I. Pandemische influenzavaccins en neuraminidaseremmers: werkzaamheid en bijwerkingen


onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

 

 

 


Terug naar boven

 

De pandemie van het Nieuwe Influenza A (H1N1)-virus, aanvankelijk bekend als de varkensgriep en later de Mexicaanse griep genoemd, van 2009-2010 heeft in tegenstelling tot de verwachting een mild verloop gehad. Deze discrepantie dient echter vergezeld te gaan van kritische opmerkingen over de rol van de media, deskundigen en de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), alsmede over de werkzaamheid van pandemische influenzavaccins en neuraminidaseremmers. In drie artikelen wordt hierop teruggeblikt.
In dit eerste artikel worden de werkzaamheid en bijwerkingen van de pandemische influenzavaccins en de neuraminidaseremmers besproken, zoals die ten tijde van het uitbreken van de pandemie bekend waren.

 

 


Terug naar boven

 

Beschikbare vaccins. Er zijn in 2009 diverse vaccins tegen het Nieuwe Influenza A (H1N1)-virus ontwikkeld. Ze bestaan uit fragmenten van geïnactiveerd ofwel dood influenzavirus (intactvirusvaccin) of bestanddelen ervan, met name antigenen tegen hemagglutinine (H) of neuraminidase (N) (gesplitst virusvaccin en subunit- of oppervlakteantigeenvaccin), in de vorm van één stam van het type A, gekweekt in bevruchte kippeneieren of in Vero-cellen (cellijn afkomstig van zoogdieren) (Celvapan®) en eventueel voorzien van een adjuvans.1 Focetria® is een geïnactiveerd vaccin met een adjuvans dat is gericht tegen de oppervlakteantigenen hemagglutinine en neuraminidase van het influenzavirus (subunitvaccin). Andere vaccins die geïnactiveerd influenzavirus bevatten zijn Celvapan® (intactvirusvaccin, zonder adjuvans) en Pandemrix® (gesplitst vaccin, met adjuvans). Omdat Pandemrix®-injectieflacons zijn bestemd voor meermalig gebruik, bevat het een conserveermiddel en wel thiomersal. Focetria® is beschikbaar als suspensie voor injectie in multidosisflacons, waaraan thiomersal is toegevoegd. In de Europese Unie (EU) zijn geregistreerd Celvapan®, Focetria® en Pandemrix®.
Adjuvantia. Een adjuvans is een aspecifiek immunostimulans dat wordt toegevoegd aan een antigeenpreparaat of vaccin om een hogere antilichaamconcentratie op te wekken bij de ontvanger. Hierdoor kan men volstaan met een geringere hoeveelheid antigeen per vaccin, hetgeen in het geval van een pandemie van groot belang kan zijn, omdat men met dezelfde hoeveelheid antigeen meer vaccins kan maken.
