IJzerpreparaten bij ijzergebreksanemie

Terug naar boven

IJzerstofwisseling.  IJzer komt voor in voedsel van dierlijke herkomst in de ferrovorm (Fe²⁺) en in plantaardig voedsel in de ferrivorm (Fe³⁺).1 De normale voeding voorziet in de dagelijkse ijzerbehoefte (naar schatting 1 mg ijzer voor volwassen mannen, 1,4 mg voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd, ijzergehaltes ongeacht de ionvorm ofwel als elementair ijzer).1 2 Het ijzergehalte per 100 g spinazie is 1,3 mg, voor runderbiefstuk is dit 2,9 mg, voor appels 0,1 mg en voor appelstroop 14,9 mg.1 Fe³⁺ wordt in de mucosa van de dunne darm gereduceerd tot Fe²⁺. Vanuit de mucosacel wordt ijzer daarna afgegeven aan de bloedbaan. Het transport van ijzer door de mucosalaag wordt strikt gereguleerd en
hangt onder meer af van de ijzervoorraad in het lichaam. Eenmaal in de bloedbaan versnelt oxidatie van Fe²⁺ tot Fe³⁺ vervolgens de binding aan het transporteiwit transferrine.3 4 Binnen de voorlopercellen van de erytrocyt in het beenmerg wordt ijzer gebruikt voor synthese van hemoglobine (Hb), het eiwit dat voor het zuurstoftransport zorgt. Overtollig ijzer wordt gebonden aan het eiwit ferritine, dat de ijzerreserve vertegenwoordigt en dat vooral in macrofagen in lever, milt, lymfestelsel en beenmerg (het Reticulo-Endotheliaal Systeem) is opgeslagen.3-6 In de figuur wordt de ijzerstofwisseling weergegeven.

Figuur. Schematische voorstelling van de ijzerstofwisseling.

De cijfers geven bij benadering het aantal mg elementair ijzer aan dat dagelijks tussen de diverse compartimenten circuleert.3 6
* gemeten in het serum

Pathofysiologie. Gezien de nauwe marges tussen behoefte en aanbod kan een te laag ijzeraanbod, in relatie tot het ijzerverlies (zie figuur 1), leiden tot ijzergebreksanemie. Ofschoon maar een klein deel van het ferritine zich in het bloed bevindt, vormt de hoeveelheid ferritine een afspiegeling van de totale ijzerreserve. Een ijzertekort leidt tot zowel een verminderde serumconcentratie van vrij ijzer als een verminderde serumferritineconcentratie. Om toch het hemoglobinegehalte zo lang mogelijk op peil te houden neemt de hoeveelheid transferrine, en daarmee de totale ijzerbindingscapaciteit, toe.2 Het celvolume van de erytrocyten wordt te klein (microcyten) en uiteindelijk wordt het Hb-gehalte in de erytrocyt te laag (hypochromie): er ontstaat een microcytaire, hypochrome anemie.6 Gebaseerd op empirie en consensus geldt dat bij een verlaagd Hb de combinatie van een microcytaire anemie en een verlaagde serumferritineconcentratie de diagnose ijzergebreksanemie ondersteunt.7 Dat geldt ook voor een normo- of microcytaire anemie gecombineerd met een serumferritineconcentratie tussen 15 en 100 µg/l én een verlaagd serumijzergehalte én een verhoogde transferrineconcentratie.7 Ferritine is een 'acuut fase-eiwit': bij ontstekingsprocessen vormt het geen afspiegeling van de ijzerreserves meer en is de serumferritineconcentratie vals hoog. In de zwangerschap kan het ijzergehalte afnemen door verdunning van het extracellulaire volume en bij de bevalling door bloedverlies.
Klinisch beeld. Symptomen van anemie zijn bleekheid, moeheid, slaptegevoel, lusteloosheid, verminderde inspanningscapaciteit, hartkloppingen, dyspnée d'effort, hoofdpijn, vlekken voor de ogen, oorsuizen, duizeligheid en collapsneiging.8?

