Hydrochloorthiazide en huidkanker. Waarschuwing ter discussie?

Lokaal of systemisch gebruik van bepaalde geneesmiddelen kan leiden tot een verhoogde fotosensibiliteit van de huid. Het risico op de ontwikkeling van huidkanker door blootstelling aan (veel) zonlicht wordt daardoor extra verhoogd. Een huidreactie als gevolg van fotosensibiliserende medicatie treedt daar op waar huiddelen het meest aan de zon worden blootgesteld. Medicijnen met fotosensibiliserende eigenschappen hebben een specifieke molecuulstructuur die bij bepaalde golflengtes in het zonlicht fotonen (elementaire, lichtdragende deeltjes) absorberen, die extra zouden bijdragen aan het al verhoogde huidkankerrisico bij overmatig zonlicht. De meeste fotosensibiliserende reacties worden veroorzaakt door ultraviolet A-licht en soms door ultraviolet B-licht. Afhankelijk van het pathofysiologische mechanisme kan ultraviolette straling een ontstekingsreactie veroorzaken (fototoxiciteit) of een, in vergelijking minder vaak voorkomende, T-cel-gemedieerde reactie (fotoallergie).⁵

Van verschillende geneesmiddelen en geneesmiddelgroepen is bekend dat zij fotosensibiliserende eigenschappen hebben. De antibiotica tetracyclines, fluorochinolonen en sulfonamiden zijn voorbeelden waarbij deze eigenschappen zijn aangetoond. Voorbeelden van cardiovasculaire geneesmiddelen die fotosensibiliserende eigenschappen hebben zijn: amiodaron, furosemide, indapamide, ACE-remmers, calciumantagonisten en hydrochloorthiazide.⁵  

Plaveiselcelcarcinoom van de lip

Het eerste Deense case-control-onderzoek had als doel het vaststellen van de samenhang tussen het gebruik van hydrochloorthiazide en het ontstaan van plaveiselcelcarcinoom (PCC) van de lip.³  Gebruikmakend van de persoons-, morbiditeits- en prescriptiegegevens uit vijf landelijk dekkende databases werden alle personen met een na biopsie gediagnosticeerd PCC van de lip geïncludeerd als cases. Iedere case werd gekoppeld aan 100 controles met hetzelfde geslacht en geboortejaar. Het gebruik van hydrochloorthiazide werd gemeten vanaf het ophalen van minimaal één recept, twee jaar voorafgaand aan de datum van diagnose. De onderzoekers achtten deze periode geschikt als een soort buffer om verhoogde medische aandacht voorafgaand aan de diagnose PCC van de lip te voorkomen. Dit zou namelijk mogelijk invloed kunnen hebben op het voorschrijven van hydrohloorthiazide. In het onderzoek werd dit de ‘lag time’ of inductieperiode genoemd. Voor de volgende factoren vond correctie plaats: het cumulatieve hydrochloorthiazidegebruik, leeftijd, geslacht, gebruik van andere fotosensibiliserende medicatie, comorbiditeit en melanoom in de voorgeschiedenis. Dezelfde analyse werd herhaald voor het tweede meest voorgeschreven thiazidediureticum in Denemarken, bendroflumethiazide, en voor furosemide, dat als niet-thiazidediureticum mogelijk ook fotosensibiliserende eigenschappen heeft. 
De onderzoekers vermeldden dat hydrochloorthiazide in Denemarken bijna uitsluitend wordt voorgeschreven in combinatie met een niet-diuretisch antihypertensivum of met het kaliumsparende diureticum amiloride. Ter controle werd daarom de analyse ook voor andere antihypertensiva uitgevoerd.

De cases hadden vaker diabetes, COPD, een hogere CCI-score  en een lagere hoogst behaalde opleiding dan de controles. De overige persoonskenmerken verschilden niet. Er werd een statistisch significante positieve associatie gevonden tussen een PCC van de lip (OR 1,8 [BI95%=1,2-2,9]) en het gebruik van hydrochloorthiazide vanaf een cumulatieve dosering van 25.000 mg, gelijk aan een dosering van 12,5 mg per dag gedurende 5,5 jaar. Bij gebruik van meer dan 50.000 mg hydrochloorthiazide werd een sterkere associatie gevonden (OR 5,5 [4,2-7,2]). De resultaten zijn samengevat in tabel 2. 

De onderzoekers vonden geen associatie tussen het gebruik van bendroflumethiazide, furosemide, calciumantagonisten, ACE-remmers of AT-II-antagonisten en het ontstaan van PCC van de lip. Een aparte analyse van monotherapie met amiloride was niet mogelijk, omdat van >99% van de voorschriften voor amiloride tevens hydrochloorthiazide werd gebruikt. Daarom werd een aanvullende analyse uitgevoerd van de associatie van hydrochloorthiazide en het ontstaan van PCC van de lip, waarbij patiënten die ooit amiloride hadden gebruikt werden uitgesloten. Bij deze analyse werden geen significante associaties gevonden. 

De onderzoekers voerden tevens een analyse uit met verschillende inductieperiodes. Zonder inductieperiode vonden ze een OR van 3,1 (2,5-3,9) en bij een inductieperiode van 5 jaar werd een OR van 5,3 (4,1-6,7) gevonden. 

Tabel 2. Associatie tussen hydrochloorthiazidegebruik en plaveiselcelcarcinoom van de lip

Plaveiselcelcarcinoom en basaalcelcarcinoom van de huid

Het tweede onderzoek⁴ is een vervolg op het eerste³ en heeft een vergelijkbare studieopzet. Bij dit onderzoek werd de associatie tussen het gebruik van hydrochloorthiazide en het ontstaan van PCC en basaalcelcarcinoom (BCC) van de huid geanalyseerd. Patiënten met PCC van de lip werden uitgesloten, omdat die in het eerste onderzoek al werden geanalyseerd. 