Het effect van het toevoegen van een adjuvans aan een vaccin is onderzocht in een gerandomiseerd beoordelaarsgeblindeerd onderzoek.2 Daarin zijn de humorale immunorespons en de bijwerkingen van twee geïnactiveerde recombinant H5N1-influenzavaccins onderzocht.2 Vier doseringen, met en zonder adjuvans, zijn daarin bij acht groepen van 50 gezonde vrijwilligers van 18-60 jaar met elkaar vergeleken. Er werd tweemaal gevaccineerd met een tussenpoos van 21 dagen. De vaccins met adjuvans bleken immunogener dan de vaccins zonder adjuvans, maar gaven ook significant meer bijwerkingen. Deze betroffen lokale reacties op de plaats van injectie en algemene symptomen, zoals moeheid, hoofdpijn, gewrichtspijn en koorts.2
Aan Focetria® is als adjuvans MF59C.1, bestaande uit squaleen en de emulgatoren polysorbaat en sorbitaantriolaat, toegevoegd.3 Aan Pandemrix® is als adjuvans het nog niet eerder toegepaste AS03, bestaande uit squaleen, alfa-tocoferol (vitamine E) en polysorbaat, toegevoegd.4
Hulpstof.
Als conserveermiddel is aan Focetria® en Pandemrix® thiomersal toegevoegd. Aanvankelijk werd dit conserveermiddel in verband gebracht met autisme en neurologische ontwikkelingsstoornissen, maar dit bleek later onterecht. Eén van de artikelen waarin een relatie wordt gesuggereerd tussen het ontstaan van autisme en vaccins gericht tegen mazelen, bof en rode hond,5 is door de redactie van The Lancet in 2010 teruggetrokken omdat de eerste auteur schuldig was bevonden aan fraude.6 In het meest recente overzicht van onderzoeken met thiomersal wordt vastgesteld dat het verband tussen thiomersalbevattende vaccins en het ontstaan van autisme en ontwikkelingsstoornissen niet is aangetoond.7 De European Medicines Agency (EMA) is van mening dat thiomersal kan worden gebruikt als een ander conserveermiddel niet beschikbaar is, maar dat de ontwikkeling van vaccins zonder thiomersal gestimuleerd moet blijven worden.8
Werkzaamheid.
Bij de versnelde registratieprocedure van de pandemische influenzavaccins in de EU en de Verenigde Staten (VS) was, zoals ook gebruikelijk bij de seizoengriepvaccins met nieuwe antigeensamenstelling, de werkzaamheid op harde eindpunten niet onderzocht en was alleen informatie beschikbaar over de veiligheid. In een drietal door fabrikanten ondersteunde onderzoeken is bij gezonde personen van drie tot 77 jaar de immunogeniteit van enkele monovalente vaccins (gericht tegen één type antigeen) onderzocht. Die onderzoeken werden uitgevoerd in Australië (240 personen, 18-64 jaar, vaccin zonder adjuvans, twee doseringen, één injectie),9 China (2.200 personen, 3-77 jaar, vaccin met en zonder adjuvans, twee injecties)10 en Engeland (176 personen, 18-50 jaar, vaccin met en zonder adjuvans, twee injecties)11. De resultaten toonden dat de vaccins een beschermende immunorespons teweegbrachten. Hiermee wordt bedoeld dat de toename van de neutraliserende antilichamen dermate hoog was, dat deze waarschijnlijk een beschermende werking zullen hebben als er daadwerkelijk een