheid van de dosisaerosol was daarmee niet-inferieur aan de werkzaamheid van de poederinhalator.28

In een meta-analyse uit 2011 werden drie gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken met in totaal 693 COPD-patiënten ingesloten waarin de werkzaamheid van tiotropium toegediend via de Respimat® zachtemistinhalator en de poederinhalator Handihaler® werd vergeleken.29 De primaire uitkomstmaat was het gemiddelde verschil in dalwaarde (laagste waarde voor een nieuwe dosering) van de FEV₁ tussen het begin en het einde van het onderzoek (onderzoeksduur 3 tot 4 wkn.). Er werd geen verschil gevonden tussen beide inhalatoren op deze primaire uitkomstmaat.29

In een gerandomiseerd dubbelblind non-inferioriteitsonderzoek uit 2016 werd de werkzaamheid van de combinatie budesonide en formoterol in de poederinhalator Spiromax® vergeleken met deze geneesmiddelen in de poederinhalator Turbuhaler®.30 In totaal werden 605 patiënten met astma van 12 jaar en ouder gedurende 12 weken behandeld met één van beide inhalatoren met de geneesmiddelen en de andere inhalator met placebo. De primaire uitkomstmaat was het gemiddelde verschil van de PEFR in de ochtend tussen de eerste week en week 12. Deze uitkomstmaat werd bepaald in de per-protocolgroep van 574 patiënten, de marge voor non-inferioriteit werd vastgesteld op 15 l/min. gebaseerd op de verwachte gemiddelde standaarddeviatie in de metingen. Na 12 weken was het gemiddelde verschil tussen de Spiromax en de Turbuhaler 3 l/min. in het voordeel van de Spiromax. De ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval was -9 l/min., ruim onder de vastgestelde non-inferioriteitsmarge. De auteurs concludeerden dat er geen verschil was in werkzaamheid tussen beide inhalatoren.30

Deze onderzoeken laten zien dat er wat betreft werkzaamheid op de genoemde uitkomstmaten weinig verschil is vast te stellen tussen de verschillende inhalatoren.
Inhalatietechniek. Er zijn observationele onderzoeken uitgevoerd naar (fouten in) de inhalatietechniek van de patiënt en de therapietrouw. Van de gepubliceerde onderzoeken is vrijwel geen enkele die uitkomstmaten, zoals de longfunctie of de kwaliteit van leven, heeft onderzocht waardoor de klinische relevantie van de gevonden resultaten ontbreekt. Omdat fabrikanten veelvuldig reclame maken en daarin voordelen als gebruiksgemak aanhalen, worden hieronder de observationele onderzoeken met klinische uitkomstmaten besproken, ondanks dat de resultaten daarvan minder betrouwbaar zijn dan die van gerandomiseerd onderzoek. Alle besproken onderzoeken werden gesponsord door de farmaceutische industrie.

In een onderzoek uit 2011 werd de inhalatietechniek en bijbehorende werkzaamheid van dosisaerosolen en poederinhalatoren vergeleken.31 Bij 1.664 patiënten met astma of COPD (gem. 62 jr., 52% COPD) werden van de deelnemende artsen de eerste twee patiënten per dag in het onderzoek opgenomen. Met behulp van een gevalideerde vragenlijst ontwikkeld door longartsen werden gegevens over inhalatorgebruik en de ernst van de aandoening verzameld en daarna werd met behulp van een protocol beoordeeld of ze hun inhalator goed gebruikten. Vervolgens werd onderzocht of een verkeerde inhalatietechniek verband hield met factoren, zoals ouderdom, een verslechterd ziektebeeld of onverwacht doktersbezoek. Er werden 2.288 observaties van de inhalatietechniek gedaan. Vooraf werd een lijst met kritische fouten opgesteld, waarbij een kritische fout werd gedefinieerd als een fout die het gebruik van het geneesmiddel nutteloos maakte. Dit was bijvoorbeeld het niet schudden van de inhalator, het niet uitademen voor de inhalatie of het niet rechtop houden van de inhalator. Gemiddeld maakte 12% van de gebruikers van dosisaerosolen een kritische fout, tegenover 37% van de gebruikers van poederinhalatoren. Kritische fouten in inhalatietechniek waren statistisch significant geassocieerd met een hoger risico op door de patiënt gerapporteerde klachten, zoals kortademigheid (odds ratio OR 1,32 [1,07-1,57]), slaapstoornissen door klachten (OR 1,29 [1,05-1,53]), het niet kunnen doen van de gewenste activiteiten op een dag (OR 1,58 [1,46-1,7]) en het moeten gebruiken van een noodinhalatie (OR 1,28 [1,02-1,53]). De waarde van de resultaten is beperkt vanwege het feit dat de klinische uitkomstmaten door de patiënt werden ingevuld en de foutenbeoordeling slechts door één arts op een niet-gevalideerde manier werd uitgevoerd.31

