Idarucizumab: een eerste antidotum tegen bloedingen door directe orale antistollingsmiddelen

Achtergrond. In Gebu 2012; 46: 58-60 is aangegeven dat de nieuwe orale antistollingsmiddelen (NOAC’s), ook wel directe orale antistollingsmiddelen (DOAC’s) genoemd, op basis van gegevens over de werkzaamheid geen eerstekeuzemiddelen zijn. Het voorschrijven van deze geneesmiddelen werd bovendien door het ontbreken van een antidotum niet wenselijk geacht. In Gebu 2015; 49: 4 werd het positieve bericht onder de aandacht gebracht dat de fabrikant van dabigatran (Pradaxa®) ruim zes jaar na de marktintroductie een antidotum heeft ontwikkeld: idarucizumab. Idarucizumab is een monoklonaal antilichaam dat direct en specifiek aan dabigatran bindt en de antistollingsactiviteit ervan tegengaat. In de Verenigde Staten (VS) heeft de registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) het middel op basis van fase I-onderzoek versneld op de markt toegelaten. Idarucizumab is thans niet in Nederland geregistreerd. Inmiddels zijn de eerste onderzoeken met idarucizumab gepubliceerd in het New England Journal of Medicine (NEJM) en in de Lancet,1 2 en die worden hier besproken.

Onderzoek I. Methode. In een fase I-onderzoek werden primair de bijwerkingen van verschillende doseringen idarucizumab onderzocht bij gezonde vrijwilligers (18-45 jr.) die werden behandeld met dabigatran (2 dd 220 mg, dag 1-3).1 Op dag vier werden de personen gerandomiseerd naar een behandeling met idarucizumab (1, 2, 4 g of 5 + 2,5 g i.v.) of placebo. Secundair werden stollingsparameters, zoals de verdunde trombinetijd en de ’ecarin clotting time’, bepaald. Deze zijn indicatief voor het reversibele antistollingseffect van idarucizumab.1

Resultaat. Er werden 47 gezonde vrijwilligers ingesloten in het onderzoek. Ten minste één bijwerking werd gemeld bij 31 personen (66%). De meeste bijwerkingen kwamen voor in de eerste onderzoeksfase toen personen met dabigatran werden behandeld (22 pat. (47%)). Bij twee personen (17%) in de placebogroepen werden drie bijwerkingen gemeld, namelijk hoofdpijn, een hematoom op de injectieplaats en orofaryngeale pijn (alle 1 maal). In de vier groepen die met idarucizumab werden behandeld, werden tot 72 uur na injectie door in totaal 15 patiënten (resp. 4, 4, 4 en 3 pat.) bijwerkingen gemeld. Vier maal werd een huidreactie of -irritatie gerapporteerd, drie maal duizeligheid, en verder onder meer asthenie en obstipatie (beide 2 maal). Het effect van dabigatran werd voor 74% geremd met de laagste dosering, en voor 98% met de hoogste dosering.1

Conclusie onderzoekers. Behandeling met idarucizumab antagoneert het antistollingseffect van dabigatran direct en volledig zonder onverwachte of klinisch relevante bijwerkingen.1

Onderzoek II. Methode. In de tweede publicatie wordt de interimanalyse gerapporteerd van het ’REVERSal Effects of idarucizumab in patients on Active Dabigatran’ (REVERSE-AD)-onderzoek.2 Dit was een (niet-geblindeerde) patiëntenserie die bestond uit twee groepen patiënten die dabigatran gebruikten. De eerste groep bestond uit 51 patiënten met een ernstige bloeding (bv. intracraniële bloeding (18 pat.), gastro-intestinale bloeding (20 pat.), bloeding door trauma (9 pat.)) die volgens het oordeel van een arts behandeling met een antidotum behoefden. De tweede groep bestond uit 39 patiënten die een acute chirurgische ingreep moesten ondergaan. In het onderzoeksprotocol werd aangegeven dat 300 patiënten moesten worden ingesloten. De mediane leeftijd was 75,6 jaar. 90% van de patiënten werd met dabigatran behandeld voor atriumfibrilleren. De patiënten kregen idarucizumab (5 g i.v.) verdeeld over twee giften en zij werden gevolgd gedurende één maand of tot overlijden. Het primaire eindpunt was het percentage van het effect van dabigatran dat werd geantagoneerd binnen vier uur na de toediening van idarucizumab. Dit effect werd geobjectiveerd en berekend met de verdunde trombinetijd of de ecarin clotting time, twee maten voor de concentratie ongebonden dabigatran in het plasma. Een percentage van 100% of hoger werd beschouwd als een volledig reversibel effect. Secundair werd naar klinische uitkomsten gekeken.2