pandemie zou uitbreken. De toename van neutraliserende antilichamen was in het Engelse onderzoek het hoogst bij vaccins met een adjuvans.11 Resultaten op klinische eindpunten van morbiditeit en mortaliteit waren, zoals boven werd vermeld, nog niet bekend. De vaccins zijn niet onderzocht bij jonge kinderen tot drie jaar en ook niet bij zwangere vrouwen. Uit het Australische onderzoek kwam naar voren dat een éénmalige vaccinatie de antilichaamconcentratie in voldoende mate deed toenemen.9
Bijwerkingen.
In het Australische onderzoek werden geen ernstige bijwerkingen, sterfgevallen of bijzondere bijwerkingen gerapporteerd.9 Lokale klachten kwamen voor bij 56% van de personen en algemene symptomen, zoals hoofdpijn, bij 54%. In het Chinese onderzoek werden eveneens geen ernstige of onverwachte bijwerkingen gemeld.10 Reacties op de plaats van injectie (11-27%) en systemische reacties (12-18%) kwamen het vaakst voor, maar deze waren over het algemeen slechts licht of matig ernstig. Personen die het vaccin met adjuvans kregen, hadden vaker bijwerkingen.10 In het Engelse onderzoek waren pijn op de plaats van injectie (70%) en spierpijn de meest gerapporteerde klachten.11 Er werden vaker klachten gemeld door personen die het vaccin met adjuvans hadden gekregen. Drie personen ontwikkelden koorts.11
In de productinformatie van Focetria® worden als vaak voorkomende bijwerkingen genoemd (≥1/10): pijn, induratie en erytheem rond de injectieplaats, spierpijn, hoofdpijn, transpireren, malaise en moeheid.3 In postmarketingonderzoek is gevonden dat neurologische aandoeningen, zoals encefalomyelitis en het syndroom van Guillain-Barré zeer zeldzaam (<1>4 De incidentie bleek niet hoger dan het normale in de populatie aanwezige risico. In de productinformatie van Pandemrix® worden overeenkomende bijwerkingen en frequenties genoemd.11
Eerste gegevens over de ernst van de pandemie. Aan het begin van de winter van 2009-2010 waren gegevens gepubliceerd over het verloop van de Nieuwe Influenza A (H1N1) in Australië, waar de winter toen al voorbij was. Er waren in Australië begin december 2009 190 personen aan de Nieuwe Influenza A (H1N1) overleden terwijl de voorspellingen aangaven dat er mogelijk vele duizenden personen zouden overlijden.12 De eerste gegevens die uit de VS13 en Engeland14 kwamen, wezen eveneens op een geringe mortaliteit van de aandoening in vergelijking met de seizoengriep. In Engeland werd het risico om te overlijden aan de Nieuwe Influenza A (H1N1) geschat op circa 2,7 per miljoen inwoners.14
In januari 2010 waren bij de WHO ruim 14.000 sterfgevallen (van in het laboratorium bevestigde influenza-infecties) bekend, terwijl bij de seizoengriep elk jaar naar schatting enkele honderdduizenden mensen overlijden.15