In een retrospectief onderzoek uit 2016 werd de inhalatietechniek bij 2.935 COPD-patiënten (gem. 52,8 jr.) door huisartsen en longartsen beoordeeld.32 Van deze patiënten werd het aantal matige tot ernstige exacerbaties in de afgelopen drie maanden onderzocht. Vooraf werd een lijst met kritische fouten in de inhalatietechniek opgesteld, waarbij een kritische fout werd gedefinieerd als een fout die een wijziging in longdepositie kan opleveren. In totaal werden 3.393 inhalaties bekeken. Bij patiënten die geen fouten maakten bij de inhalatie kwam bij 3,3% (2-4,5%) een ernstige exacerbatie voor, bij patiënten met één of meer kritische fouten was dit 6,9% (5,3-8,5%) een statistisch significant verschil. Het percentage patiënten dat een kritische fout maakte was 15,4% bij de Breezhaler®, 21,2% bij de Diskus®, 29,3% bij de Handihaler, 32,1% bij de Turbuhaler, 43,8% bij de dosisaerosolen en 46,9% bij de Respimat. De meeste kritische fouten kwamen daarmee voor bij de niet-ademgestuurde dosisaerosolen, waarbij de oorzaak voornamelijk lag in de slechte hand-longcoördinatie. De kans op selectiebias was hoog in dit onderzoek, omdat de zorgverleners zelf de patiënten uit mochten kiezen om deel te nemen aan het onderzoek. Ook hier werd de beoordeling van de inhalatietechniek slechts door één arts en op een niet-gevalideerde manier uitgevoerd. Het onderzoek werd bovendien gesponsord door de fabrikant van de Breezhaler®.32

In een in 2017 gepubliceerd onderzoek werden twee cohorten geselecteerd van elk 8.225 patiënten uit een Engelse gegevensbestand van ongeveer twee miljoen patiënten met COPD uit de eerste lijn.33 Patiënten werden gekozen op basis van het voorkomen van een eerste voorschrift voor een nieuwe toe te voegen inhalator gedurende een tijdsperiode van zeven jaar en vervolgens ingedeeld in twee op demografische gegevens vergelijkbare groepen. In de eerste groep gebruikten de patiënten dezelfde soort inhalatoren (of alle dosisaerosolen of alle poederinhalatoren), de tweede groep gebruikte verschillende soorten inhalatoren (ten minste één poederinhalator en één dosisaerosol). Van alle patiënten werden de gegevens van een jaar voor en een jaar na het eerste voorschrift vergeleken. De primaire uitkomstmaat was het aantal matige tot ernstige exacerbaties in het tweede jaar. De onderzoekers namen daarbij aan dat het gebruik van verschillende inhalatoren zou leiden tot een minder goede inhalatietechniek en daarmee het aantal exacerbaties hoger zou zijn.

