Hormonale behandeling van gemetastaseerd prostaatcarcinoom*


CME-toets.
Bij dit artikel horen geaccrediteerde toetsvragen (i.s.m. NTvG CME).

Als er sprake is van een prostaatcarcinoom met metastasen op afstand kan alleen nog palliatief worden behandeld. Beoogd wordt om de kwaliteit van leven in stand te houden en de levensduur te verlengen. Hiervoor komt in eerste instantie hormonale therapie in aanmerking (Gebu 2013; 47: 135-140).

 


Nadat eerder de behandeling van het gelokaliseerde (Gebu 2013; 47: 87-92) en het lokaal uitgebreide prostaatcarcinoom (Gebu 2013; 47: 111-115) aan de orde kwamen, wordt in dit artikel de hormonale behandeling van het prostaatcarcinoom met metastasen op afstand, ofwel het gemetastaseerde prostaatcarcinoom (stadium M1) besproken. In een volgend artikel worden, als laatste in deze serie van vier artikelen over prostaatcarcinoom, de therapie na progressie van de initiële hormonale behandeling en de behandeling van botmetastasen besproken.

In 1941 verscheen voor het eerst een publicatie waarin patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom werden beschreven bij wie orchidectomie, ofwel chirurgische verwijdering van de testikels, werd toegepast.1 In de periode hierna zijn diverse medicamenteuze behandelingen beschikbaar gekomen, waarvan toepassing van het oestrogeen diëthylstilbestrol (DES) de eerste was. Diëthylstilbestrol werd vanaf het einde van de jaren veertig daarnaast gedurende tientallen jaren gebruikt door vrouwen om miskramen te voorkomen, ondanks onbewezen werkzaamheid. Nadat bekend werd dat prenatale blootstelling aan diëthylstilbestrol leidde tot genitale afwijkingen bij meisjes en jongens2 zijn er in Nederland sinds 1983 geen producten met diëthylstilbestrol meer beschikbaar, ook niet voor de behandeling van prostaatcarcinoom.3
Achtereenvolgens komen aan bod het klinische beeld en de diagnose, en de prognose en de behandelmogelijkheden van het gemetastaseerde prostaatcarcinoom. Vervolgens wordt de balans van werkzaamheid en bijwerkingen opgemaakt van de verschillende hormonale behandelingen, namelijk de gonadoreline-agonisten, de gonadoreline-antagonisten, de anti-androgenen en de gecombineerde androgeenblokkade. In een aparte paragraaf worden de verschillende richtlijnen toegelicht. Afgesloten wordt met een plaatsbepaling.

 


Klinisch beeld en diagnose. Het prostaatcarcinoom geeft pas in een laat stadium klachten (Gebu 2013; 47: 87-92). Als de diagnose prostaatcarcinoom wordt gesteld, kunnen bij sommige patiënten al metastasen aanwezig zijn, meestal in de botten en daarnaast in de lymfeklieren, de longen en/of de lever.3 4 Botmetastasen zijn aanvankelijk asymptomatisch, maar kunnen later pijnklachten geven en fracturen veroorzaken. Meestal worden metastasen ontdekt bij de controle van een aanvankelijk gelokaliseerd prostaatcarcinoom. Bij de controle van een bestaand prostaatcarcinoom kan de serumconcentratie van het prostaatspecifieke antigeen (PSA) in de praktijk worden gebruikt om de behandelrespons te evalueren en eventuele progressie vast te stellen (Gebu 2013; 47: 87-92).3 4
Prognose. Het gemetastaseerde prostaatcarcinoom heeft een slechte prognose en kan niet curatief worden behandeld.3 Uit de resultaten van een patiëntenserie (638 pat.), die een relatief lage wetenschappelijke bewijskracht vertegenwoordigt, kwamen aanwijzingen dat onbehandelde patiënten binnen een jaar nadat de diagnose was gesteld, overlijden.5 Hoe groot het risico is dat patiënten met een gelokaliseerd of lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom metastasen op afstand ontwikkelen, is onderzocht in een cohortonderzoek uit 2009 met 10.627 patiënten (gem. 66 jr., med. vervolgduur 71,3 mnd.) met voornamelijk gelokaliseerde prostaatcarcinomen (stadium T1-2 (97,5%) en T3 (2,5%)) die hiervoor werden behandeld (radiotherapie, prostatectomie, waakzaam afwachten of medicamenteuze behandeling). De resultaten toonden dat 2,9% van de patiënten botmetastasen ontwikkelde.6 Verondersteld wordt dat dit risico is toegenomen bij een hoger T-stadium, een hogere Gleason-score en een hogere serum-PSA-concentratie (Gebu 2013; 47: 87-92).6
Behandelmogelijkheden. Het doel van de behandeling is om de kwaliteit van leven in stand te houden en de overlevingsduur te verlengen. Het prostaatcarcinoom is vrijwel altijd een initieel hormoongevoelige tumor, waardoor de behandeling ook in het geval van metastasen in eerste instantie is gericht op het onderdrukken van de werking van testosteron. Behandelingen die de testosteronconcentratie verlagen, worden hormonale therapie genoemd.3 De initiële hormonale therapie omvat orchidectomie (zie kader hieronder), behandeling met de gonadoreline-agonisten of -antagonisten, de anti-androgenen of gecombineerde androgeenblokkade. In Nederland zijn geen oestrogenen meer geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Deze middelen worden derhalve niet in detail beschreven.