 

 

 


Algemeen. In Nederland zijn twee neuraminidaseremmers geregistreerd, oseltamivir en zanamivir. Het zijn selectieve remmers van neuraminidase, een oppervlakte-enzym van het influenzavirus. De geregistreerde indicatie betreft behandeling van symptomen van infectie veroorzaakt door influenzavirus A en B en de profylaxe van influenza na blootstelling aan een klinisch vastgesteld geval op het moment dat het influenzavirus circuleert in de bevolking.
Werkzaamheid. In Gebu 2005; 39: 133-135 is geconcludeerd dat de werkzaamheid van oseltamivir bij de postexpositieprofylaxe van influenza A en B onvoldoende is aangetoond en dat het middel geen vervanging is voor het influenzavaccin. Behandeling van influenza met oseltamivir geeft bij de totale populatie van gezonde volwassenen en kinderen een geringe verkorting van de duur van de symptomen. Als met de behandeling 36 uur of later na het optreden van griepachtige verschijnselen wordt begonnen, is het effect verwaarloosbaar. Bij zowel preventie als behandeling van influenza A en B is onvoldoende aangetoond dat het gebruik van oseltamivir bij risicogroepen complicaties voorkomt. Influenza-achtige aandoeningen en influenza zijn in de praktijk op klinische gronden moeilijk van elkaar te onderscheiden, hetgeen tot veel onnodig gebruik van oseltamivir zou kunnen leiden. Om al deze redenen is er bij de jaarlijkse seizoengriep geen duidelijke meerwaarde van oseltamivir boven symptomatische behandeling met paracetamol en neusdruppels.
Na publicatie van het bovenstaande in het Geneesmiddelenbulletin zijn er over de werkzaamheid van oseltamivir geen nieuwe onderzoeken gepubliceerd. Wel is er in 2009 een bijgewerkte versie van een uit 200616 daterend systematisch literatuuroverzicht gepubliceerd waarin de werkzaamheid werd onderzocht van neuraminidaseremmers bij gezonde mensen aan seizoengriep.17 Tijdens het bijwerken van het literatuuroverzicht uit 2006 kwamen enkele opmerkelijke zaken aan het licht, waarvan melding wordt gemaakt in een artikel van een redacteur van de British Medical Journal18 en in één artikel van de co-auteurs van het literatuuroverzicht19. De onderzoekers beoordeelden opnieuw een meta-analyse van tien onderzoeken, waarvan er acht niet waren gepubliceerd. Deze meta-analyse uit 2003, die was gesponsord door de fabrikant Roche, toonde van oseltamivir een beschermend effect op het voorkomen van pneumonie bij influenza en voorts een reductie van het antibioticagebruik en het aantal ziekenhuisopnamen.20 De onderzoekers hebben aan de auteurs van de ongepubliceerde onderzoeken nadere gegevens over deze onderzoeken gevraagd.18 De auteurs verwezen de onderzoekers naar Roche, maar deze wilde de gegevens van de niet-gepubliceerde onderzoeken na herhaalde verzoeken niet overleggen, omdat ze geen nieuwe gezichtspunten over het gebruik van het middel zouden bevatten.18 Uiteindelijk heeft Roche de gegevens op haar website gezet, maar deze waren volgens de onderzoekers onvoldoende bruikbaar voor nadere analyse.18 In 2006 vormde de meta-analyse met de acht ongepubliceerde onderzoeken de basis van de conclusie van de onderzoekers, namelijk dat oseltamivir een beschermend effect heeft.16 In 2009 konden zij die conclusie niet meer trekken, omdat de gegevens van de ongepubliceerde onderzoeken niet konden worden geverifieerd.17 18 Voorts kwamen er sterke aanwijzingen dat enkele onderzoeken in de meta-analyse geheel of gedeeltelijk waren geschreven door ghostwriters: één auteur kon zich niet herinneren aan een onderzoek te hebben deelgenomen en een andere gaf aan dat een medewerker van Roche het eerste concept van een artikel had geschreven.18 Eén van de auteurs van de meta-analyse is pandemieadviseur van de WHO.