De persoonskenmerken verschilden niet tussen de groepen, met uitzondering van de hoogst behaalde opleiding. Deze was in de BCC cases hoger dan bij de controles. De associatie van hydrochloorthiazide met het krijgen van BCC was statistisch significant vanaf een cumulatieve dosering van 50.000 mg tot 74.999 mg (OR 1,14 [BI95%=1,04-1,33]) en liet een hogere associatie zien bij een hogere cumulatieve dosering. Bij gebruik van meer dan 200.000 mg hydrochloorthiazide, gelijk aan 12,5 mg hydrochloorthiazide per dag gedurende 43,8 jaar of 25 mg per dag gedurende 21,9 jaar, was de OR 1,54 (1,38-1,71)  (tabel 3).

De associatie met PCC van de huid was vanaf een cumulatieve dosering van 25.000 mg tot 49.999 mg significant (OR 1,54 [1,36-1,75]) en liet een sterkere associatie zien met een toename in cumulatieve dosering. Bij gebruik van meer dan 200.000 mg hydrochloorthiazide was de OR 7,38 (6,32-8,60). De resultaten zijn samengevat in tabel 4. 

Er werd geen associatie gevonden tussen het gebruik van andere antihypertensiva en het ontstaan van BCC of PCC van de huid. De onderzoekers vermeldden dat bij het uitsluiten van de patiënten die ooit amiloride hadden gebruikt, ze dezelfde resultaten vonden tussen dosering en risico op BCC en PCC van de huid, zonder verder getalsmatige onderbouwing. 

Tabel 3. Associatie tussen hydrochloorthiazidegebruik en basaalcelcarcinoom van de huid

Tabel 4. Associatie tussen hydrochloorthiazidegebruik en plaveiselcelcarcinoom van de huid

Volgens de besproken onderzoeken hebben Deense patiënten met de prognostisch gunstige huidkankervormen PCC of BCC relatief vaker langdurig hydrochloorthiazide gebruikt dan personen die geen PCC of BCC gekregen hebben. Het cumulatieve gebruik van omgerekend dagelijks 12,5 mg hydrochloorthiazide gedurende minimaal 5,5 jaar was geassocieerd met het vaker optreden van een PCC van de huid. De associatie werd ook gevonden met BCC bij eenzelfde gebruik, maar dan van minimaal 11 jaar, passend bij een veel geringere dosisresponsrelatie (tabel 2 en 3). Een verschil in pathofysiologie zou hier aan ten grondslag kunnen liggen volgens de auteurs. Het selecteren van cases en controles uit dezelfde bronpopulatie, gebruikmakend van prescriptie- en morbiditeitsdata van de hele Deense bevolking en de grote hoeveelheden controlepersonen zijn sterke kanten van de onderzoeken. De onderzoeksopzet (een case-controle-onderzoek) met grote deelnemersaantallen kan nuttig zijn om zeldzame bijwerkingen op te sporen,⁹ maar is niet geschikt om een oorzakelijk verband tussen hydrochloorthiazide en het ontstaan van PCC of BCC te bewijzen. 

Voor de belangrijkste risicofactoren voor het ontstaan van BCC en PCC van de huid, de mate van blootstelling aan uv-straling en het huidtype, is niet gecorrigeerd. Ook werd niet gecorrigeerd voor roken. Roken geeft een tweemaal verhoogde kans op plaveiselcelcarcinoom van de huid.¹⁰ In het eerste onderzoek hadden de cases vaker diabetes, COPD en een hogere CCI-score in vergelijking met hun controles. Het is niet duidelijk wat hiervan het gevolg zou kunnen zijn geweest op de bevindingen.

Hydrochloorthiazide wordt in Denemarken voornamelijk gebruikt in een combinatietablet met amiloride of een ander antihypertensivum. Het is onbekend wat het effect van amiloride is op de associatie en in hoeverre Nederlanders de combinatie gebruiken. 

De gevonden associatie is sterker bij een hoger cumulatief gebruik. Mogelijk was hier bij de landelijke waarschuwing meer specificatie op zijn plaats geweest voor alleen patiënten die langer dan 5,5 jaar of 10 jaar 12,5 mg per dag hydrochloorthiazide gebruiken. Het cumulatieve risico op recidief binnen 5 jaar bij patiënten die eerder BCC of PCC hebben gehad, is voor beide vormen hoog en het is onduidelijk wat het effect van doorgaan of stoppen met hydrochloorthiazide op dit verhoogde risico is. Net als iedereen, dienen ook patiënten die medicatie gebruiken met fotosensibiliserende eigenschappen geïnformeerd te zijn over verstandig zonnen en alert te zijn op verandering van een huidafwijking. Alhoewel het om een potentieel belangrijke bijwerking gaat, blijft de balans tussen effectiviteit en veiligheid van hydrochloorthiazide bij de behandeling van hypertensie ook na de twee Deense onderzoeken onveranderd positief. Huisartsen dienen op de hoogte te zijn van de mogelijkheid van deze bijwerking na langdurig gebruik, zoals vermeld in het Farmacotherapeutisch Kompas.¹¹ Het daarvoor versturen van een landelijke waarschuwing naar aanleiding van de hier besproken onderzoeken lijkt wat overdreven. Het roept onrust en vragen op bij zorgverleners en patiënten, wetend dat het actief oproepen van patiënten feitelijk niet nodig wordt geacht en er geen concreet advies kan worden gegeven naast logische, al bestaande adviezen.