Terug naar boven

Algemeen. Bij anemie moet de onderliggende oorzaak worden nagegaan.9
Werkingsmechanisme. Fe²⁺ wordt in het lichaam (zie figuur) opgenomen. Toevoeging van reducerende stoffen, zoals vitamine C, leidt tot betere opname van ijzer, omdat het Fe³⁺ reduceert tot Fe²⁺.9-11 Tannine in koffie en thee en plantenzuren (fytinezuren) gaan de opname tegen.11 12  Ook bij hemoglobinopathieën is er sprake van een microcytaire anemie, maar daarbij heeft behandeling met ijzer geen zin omdat de oorzaak geen ijzergebrek is maar moleculaire afwijkingen van het hemoglobine.
Middelen en indicaties. De orale ijzerpreparaten (ferrofumaraat, ferrogluconaat en ferrosulfaat) zijn geregistreerd voor de behandeling van ferriprieve anemie. De orale dosering voor volwassenen bedraagt gewoonlijk 150 mg elementair ijzer per dag (als tablet of drank).9 13 De verschillende ijzerverbindingen worden in een gewone tablet of als drank toegepast. Daarnaast bestaan er tabletten met gereguleerde afgifte (ferrosulfaat) en bruistabletten (ferrogluconaat). IJzer wordt in het eerste deel van de darm opgenomen, en omdat bij preparaten met gereguleerde afgifte de grootste afgifte plaatsvindt in het distale deel van de darm, is op theoretische gronden de ijzeropname bij die preparaten geringer. De biologische beschikbaarheid van conventionele ijzerpreparaten is 46-100% en voor preparaten met gereguleerde afgifte 31–47%.14 Ferrosulfaat oraal met gereguleerde afgifte is alleen in een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek uit 1962 bij 60 patiënten met ijzergebreksanemie ongeacht de oorzaak onderzocht.15 De Hb-toename was vergelijkbaar met die bij conventioneel ferrosulfaat en groter dan die bij placebo. De uitval was echter groot (28%) en het gebruik van comedicatie, inclusief antacida en antibiotica, werd niet gestaakt, hetgeen de werkzaamheid en bijwerkingen kan beïnvloeden. Ferrogluconaat als bruistablet zou op theoretische gronden plaatselijk een intensiever contact van de ijzerionen met de darmwand geven. Of hierdoor een snellere stijging van het Hb met minder bijwerkingen wordt bereikt dan met gewone tabletten, is niet in gerandomiseerd onderzoek nagegaan.
Voor patiënten met ijzergebreksanemie wordt geadviseerd om het Hb vier weken na aanvang van de behandeling te controleren en met tussenpozen te blijven controleren tot het Hb is genormaliseerd.7 Meestal is hiervoor een behandeling van drie maanden nodig.9 

Oraal ferrosulfaat met gereguleerde afgifte leidt tot geringere opname van ijzer dan oraal ferrpfumaraat.