De onderzoekers hebben in 2009 uiteindelijk vier gerandomiseerde en gepubliceerde onderzoeken geselecteerd voor de nieuwe kwantitatieve analyse in hun systematische literatuuroverzicht van de effecten van neuraminidaseremmers op preventie. De resultaten toonden dat ze geen effect hadden op de preventie van influenza-achtige aandoeningen of asymptomatische influenza (serologisch bevestigde influenza, maar zonder symptomen).17 Oseltamivir werd gedurende zes weken ingenomen als er in de gemeenschap sprake was van een toename van influenzavirusactivitieit en een toename van artsenbezoek vanwege met koorts gepaard gaande luchtweginfecties. De beschermende werking van oseltamivir tegen symptomatische en in het laboratorium bevestigde influenza was 61% (relatief risico RR 0,39 [95%BI=0,18-0,85]) met een dosis van 75 mg en 73% (RR 0,27 [0,11-0,67]) met een dosis van 150 mg. De beschermende werking van zanamivir was 62% (RR 0,38 [0,17-0,85]). De werkzaamheid van oseltamivir als postexpositieprofylaxe, ingenomen binnen 48 uur nadat er bij één persoon in het gezin de eerste influenza-achtige symptomen waren vastgesteld, bedroeg in twee onderzoeken in gezinnen respectievelijk 58% (15-79%) en 84% (49-95%). Zanamivir had een overeenkomstig effect. Het effect bestond uit verkorting van de duur van de influenza-achtige symptomen (oseltamivir RR 1,20 [1,06-1,35] en zanamivir RR 1,24 [1,13-1,36]).17 Er waren weinig gegevens over het vóórkomen van complicaties, maar de beschikbare gegevens toonden geen effect van oseltamivir op het verminderen van complicaties van de lagere luchtwegen.17 De onderzoekers concluderen dat neuraminidaseremmers bij gezonde personen een bescheiden effect hebben op de symptomen van influenza, namelijk een bekorting van de ziekteduur met één dag.16 Wel zijn ze effectief als postexpositiebehandeling bij in het laboratorium bevestigde influenza. Dit is echter maar een klein onderdeel van influenza-achtige aandoeningen, zodat kan worden vastgesteld dat de middelen in de praktijk bij influenza-achtige aandoeningen niet werkzaam zijn. De onderzoekers geven aan niet zeker te zijn van de generaliseerbaarheid van hun conclusies van de seizoengriep naar de pandemie. Eerder door hen getrokken conclusies uit 200616 waarin een positief effect van oseltamivir werd vastgesteld, zijn mogelijk onbetrouwbaar zo geven zij nu aan.17 Om de onzekerheden op te lossen zijn volgens de onderzoekers onafhankelijke gerandomiseerde onderzoeken nodig.17
Bijwerkingen.
Uit de besproken meta-analyse komt naar voren dat er onvoldoende gegevens zijn om een oordeel over de bijwerkingen te geven, behoudens dat oseltamivir misselijkheid induceert.17
Volgens de productinformatie komen bij het gebruik van oseltamivir vaak bijwerkingen voor, maar deze zijn in het algemeen niet ernstig. Er zijn thans echter voldoende bewijzen dat oseltamivir ook ernstigere bijwerkingen kan veroorzaken (Gebu 2007; 41: 48). In Gebu 2007; 41: 43 zijn enkele nieuw gemelde neuropsychiatrische bijwerkingen besproken, zoals automutilatie, delier en verwarring. Deze bijwerkingen kwamen aan het licht in een fase IV-onderzoek dat was uitgevoerd in Japan. In tegenstelling tot Nederland wordt oseltamivir in Japan vaak voorgeschreven.
De hoofdredacteur van ons Japanse zusterblad Kusuri-no-check heeft een artikel geschreven over de bijwerkingen van oseltamivir waarin onder meer een literatuuroverzicht is gemaakt.21 In de literatuur werden 80 gevallen gevonden met een letale afloop. Daaronder waren onder meer 50 gevallen met mors subita en waren acht personen overleden ten gevolge van ongelukken die werden veroorzaakt door abnormaal gedrag.21
Houdbaarheid. De EMA heeft in mei 2009 vanwege de uitbraak van de Nieuwe Influenza A (H1N1) de houdbaarheidsduur verlengd van vijf naar zeven jaar.22 Het is niet duidelijk waar het verlengen van de houdbaarheidsdatum op berust, maar de EMA geeft aan dat gegevens ten aanzien van verontreiniging en desintegratie van de capsules na zeven jaar zijn onderzocht.22
Beschikbaarheid oseltamivir in Nederland. Op grond van adviezen van de Gezondheidsraad heeft de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) in 2005 besloten circa vijf miljoen verpakkingen oseltamivir in te slaan voor het geval er een pandemie van de vogelgriep zou uitbreken.