Het aantal fouten in de inhalatietechniek werd echter niet onderzocht. In beide groepen nam het aantal exacerbaties in het tweede jaar af, waarbij geen enkele exacerbatie voor kwam bij 58,5% in de groep met dezelfde soort inhalator en 53,4% in de groep met verschillende soorten inhalatoren. De verhouding tussen incidenties van het aantal exacerbaties ofwel de ’incidence rate ratio’ (IRR) was 0,82 (0,80-0,84) voor de groep met dezelfde soort inhalator ten opzichte van de groep met verschillende inhalatoren. Het verschil was statistisch significant. Dit cijfer werd gecorrigeerd voor de verschillen die in het eerste basisjaar tussen de twee groepen werden gevonden.33

Uit deze onderzoeken kan de conclusie worden getrokken dat er mogelijk een relatie bestaat tussen fouten in inhalatietechniek en het verslechteren van de aandoening. Niet in elk onderzoek werd echter vermeld of de patiënten een inhalatie-instructie hadden gekregen en welke invloed dit had op de klinische uitkomstmaten. Dit maakt dat de resultaten niet zonder meer zijn toe te passen op de Nederlandse praktijk waar het geven van een inhalatie-instructie gebruikelijk is. Vanwege de genoemde methodologische beperkingen, het feit dat er weinig patiënten met astma in de onderzoeken waren opgenomen, de veelal kleine verschillen in de resultaten en de soms tegenstrijdige resultaten valt er op grond van deze onderzoeken geen conclusie te trekken over welke inhalator voor welke patiënt het meest geschikt is.
Bijwerkingen. In de Terugblik over de in 2003 op de markt gekomen nieuwe geneesmiddelen is een overzicht gegeven van het onderzoek naar het cardiovasculaire risico van inhalatie-anticholinergica (Gebu 2014; 48: 12). Daarin werd geconcludeerd dat uitkomsten van een aantal meta-analysen tegenstrijdig waren ten aanzien van het cardiovasculaire risico en de sterfte ongeacht de oorzaak. In vergelijkingen tussen de zachte-mistinhalator Respimat en de poederinhalator Handihaler, beide met de luchtwegverwijder tiotropium, bleek het gebruik van Respimat geassocieerd te zijn met een hoger risico op hartfalen dan Handihaler (Gebu 2014; 48: 34-35). De fabrikant onderzocht dit verhoogde risico in een onderzoek met 17.315 patiënten met COPD.34 Zij werden gedurende een mediane duur van 2,3 jaar gevolgd. Er waren geen significante verschillen in de oorzaken van overlijden en de incidentie van belangrijke cardiovasculaire bijwerkingen tussen de drie groepen.34 In een ingezonden brief worden door onafhankelijke onderzoekers kritische kanttekeningen bij de uitkomsten geplaatst.35 Zij hebben de uitkomsten op de verschillende eindpunten berekend en vonden een statistisch significante associatie tussen het gebruik van tiotropium 5 µg per Respimat dosisaerosol en fataal myocardinfarct in vergelijking met de poederinhalator.35 In een in 2017 gepubliceerd retrospectief cohortonderzoek werden 15.667 patiënten die tiotropium Respimat gebruikten vergeleken met 15.667 patiënten die tiotropium Handihaler gebruikten.36 Uit de gegevens van verzekeringsmaatschappijen uit een bepaalde regio werden uit een periode van 29 maanden patiënten ouder dan 45 jaar met een eerste voorschrift voor tiotropium Handihaler of Respimat geselecteerd. Patiënten die een Respimat gebruikten werden onder meer op vergelijkbare leeftijd en co-morbiditeit gekoppeld aan patiënten die een Handihaler gebruikten. Deze groepen werden in de periode na het eerste recept met elkaar vergeleken op de primaire uitkomstmaat ziekenhuisopname voor een acuut hartinfarct of hartritmestoornissen. De onderzoekers vonden geen statistisch significant verschil op deze gecombineerde uitkomstmaat. Ook de afzonderlijke uitkomstmaten verschilden niet significant. De auteurs geven zelf als beperking van het onderzoek aan dat een aantal factoren, zoals roken en ernst van de COPD niet in het onderzoek zijn meegenomen. Ook de onderzoeksperiode was relatief kort.36 In Gebu 2014; 48: 34-35 werd de conclusie getrokken dat zolang er nog onzekerheid blijft bestaan over het verhoogde cardiovasculaire risico het gebruik van de Respimat niet de voorkeur heeft. Vanwege de lage bewijskracht van retrospectief cohortonderzoek en de door de auteurs aangedragen beperkingen is het recent gepubliceerde onderzoek nog geen reden om deze conclusie te wijzigen.