Werkzaamheid. Vastgesteld moet worden dat er maar heel weinig goed opgezet en uitgevoerd onderzoek is gepubliceerd naar de toepassing van ijzersuppletie. De werkzaamheid van ferrosulfaat en ferrogluconaat ten opzichte van ferrofumaraat is niet recent in gerandomiseerd dubbelblind onderzoek nagegaan. IJzertherapie is primair geïndiceerd bij vastgestelde ijzergebreksanemie. Het gepubliceerde gerandomiseerde dubbelblinde onderzoek betreft orale ijzertherapie in vergelijking met placebo bij de controversiële indicaties zwangerschap16-18 en onverklaarde moeheid19. Voorts zijn combinatiepreparaten met ijzer bij patiënten met chronische nierziekten onderling vergeleken.20 Opgemerkt moet worden dat blindering bij orale ijzerpreparaten wordt bemoeilijkt door de smaak van de preparaten en door verkleurde ontlasting.
Anemie in de zwangerschap. In een systematisch literatuuroverzicht van 17 onderzoeken met 2.578 vrouwen is behandeling van ijzergebreksanemie in de zwangerschap onderzocht.16 In slechts één van deze onderzoeken werd de werkzaamheid van oraal ijzer op methodologisch adequate wijze vergeleken met placebo. Het betrof een gerandomiseerd dubbelblind en gekruist onderzoek in Indonesië bij 305 zwangeren in het tweede trimester met een Hb tussen 5,0 en 6,8 mmol/l, waarin het effect van ferrosulfaat werd vergeleken met placebo.17 Behandeling met ferrosulfaat 60 mg elementair ijzer/dag leidde tot een gemiddelde Hb-toename van 0,48 mmol/l (95% BI=0,37-0,59 mmol/l) in het tweede trimester van de zwangerschap. Er waren 17% uitvallers en het was onduidelijk of het effect naderhand bleef bestaan.17 
Er is één gerandomiseerd dubbelblind onderzoek naar de adequate dosis van orale ijzerpreparaten gepubliceerd. Aangezien dit onderzoek plaatsvond bij niet-anemische zwangeren (Hb =6,4 mmol/l) en niet voor een geregistreerde indicatie (profylaxe van anemie en ijzergebreksanemie in de zwangerschap), wordt het verder niet besproken.18 
Moeheid. In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek met 136 vrouwen (leeftijd 18-55 jr.) is het effect van ferrosulfaat onderzocht op psychisch of somatisch onverklaarde moeheid.19 Patiënten hadden geen anemie, maar wel een laagnormale serumferritineconcentratie (gem. 30 µg/l).19 Bij behandeling met ferrosulfaat 80 mg elementair ijzer/dag oraal of placebo bleek na vier weken dat de moeheid (gemeten met een vragenlijst op een 10-puntsschaal) in de ijzergroep was verminderd van 6,4 naar 4,5 punten en in de placebogroep van 6,5 naar 5,6 punten.19 Dit statistisch significante verschil wordt echter als klinisch niet-relevant beschouwd. De onderzoekers gaven aan dat het ferrosulfaat en placebo identiek waren wat betreft uiterlijk en smaak. 
Anemie bij chronische nierziekten. Bij 46 patiënten met chronische nierziekten die met hemodialyse en erytropoëtische groeifactoren werden behandeld, is in een gerandomiseerd onderzoek de werkzaamheid van orale ijzerpreparaten in combinatie met 100 mg vitamine C/dag vergeleken.20 De preparaten bevatten 195-200 mg elementair ijzer/dag. Na zes maanden waren de serumwaarden voor ijzer, ferritine en de hematocriet (ofwel volume van rode bloedcellen als percentage van het bloedvolume) vergelijkbaar tussen de groepen met ferrofumaraat, ferrosulfaat en het niet in Nederland verkrijgbare ijzerpolysaccharide, waarbij opviel dat de serumferritineconcentraties in alle groepen was gedaald.20 In dit onderzoek bleven met orale ijzertherapie de ijzerreserves bij patiënten met chronische nierziekten op de lange duur niet gehandhaafd.

De opname van ijzerpreparaten wordt sterk verminderd bij gelijktijdig gebruik van antacida.

