Indinavir (Crixivan®), proteaseremmer

In deze rubriek worden nieuwe geneesmiddelen besproken, kort nadat ze in de handel zijn gebracht. Van sommige producten kan de plaatsbepaling slechts voorlopig zijn omdat nog relatief weinig bekend is over de veiligheid en effectiviteit. Toch menen we dat een vroeg commentaar van belang kan zijn voor de praktijk. Wanneer na verloop van tijd nieuwe gegevens daartoe aanleiding geven komen we op de eerste bespreking terug.
De prijzen zijn berekend aan de hand van de KNMP-taxe van november 1996, inkoopprijzen excl. BTW, tenzij anders aangegeven.

Indinavir
Crixivan® (MSD BV)
Capsule 200 mg en 400 mg
proteaseremmer

Er is tot nu toe slechts één gepubliceerd onderzoek met indinavir beschikbaar, en dit betreft dan ook nog een fase I/II-onderzoek bij slechts vijf patiënten, zonder controlegroep. De conclusie daarvan luidde dat de antivirale activiteit van indinavir afhankelijk is van de dosering en dat het middel goed wordt verdragen. Verder zijn er alleen niet-gepubliceerde gegevens beschikbaar. In een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek is monotherapie met indinavir vergeleken met de combinaties zidovudine/lamivudine en zidovudine/lamivudine/indinavir. Het betrof patiënten die eerder zidovudine hadden gebruikt. Uit gegevens over de eerste 12-24 weken bleek dat de drievoudige therapie beter scoort op de CD4+-cellen en het HIV-1 RNA dan de enkelvoudige- of tweevoudige therapie. In enkele andere dubbelblinde, gerandomiseerde onderzoeken bij patiënten die nog niet eerder een antiretrovirale therapie ontvingen, is indinavir vergeleken met zidovudine en met de combinatie indinavir/zidovudine. Hierbij bleek indinavir even effectief te zijn als de combinatie wat betreft het aantal CD4+-cellen, maar ten aanzien van het HIV-1 RNA was de combinatie effectiever. Zidovudine alleen scoorde op beide parameters het slechtst. Uit langduriger onderzoek met andere proteaseremmers is echter gebleken dat combinaties met nucleoside-analoga op de langere termijn ook ten aanzien van het aantal CD4+-cellen betere resultaten laten zien dan monotherapie met een proteaseremmer. Er zijn nog geen gegevens over klinische eindpunten beschikbaar.
Bij het gebruik van indinavir treden frequent bijwerkingen op. Het meest komen maag-darmstoornissen voor, zoals misselijkheid, diarree, braken, buikklachten en dyspepsie. Verder kunnen frequent hoofdpijn, asthenie, smaakstoornissen, huiduitslag, duizeligheid en paresthesie optreden. Een vervelende bijwerking van indinavir die regelmatig voorkomt (5%), is nephrolithiasis, al of niet gepaard gaand met hematurie. Waarschijnlijk wordt dit veroorzaakt door de kristallisatie van indinavir in de urine. Daarom luidt het advies om minstens 1,5 liter vocht per dag te drinken. Bij 10-15% van de patiënten is hyperbilirubinemie (meestal indirect en voorbijgaand) gemeld. Bij een aantal hemofiliepatiënten die indinavir of een andere proteaseremmer gebruiken, zijn spontane bloedingen (bv. subcutane of musculaire hematomen) gemeld.
Proteaseremmers hebben een hoge affiniteit voor bepaalde iso-enzymen van het cytochroom P-450. Indinavir en saquinavir lijken wat betreft de iso-enzymen wat meer met elkaar overeen te komen dan met ritonavir, dat op meer iso-enzymen een remmend effect lijkt te hebben. Men moet rekening houden met klinisch relevante interacties bij het gelijktijdig gebruik van andere middelen die via deze enzymen worden afgebroken. Voor indinavir zijn dat: rifabutine, rifampicine, terfenadine, astemizol, cisapride, alprazolam, triazolam, midazolam, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine, dexamethason en ketoconazol.
De veiligheid bij kinderen onder de 16 jaar en bij zwangeren is niet vastgesteld. De aanbevolen dosering bedraagt 3 dd 800 mg, in combinatie met nucleoside-analoga. Voor een optimale absorptie dienen de capsules een uur vóór of twee uur ná de maaltijd te worden ingenomen met water, eventueel met een lichte, vetarme maaltijd.

Plaatsbepaling proteaseremmers

Saquinavir, ritonavir en indinavir behoren tot de proteaseremmers, een nieuwe klasse van antivirale middelen waarvan men veel verwacht. Bij gebruik ervan als monotherapie treedt vrij snel resistentie op, zodat alleen combinatie met nucleoside-analoga is aangewezen. Uit de tot nu toe weinige, bekende gegevens valt te concluderen dat de toevoeging van een proteaseremmer aan nucleoside-analoga voor een langer durende en sterkere afname van het HIV-1 RNA en toename van CD4+-cellen zorgt. Gegevens omtrent klinische eindpunten zijn echter nog zeer beperkt voorhanden en onbekend is wat de effecten op de langere termijn zijn. Bijwerkingen en interacties treden frequent op en een probleem is dat de middelen om resitentie te voorkomen onafgebroken moeten worden ingenomen. Er zijn nog geen onderzoeken verricht die de verschillende proteaseremmers, al of niet in combinatie met nucleoside-analoga, onderling vergelijken. Het is niet mogelijk op dit moment een voorkeur voor een van de proteaseremmers noch voor een van de combinaties met een nucleoside-analoog uit te spreken.