In de VS houdt de FDA in het gegevensbestand ’Enforcement Reports’ bij welke geneesmiddelen zijn teruggeroepen.37 Er zijn geen aanwijzingen dat levensbedreigende fouten zijn voorgekomen. In Nederland en de EU zijn geen gegevensbestanden voor teruggeroepen geneesmiddelen. Ook via zoekacties is het niet gelukt om teruggeroepen inhalatoren te vinden.

Begin 2016 heeft Bijwerkingencentrum Lareb, naar aanleiding van 63 meldingen over een verminderde werkzaamheid, een rapport opgesteld over bijwerkingen en het functioneren van een dosisaerosol van Sandoz met salbutamol.38 Er zijn twee versies van deze inhalator. De eerste is een generiek product van een in 2001 door Pharmachemie op de markt gebrachte inhalator.39 De tweede nieuwere versie is door Sandoz zelf op de markt gebracht.40 In het rapport van Lareb wordt gesteld dat de piek in meldingen is ontstaan doordat Sandoz de oude versie van de inhalator van de markt heeft gehaald en alle gebruikers heeft omgezet naar de nieuwe versie.37 Er is een aantal verschillen tussen de oude en de nieuwe inhalator waardoor het hogere aantal meldingen kan worden verklaard. De vorm van het mondstuk van de oude en de nieuwe inhalator is niet gelijk, waardoor de nieuwe inhalator niet op de voorzetkamer van de oude inhalator past. Hierdoor gaat er wellicht geneesmiddel verloren en vermindert de werking van de dosisaerosol. Ook de gebruiksaanwijzing van de nieuwe inhalator is anders dan die van de oude en het is lastig de oude inhalator van de nieuwe inhalator te onderscheiden. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft naar aanleiding van de meldingen bij Lareb een onderzoek opgezet waarin werd geconcludeerd dat de piek in bijwerkingsmeldingen te wijten valt aan het veranderende preferentiebeleid van zorgverzekeraars. In Duitsland, waar de nieuwe Sandoz-inhalator zowel relatief als absoluut meer wordt gebruikt dan in Nederland, worden geen significante aantallen bijwerkingen gemeld.41 Het CBG concludeerde dat de klachten over de inhalator niet aan het product zelf konden worden toegeschreven. Het CBG meldde echter niets over het bestaan van een oude en een nieuwe inhalator.

In januari 2017 heeft het Lareb een rapport gepubliceerd over het gebrek aan werkzaamheid van de combinatie fluticason en salmeterol na overschakeling op een generieke inhalator.42 Begin 2016 werd de merkloze inhalator van Vincion® door een aantal zorgverzekeraars als preferent geneesmiddel aangewezen en werden patiënten die de merkinhalator Seretide® gebruikten overgezet op dit generieke middel of het parallel geïmporteerde Vincion-product van Focus Pharma. Tussen maart 2016 en november 2016 ontving Lareb 22 meldingen van verminderde werkzaamheid van de combinatie fluticason/salmeterol. Van tien patiënten was bekend dat zij daarna weer teruggingen naar het oude merk. Negen van hen herstelden volledig. Het is onduidelijk wat het hogere aantal meldingen heeft veroorzaakt. Lareb meldt hierover dat in de richtlijnen wordt aangeraden om niet te wisselen van inhalator omdat dit de therapietrouw, een goede inhalatietechniek en de uitkomst van de behandeling negatief kan beïnvloeden. Ook geven zij aan dat de fysische eigenschappen per inhalator kunnen verschillen, maar zij gaan daarmee voorbij aan het feit dat de fabrikant voor registratie bio-equivalentie aan heeft moeten tonen.42 In maart van dit jaar heeft het CBG via een nieuwsbericht laten weten dat er niets mis is met de inhalator van Vincion en Focus. In andere landen waar dit product wordt gebruikt zijn geen problemen geconstateerd en er zijn geen recente wijzigingen in het productieproces geweest. Het CBG raadt aan patiënten goed te begeleiden bij de omzetting naar een andere inhalator.43