Bijwerkingen. Een dosis >100 mg/dag oraal elementair ijzer gaat in ongeveer 20% van de gevallen gepaard met gastro-intestinale bijwerkingen, zoals misselijkheid, obstipatie, zuurbranden en buikpijn.21 In de praktijk blijken deze te kunnen worden tegengegaan door het ijzer met voedsel in te laten nemen en de dosis te verminderen. In vloeibare vorm toegediend, kan ijzer het tandglazuur doen verkleuren, wat vermeden kan worden door het met een rietje in te laten nemen. Ook kunstgebitten kunnen verkleuren door ijzerpreparaten. Geadviseerd wordt om dan de ijzerdrank zonder kunstgebit in te laten nemen. De feces raakt grijszwart gekleurd.9 Oraal ijzer is in de gebruikelijke dosering in de zwangerschap niet teratogeen.13 22 Toch worden ijzerpreparaten, op grond van het feit dat een hoge intraveneuze dosis bij dieren een teratogeen effect had, in het eerste trimester van de zwangerschap afgeraden.13 Met name bij kinderen kan inname van orale ijzerpreparaten tot zeer ernstige intoxicatie leiden. Het antidotum bij acute ijzerintoxicatie is deferoxamine.17 Eventuele ondersteunende maatregelen bij ijzerintoxicatie vallen buiten het bestek van dit artikel.23 
Contra-indicaties. Ferrofumaraat, ferrogluconaat en ferrosulfaat zijn gecontraïndiceerd bij hemochromatose en hemosiderose (ijzerstapeling in lever, milt, endocriene klieren, testis en myocard).24 25 Ferrofumaraat24 is daarnaast ook gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor ijzer of één van de hulpstoffen, en ferrosulfaat met gereguleerde afgifte25 ook bij lesies van het maag-darmkanaal. Oraal ijzer wordt afgeraden voor patiënten met de ziekte van Still, een reumatologische aandoening met hyperactiviteit van de macrofagen.26 Er zijn meldingen van reversibele huiderupties na gebruik van oraal ijzer.26 
Interacties. De opname van ijzerpreparaten wordt sterk verminderd bij gelijktijdig gebruik van de antacida natriumwaterstofcarbonaat, calciumcarbonaat en aluminiumhydroxidemagnesiumcarbonaat.12 Het ijzer moet twee uur voor het antacidum worden ingenomen.13 Ook lanthaancarbonaat vermindert de opname van ijzer. Ook hierbij moet het ijzer twee uur voor het lanthaancarbonaat worden ingenomen.13 IJzer vermindert de biologische beschikbaarheid van chinolonen met 14-90%, waardoor de antibacteriële concentraties in het serum subtherapeutisch kunnen worden.12 Bij oraal ijzer gecombineerd met tetracyclinen wordt de opname van tetracyclinen met 30-90% en van het ijzer met >65% verminderd.12 Als tijdelijk staken van de ijzertherapie niet mogelijk is, moet het chinolon of het tetracycline ten minste twee uur v??r het ijzer worden ingenomen en bij doxycycline moet ijzer helemaal worden vermeden.13 Bisfosfonaten, levodopa, methyldopa, thyreomimetica of penicillamine kunnen de opname van het ijzer, het andere medicament of beide verminderen.13 Terughoudendheid is dus geboden met deze combinaties. Bij het staken van ijzertherapie kan de penicillamineconcentratie stijgen, wat in een aantal gevallen heeft geleid tot nefropathie.27 Gedurende parenterale ijzertherapie mag geen oraal ijzer worden gegeven wegens gevaar van intoxicatie.

Terug naar boven

Algemeen.  Parenterale ijzertherapie wordt in het algemeen niet in de eerste lijn toegepast. Bij anemie moet eerst de onderliggende oorzaak worden opgespoord.9
Werkingsmechanisme. Voor parenterale toediening worden ijzerpolysaccharidecomplexen toegepast. De kern bestaat uit een gel van ijzeroxyhydroxyde (FeOOH). Deze kern wordt omgeven door polysacchariden die het gehele complex stabiliseren in een colloïdale oplossing. Na intraveneuze of intramusculaire toediening wordt het ijzerpolysaccharidecomplex door fagocyten in de ijzerkringloop opgenomen (zie figuur) waar het ijzer wordt opgeslagen of weer in de bloedsomloop vrijkomt. 
Middelen en indicaties. Voor parenterale ijzertoediening gelden in Nederland verschillende indicaties per geneesmiddel. Ferrioxidesaccharaat  (intraveneus) ofwel ijzer (III)-sucrosecomplex is geregistreerd voor ferriprieve anemie indien orale ijzertherapie niet wordt verdragen of onvoldoende effectief is, of als het ijzerverlies groter is dan door orale ijzertoediening kan worden gecompenseerd, zoals bij hemodialyse. IJzerdextrancomplex (intraveneus of intramusculair) is geregistreerd voor ferriprieve anemie indien orale ijzertherapie onmogelijk is. 

