Hormonale suppletietherapie en ovariumcarcinoom

Achtergrond. Langdurig gebruik van hormonale suppletietherapie (HST) in de postmenopauze geeft een toename van cardiovasculaire incidenten en diverse kankersoorten. Eerst waren er alleen aanwijzingen uit observationeel onderzoek, maar het bewijs werd geleverd met de publicatie van de resultaten van een groot gerandomiseerd onderzoek, het ’Women’s Health Initiative’ (WHI) (Gebu 2002; 36: 117-118).1 Deze en andere gegevens hebben geleid tot een sterke afname van het gebruik van HST in veel Westerse landen die zich inmiddels heeft gestabiliseerd.
In sommige richtlijnen wordt het gebruik van HST gedurende enkele jaren aanbevolen.2 Tevens richt de marketing van de farmaceutische industrie zich rechtstreeks via reclame in tijdschriften en op de televisie en ook via onderzoekers met belangenconflicten, op het stimuleren van het gebruik.3
Eén van de kankersoorten die vaker voorkomen bij het gebruik van HST is het ovariumcarcinoom (Gebu 2001; 35: 71-77). De analyse van de onderzoeksgegevens met betrekking tot het ovariumcarcinoom levert echter een aantal problemen op. De meeste onderzoeken naar de effecten van HST waren niet primair opgezet om het effect op ovariumcarcinoom te onderzoeken. Een deel van de onderzoeken over HST en het risico op ovariumcarcinoom is niet gepubliceerd en de resultaten van retrospectieve onderzoeken kunnen zijn vertekend door selectie- en informatiebias. Onafhankelijke onderzoekers wilden derhalve met een meta-analyse nagaan wat de relatie is van het gebruik van HST en het risico op ovariumcarcinoom.4 Zij hebben zich in 1998 verenigd in een onderzoeksgroep die alle onderzoeksgegevens verzamelde over de relatie tussen ovariumcarcinoom en HST.

Methode. Er werd vanaf 1998 gezocht naar zowel gepubliceerde als niet-gepubliceerde onderzoeken die primair over ovariumcarcinoom gingen. Onderzoeken kwamen in aanmerking voor de meta-analyse als er informatie was over het gebruik van HST, pariteit, oöforectomie en hysterectomie, en als er ten minste 200 gevallen van ovariumcarcinoom waren beschreven in het onderzoek. De nadruk lag op de analyse van prospectieve onderzoeken, maar ook de retrospectieve werden apart als groep geanalyseerd. Tevens werd een meta-analyse gedaan op basis van individuele patiëntengegevens van die onderzoeken. De tumoren werden onderscheiden in epitheliale (de meest voorkomende) en niet-epitheliale. De epitheliale werden onderscheiden in sereuze, endometrioïde, mucineuze, ’clear cell’-carcinomen en ongedifferentieerde. Voorts werden onderscheiden Europese en Noord-Amerikaanse onderzoeken.

Resultaat. 52 onderzoeken (17 prospectief en 35 retrospectief) kwamen in aanmerking voor de meta-analyse, met in totaal 21.488 postmenopauzale vrouwen met ovariumcarcinoom en 63.846 controlepersonen. De prospectieve onderzoeken leverden 12.110 patiënten (40.717 controlepersonen) waarvan 55% (6.601 pat.) HST had gebruikt. De retrospectieve onderzoeken leverden 9.378 patiënten met ovariumcarcinoom (23.129 controlepersonen), waarvan 29% HST had gebruikt. 98% van de tumoren bestond uit epitheliale tumoren.
Bij vrouwen die in de onderzoeken werden beschouwd als huidige gebruiksters was het risico op ovariumcarcinoom verhoogd bij gebruik langer dan vijf jaar (relatief risico RR 1,41 [95%BI=1,34-1,49]), maar ook bij gebruik korter dan vijf jaar (RR 1,41 [1,31-1,56]). Als het huidige gebruik werd gecombineerd met recent gebruik (ongeacht de duur, maar minder dan 5 jr. voor de diagnose gestaakt) dan was het risico eveneens verhoogd: RR 1,37 (1,29-1,46). Dit verhoogde risico gold zowel voor de Europese als de Amerikaanse prospectieve onderzoeken en voor zowel oestrogeenmonotherapie als gecombineerde oestrogeen/progesteronpreparaten. Er waren wel verschillen met betrekking tot de tumortypen, waarbij het risico alleen bij de twee meest voorkomende soorten significant was verhoogd (sereuze tumoren RR 1,53 [1,40-1,66] en endometrioïde tumoren RR 1,42 [1,20-1,67]).
De risico’s op ovariumcarcinoom namen geleidelijk af na het staken van het gebruik, ofschoon er zelfs tien jaar na het staken van HST nog een verhoogd risico op sereuze en endometrioïde tumoren was (RR 1,25 [1,07-1,46]).