Resultaat. Bij 22 van de 90 patiënten (24%) kon het primaire eindpunt niet worden berekend vanwege een normale stollingstest bij aanvang van het onderzoek. Bij de overige 68 patiënten was het effect volledig reversibel (med. 100%) en dit effect werd binnen enkele minuten na de toediening van idarucizumab bewerkstelligd. In beide groepen overleden negen patiënten. Vijf maal is een trombose gemeld, waaronder diepveneuze trombose en een longembolie. Daarnaast werden 21 ernstige bijwerkingen gemeld, zoals een delier, gastro-intestinale bloeding en een postoperatieve wondinfectie.2

Conclusie onderzoekers. Idarucizumab antagoneert het antistollingseffect van dabigatran volledig en wel binnen enkele minuten na toediening.2


In twee door de fabrikant gesponsorde onderzoeken, een fase I-onderzoek bij een klein aantal gezonde vrijwilligers en een interimanalyse van een patiëntenserie, zijn de werkzaamheid en de bijwerkingen onderzocht van idarucizumab, het eerste antidotum tegen dabigatran. De resultaten lijken er op te wijzen dat idarucizumab een effectief en veilig antidotum tegen dabigatran is.

Alvorens een geneesmiddel op de markt wordt toegelaten, vinden doorgaans drie onderzoeksfasen plaats. De gouden standaard voor het klinisch geneesmiddelenonderzoek is het gerandomiseerde dubbelblinde (fase III-)onderzoek. In fase I-onderzoek worden bij een klein aantal gezonde vrijwilligers de veiligheid en de farmacokinetische en -dynamische eigenschappen van een middel in kaart gebracht. De uitkomsten van dit type onderzoek kunnen allerminst gelden als bewijs voor werkzaamheid. Niet-gecontroleerd onderzoek geldt eveneens niet als wetenschappelijk bewijs voor werkzaamheid vanwege het ontbreken van randomisatie en de kans op vertekening van de resultaten hierdoor. Dat de onderzoekers van de patiëntenserie een voorbarige conclusie trekken, wordt in een redactioneel commentaar onderstreept.3 Aangegeven wordt dat in een onderzoek zonder controlegroep het klinische voordeel niet adequaat kan worden onderzocht.3 Het betreft bovendien een interimanalyse van slechts 90 patiënten, terwijl aanvankelijk was gepland om 300 patiënten in te sluiten. In het protocol van dit tweede onderzoek stond weliswaar aangegeven dat een interimanalyse zou worden verricht, bijvoorbeeld als 5 of 10% van het benodigde aantal patiënten zou zijn ingesloten, maar niet dat dit aantal 90 zou bedragen. Het is daarom de vraag waarom deze interimanalyse met 90 patiënten is verricht. Het bij de analyse uitsluiten van 22 patiënten die bij aanvang van het onderzoek een normale uitkomst hadden bij een stollingstest, resulteert voorts in een overschatting van het effect.

De enige juiste conclusie die kan worden getrokken, is die van twee onafhankelijke onderzoekers, die in hun commentaar op één van beide artikelen aangeven dat er nog een lange weg te gaan is naar een antidotum voor de nieuwe generatie antistollingsmiddelen.4 Daarbij moet ook nog worden opgemerkt dat de resultaten van de besproken onderzoeken niet extrapoleerbaar zijn naar die van de andere DOAC’s. Het op dit moment versneld toelaten van een monoklonaal antilichaam als antidotum tegen dabigatran (terwijl dabigatran wat betreft werkzaamheid geen voordelen op harde klinische uitkomstmaten biedt boven de cumarinederivaten), is voorbarig en onwenselijk omdat de werkzaamheid en bijwerkingen van idarucizumab nog onvoldoende zijn uitgekristalliseerd.


  1. Glund S, et al. Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial. Lancet 2015; 386: 680-690.
  2. Pollack CV Jr, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med 2015; 373: 511-520.
  3. Bauer KA. Targeted anti-anticoagulants. N Engl J Med 2015; 373: 569-571.
  4. Treschan TA, et al. Antidotes for anticoagulants: a long way to go. Lancet 2015; 386: 634-636.