Werkzaamheid. Behandeling met parenteraal ijzer is slechts in enkele gerandomiseerde onderzoeken onderzocht: bij patiënten met anemie in de zwangerschap16, door uiteenlopende oorzaken28-31, bij hartfalen32 en bij nierinsufficiëntie33.
Anemie in de zwangerschap. In het al genoemde systematische literatuuroverzicht is ook de werkzaamheid van parenterale ijzerpreparaten in de zwangerschap op morbiditeit en mortaliteit van moeder en kind onderzocht.16 De ingesloten onderzoeken gaven te weinig informatie over de randomisatieprocedure (in 6 van de 17 onderzoeken aanwezig) en blindering (geen enkel adequaat dubbelblind). Geen significant verschil werd gevonden in bloedtransfusiebehoefte van de moeder, het Hb van de moeder bij de bevalling, maternale sterfte, voortijdige bevalling, keizersnede/operatieve bevalling, of postpartumbloeding. Evenmin werd er een effect gevonden op het geboortegewicht, dysmaturiteit, Apgarscore en neonataal Hb.16 In twee ingesloten onderzoeken werd een significant positief effect van parenteraal versus oraal ijzer op het maternale Hb gevonden. Deze onderzoeken waren ofwel niet van toepassing op de Nederlandse situatie of niet gepubliceerd. 
Anemie door uiteenlopende oorzaken. Er zijn twee systematische literatuuroverzichten naar de werkzaamheid van parenterale ijzerpreparaten gepubliceerd.28 29 In het eerste overzicht werden in eerste instantie 14 gerandomiseerde onderzoeken naar parenteraal ferrioxidesaccharaat met 1.135 patiënten met anemie door uiteenlopende oorzaken ingesloten.28 Hiervan was één onderzoek dubbelblind en gekruist, bij de overige ontbrak ofwel de beschrijving van de blindering ofwel van de randomisatie ofwel van allebei. In de kwantitatieve meta-analyse werd geen significant voordeel van parenteraal ferrioxidesaccharaat ten opzichte van ferrosulfaat gevonden.28 Niet alleen de kwaliteit van de meeste ingesloten onderzoeken was onvoldoende, ook de meta-analyse zelf, omdat deze zeer uiteenlopende onderzoeken combineerde. Met dit onderzoek is het effect van parenteraal ferrioxidesaccharaat in de behandeling van ijzergebreksanemie niet onderbouwd. 
In het tweede overzicht29 waren er, van de 13 gerandomiseerde (voornamelijk open) onderzoeken met parenterale ijzerpreparaten bij 3.202 patiënten met anemie door uiteenlopende oorzaken, slechts twee dubbelblinde onderzoeken30 31 die betrekking hadden op in Nederland verkrijgbare preparaten. Het eerste onderzoek richtte zich primair op de werkzaamheid van de erytropoëtische groeifactor epoëtine alfa.30 Hierin zijn 110 patiënten die een electieve orthopedische operatie ondergingen gerandomiseerd naar een behandeling met ferrioxidesaccharaat 200 mg elementair ijzer intraveneus in twee infusies met een interval van een week, dan wel naar één met een oraal ijzerpreparaat (overeenkomend met 65-73 mg elementair ijzer) gedurende 14 dagen. In beide groepen werd ijzerbehandeling gecombineerd met epoëtine alfa subcutaan of met placebo subcutaan. De toename in de hematologische variabelen, zoals Hb, hematocriet, serumijzerconcentratie en serumferritineconcentratie, was vergelijkbaar voor de orale en intraveneuze ijzergroepen.30 In het tweede dubbelblinde onderzoek, bij 120 patiënten die electieve hartchirurgie ondergingen, werd de werkzaamheid van ferrioxidesaccharaat 200 mg elementair ijzer/dag intraveneus, al dan niet in combinatie met recombinant humaan erytropoëtine subcutaan, vergeleken met placebo.31 De primaire uitkomstmaat, bloedtransfusiebehoefte, verschilde niet-significant tussen de drie groepen en ze ontvingen vergelijkbare hoeveelheden bloed.31