Conclusie onderzoekers. Het verhoogde risico op ovariumcarcinoom zou gedeeltelijk of geheel causaal kunnen zijn. Als dat zo is, dan zal er bij vrouwen die HST vanaf hun 50ste jaar gedurende vijf jaar hebben gebruikt, één extra geval van ovariumcarcinoom per 1.000 gebruiksters zijn, en als de prognose gemiddeld is, circa één extra overlijden per 1.700 gebruiksters.

Plaatsbepaling

De auteurs van deze meta-analyse beschouwen de relatie tussen HST-gebruik en ovariumcarcinoom mogelijk als causaal omdat het risico het hoogst is bij huidige gebruikers, het risico afneemt na het staken van het gebruik en verschilt per tumortype. Het besproken onderzoek voegt het ovariumcarcinoom toe aan de mogelijke gevaren van langdurig HST-gebruik. Ovariumcarcinoom is een betrekkelijk zeldzame aandoening, maar de prognose is over het algemeen slecht omdat het vaak pas in een laat stadium wordt ontdekt.
De balans van werkzaamheid en bijwerkingen van langdurig preventief HST-gebruik is onder meer in Gebu 2001; 35: 71-77 en Gebu 2002; 36: 109-115 opgemaakt en sindsdien in essentie niet veranderd en nog steeds negatief. Er is werkzaamheid aangetoond bij vasomotorische klachten, waarbij tevens een hoog placebo-effect aantoonbaar was, en klachten van urogenitale atrofie. Er is geen werkzaamheid wat betreft preventie van cardiovasculaire aandoeningen en de ziekte van Alzheimer, wel is het risico op maligniteiten en trombo-embolieën verhoogd. Het aantal gebruiksters van HST is in Nederland nog steeds aan het afnemen (www.gipdatabank.nl). In de standaarden van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) wordt slechts kortdurend gebruik van HST geadviseerd bij ernstige climacteriële klachten die veel beperkingen geven, geen langdurig gebruik.5 De Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) is minder duidelijk in haar adviezen uit 2005: langer dan vijf jaar HST kan worden overwogen, indien de HST nog is geïndiceerd voor de behandeling van ernstige vasomotorische klachten.6


Literatuurreferenties
1.
Rossouw JE, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. JAMA 2002; 288; 321-333.
2. Villiers TJ de, et al. Updated 2013 International menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric 2013; 16: 316-337.
3. Witterholt Y. Hormoonhuiver: Niks mis met slikken. Opzij? 2015; 43(2): 56-59.
4. Collaborative Group on Epidemiological Studies of Ovarian Cancer. Menopausal hormone use and ovarian cancer risk: individual participant meta-analysis of 52 epidemiological studies. Lancet 2015; 385: 1835-1842.
5. Bouma J, et al. NHG-Standaard ’De overgang’. Huisarts Wet 2012; 55: 168-172.
6. Hormoontherapie van klachten in het climacterium en de postmenopauze [document op het internet]. Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie. Via: http://nvog-documenten.nl/index.php?pagina=/richtlijn/item/pagina.php&richtlijn_id=515.