 

 

Samenvattend kwamen ten tijde van het uitbreken van de pandemie van de Nieuwe Influenza A (H1N1) via een versnelde registratieprocedure pandemische influenzavaccins ter beschikking. In Nederland waren in 2005 grote voorraden van de neuraminidaseremmer oseltamivir opgeslagen. Er bestond aanzienlijke twijfel over de werkzaamheid van dit middel. Aanvankelijk gerapporteerde positieve effecten van het middel waren vooral gebaseerd op ongepubliceerd onderzoek, dat was gesponsord door de fabrikant en ten dele was geschreven door ghostwriters. Er zijn inmiddels meldingen van zeldzame en ernstige bijwerkingen.
De eerste berichten over de ernst van de pandemie in Australië en Nieuw-Zeeland wezen op een mild beloop. In Australië werd éénmaal gevaccineerd.

 

 

Stofnaam
oseltamivir
pandemisch influenzavaccin
pandemisch influenzavaccin
pandemisch influenzavaccin
paracetamol
zanamivir
merknaam®
Tamiflu
Focetria
Pandemrix
Celvapan
merkloos, Panadol
Relenza

 

Trefwoorden: Nieuwe Influenza A (H1N1), varkensgriep, Mexicaanse griep, pandemie, seizoengriep, neuraminidaseremmers, paracetamol, oseltamivir, zanamivir, pandemische influenzavaccins, Focetria®, Pandemrix®



1. Informatorium Medicamentorium. Den Haag: KNMP, 2010.
2. Leroux-Roels I, Borkowski A, Vanwolleghem T, Dramé M, Clement F, Hons E, et al. Antigen sparing and cross-reactive immunity with an adjuvanted rH5N1 prototype pandemic influenza vaccine: a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 580-589.
3. Productinformatie pandemisch influenzavaccin (Focetria®) [document op het internet]. Via: http://www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
4. Productinformatie pandemisch influenzavaccin (Pandemrix®) [document op het internet]. Via: http://www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
5. Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A, Linnell J, Casson DM, Malik M, et al. Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet 1998; 351: 637-641.
6. Retraction--Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet 2010; 375: 445.
7. Parker SK, Schwartz B, Todd J, Pickering LK. Thimerosal-containing vaccines and autistic spectrum disorder: a critical review of published original data. Pediatrics 2004; 114: 793-804.
8. EMEA Public statement on thiomersal on vaccines for human use – recent evidence supports safety of thiomersal-containing vaccines [document op het internet]. London: EMA; 24 maart 2004. Via: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003904.pdf.
9. Greenberg ME, Lai MH, Hartel GF, Wichems CH, Gittleson C, Bennet J, et al. Response to a monovalent 2009 influenza A (H1N1) vaccine. N Engl J Med 2009; 361: 2405-2413.
10. Zhu F-C, Wang H, Fang H-H, Yang JG, Lin Xj, Liang X-F, et al. A novel influenza A (H1N1) vaccine in various age groups. N Engl J Med 2009; 361: 2414-2423.
11. Clark TW, Pareek M, Hoschler K, Dillon H, Nicholson KG, Groth N, et al. Trial of 2009 influenza A (H1N1) monovalent MF59-adjuvanted vaccine. N Engl J Med 2009; 361: 2424-2435.
12. Bishop JF, Murnane MP, Owen R. Australia’s winter with the 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus. N Engl J Med 2009; 361: 2591-2594.
13. Presanis AM, Angelis D de, The New York city swine flu investigation team, Hagy A, Reed C, Riley S, Cooper BS, et al. The severity of pandemic H1N1 influenza in the United States, from april to july 2009: a Bayesian analysis. PLoS Med 2009; 6: e1000207.
14. Donaldson LJ, Rutter PD, Ellis BM, Greaves FEC, Mytton OT, Pebody RG, et al. Mortality from pandemic A/H1N1 2009 influenza in England: public health surveillance study. BMJ 2009; 339: b5213.
15. Statement by Dr. Keiji Fukuda on behalf of WHO at the Council of Europe hearing on pandemic (H1N1) 2009 [document op het internet]. WHO; 26 januari 2010. Via: http://www.who.int/csr/disease/swineflu/coe_hearing/en/print.html.
16. Jefferson TO, Demicheli V, Pietrantonj C di, Jones M, Rivetti D. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD001265.
17. Jefferson T, Jones M, Doshi P, Mar C del. Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults: systematic review and meta-analysis. BMJ 2009; 339: b5106.
18. Cohen D. Complications: tracking down the data on oseltamivir. BMJ 2009; 339: 1342-1347.
19. Doshi P. Neuraminidase inhibitors: the story behind the Cochrane review. BMJ 2009; 339: 1348-1351.
20. Kaiser L, Wat C, Mills T, Mahoney P, Ward P, Hayden F. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med 2003; 163: 1667-1672.
21. Hama R. Fatal neuropsychiatric adverse reactions to oseltamivir: case series and overview of causal relationships. Int J Risk Safety Med 2008; 20: 5-36.
22. EMEA recommendations on extension of shelf life for TAMIFLU [document op het internet]. EMA; 8 mei 2009. Via: http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/tamiflu/28497109en.pdf.

 

Auteurs

  • dr D. Bijl