Anemie bij hartfalen. In een door de fabrikant gesponsord enkelblind onderzoek werd de werkzaamheid van ferrioxidesaccharaat op het inspanningsvermogen bij 35 patiënten met chronisch hartfalen en ijzergebrek onderzocht (leeftijd gem. 64 jaar).32 Na 16 weken behandeling met ferrioxidesaccharaat intraveneus of geen behandeling werd geen significant verschil in de absolute verandering in maximale zuurstofconsumptie (een maat voor zuurstoftransport en oxidatieve capaciteit van de weefsels) gevonden, noch in het Hb en inspanningsvermogen. Voor de subgroep met anemie was de absolute verandering in maximale zuurstofconsumptie wel significant verschillend bij ferrioxidesaccharaat vergeleken met geen behandeling (verschil 204 ml/min).32
Anemie bij nierinsufficiëntie. In een gerandomiseerd dubbelblind en placebogecontroleerd onderzoek bij 25 patiënten is met ijzerdextran intraveneus een significante verbetering van het 'restless legs'-syndroom bij terminale nierinsufficiëntie zonder ijzergebrek gevonden, vergeleken met placebo (mediane symptoomscore -3 vs. 0).33 Aangezien dit was gemeten met een niet-gevalideerde vragenlijst die de ernst van de klachten van het restless legssyndroom op een schaal van 0 tot 10 bepaalde, en de behandelde groep een lagere uitgangswaarde van het ferritine had dan de placebogroep, kan dit niet als bewijs voor een klinisch relevant verschil worden opgevat.
Bijwerkingen. De resultaten van het genoemde literatuuroverzicht toonden een geringer risico op de gastro-intestinale bijwerkingen misselijkheid/ongemakkelijk gevoel, obstipatie en diarree bij gebruik van ferrioxidesaccharaat intraveneus vergeleken met oraal ijzer (relatieve risico's van 0,08 voor obstipatie tot 0,33 voor misselijkheid/braken/ongemak in de bovenbuik).16 Intramusculaire toediening van ijzerdextran kan gepaard gaan met pijn en verkleuring van de huid op de injectieplaats, evenals bloeding, vorming van steriele abcessen, weefselnecrose of atrofie.13 Het gebruik van ijzerdextran gaat gepaard met een risico op anafylactische reacties en andere overgevoeligheidsreacties (met hypotonie, bradycardie, koorts, en pijn in spieren en ledematen).13 Bij eerste gebruik moet een testdosis worden gegeven, want allergische bijwerkingen treden met name bij de eerste toediening op. In een gerandomiseerd dubbelblind en gekruist onderzoek bij 2.534 patiënten die hemodialyse ondergingen, gaf ijzerdextran bij 0,61% van de behandelde patiënten levensbedreigende reacties.34 Met ferrioxidesaccharaat kwamen minder frequent (0,002%) ernstige bijwerkingen en geen sterfte voor.35 36
Contra-indicaties. Deze betreffen voor beide preparaten: anemie die niet wordt veroorzaakt door ijzertekort (bv. hemolytische anemie), overmaat aan ijzer of stoornissen in het ijzerverbruik (bv. hemochromatose, hemosiderose) en bekende overgevoeligheid.37 Contra-indicaties voor ijzerdextran zijn voorts gedecompenseerde levercirrose en hepatitis, acute of chronische infecties (parenterale ijzertoediening kan bacteriële of virale infecties verergeren), reumatoïde artritis met symptomen of tekenen van actieve ontsteking en acuut nierfalen.37 Intraveneus ijzerdextran moet niet aan patiënten met astma, allergisch eczeem of een andere atopische allergie in de anamnese worden gegeven.37

Terug naar boven