Orchidectomie.
De groei van een prostaatcarcinoom kan worden geremd door bilaterale orchidectomie. Daarmee wordt de testiculaire androgeensynthese weggenomen (Gebu 2013; 47: 87-92 en Gebu 2013; 47: 111-115). Orchidectomie werd voor het eerst beschreven in een publicatie uit 1941, waarin bij patiënten met gevorderd prostaatcarcinoom de klachten die waren geassocieerd met botmetastasen en urethraobstructie afnamen.1 Kort daarna kwamen er aanwijzingen uit een patiëntenserie (638 pat.) dat het overlevingspercentage van patiënten die een orchidectomie hadden ondergaan met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom na één jaar ruim 72% was (vs. <50% bij onbehandelde patiënten).5 Orchidectomie is in de daaropvolgende jaren frequent in gerandomiseerd onderzoek als (controle)behandeling toegepast (zie paragraaf Gonadoreline-agonisten).

Begrippenlijst.
Absolute risicoreductie (ARR). Het ARR is het risico op een bepaalde gebeurtenis, bijvoorbeeld een bijwerking, in de controlegroep (RX) minus het risico hierop in de behandelde groep (RY).
Formule: ARR = RX - RY .
Number Needed to Treat (NNT).Het NNT geeft het aantal patiënten weer dat men moet behandelen om, ten opzichte van de therapie waarmee men vergelijkt, bij één extra patiënt een gunstige uitkomst te verkrijgen.
Formule: NNT = 1/ARR.

 


Middelen en indicaties. De gonadoreline-agonisten busereline, gosereline, histreline, leuproreline en triptoreline zijn geregistreerd voor de behandeling van het gemetastaseerde prostaatcarcinoom.7-11 Deze middelen gaan de groei van het prostaatcarcinoom tegen door de androgeensynthese te onderdrukken (Gebu 2013; 47: 111-115).Werkzaamheid. In een literatuuroverzicht uit 2000 werd de werkzaamheid van de gonadoreline-agonisten vergeleken met orchidectomie of een behandeling met diëthylstilbestrol.12 De onderzoekers beschouwden diëthylstilbestrol en orchidectomie als gelijkwaardige controlebehandelingen. Zij zochten in de wetenschappelijke literatuur naar gerandomiseerde onderzoeken die waren gepubliceerd van 1966 tot maart 1998. Alleen als de blindering en analysemethode adequaat waren beschreven, beschouwden zij de onderzoeken als kwalitatief voldoende en werden ze ingesloten in de analyse. Er werden negen onderzoeken verzameld waarin de overleving bij het gebruik van gonadoreline-agonisten werd gerapporteerd, te weten gosereline (4 ond.), busereline (4 ond.) en leuproreline (1 ond.). Er werden geen onderzoeken met histreline of triptoreline gevonden. De onderzoeken waren uitgevoerd bij patiënten met gevorderd prostaatcarcinoom. In acht onderzoeken waren dit patiënten met metastasen op afstand en in één onderzoek betrof het slechts ten dele (70,8%) patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom. In de afzonderlijke onderzoeken was de overleving in sommige gevallen één van de eindpunten. Doorgaans was er geen berekening van de statistische zeggingskracht (power) uitgevoerd. In geen van deze onderzoeken werd een statistisch significant verschil gevonden wat betreft de overleving tussen behandeling met een gonadoreline-agonist en orchidectomie of diëthylstilbestrol. De mediane overleving in deze onderzoeken bedroeg 25 tot 31,3 maanden.12 Vanwege onvoldoende gegevens over de bijwerkingen en de effecten op de kwaliteit van leven konden de behandelingen op deze punten niet worden vergeleken.
Bijwerkingen. De gonadoreline-agonisten veroorzaken met name gastro-intestinale klachten, een verminderde libido, osteoporose, gewichtstoename, een verminderde glucosetolerantie en diabetes mellitus, en cardiovasculaire incidenten (Gebu 2013; 47: 87-92 en Gebu 2013; 47: 111-115). Voorts wordt in de productinformaties van de gonadoreline-agonisten als vaak (1-10%) tot zeer vaak (≥10%) voorkomende bijwerking opvliegers genoemd.7-11 In de hierboven beschreven meta-analyse staakte minder dan 4% van de patiënten de behandeling met een gonadoreline-agonist vanwege bijwerkingen.12 Tijdens behandeling met een gonadoreline-agonist kan de endogene androgeensecretie aanvankelijk worden gestimuleerd, hetgeen kan leiden tot een zogenoemde opvlamming (flare-up) (Gebu 2013; 47: 111-115) met een risico op urineretentie, toename van botpijn, en van ruggenmergpijn in het geval van wervelmetastasen.13 Om deze androgene effecten tegen te gaan, kan gedurende een korte periode (ca. 2 wk.) een anti-androgeen worden gegeven.13
Contra-indicaties en interacties.De gonadoreline-agonisten zijn gecontraïndiceerd in het geval van overgevoeligheid.7-11 Er zijn geen klinisch relevante interacties met deze middelen bekend (Gebu 2013; 47: 87-92 en Gebu 2013; 47: 111-115).13

 


Het doel van de behandeling is om de kwaliteit van leven in stand te houden en de overlevingsduur te verlengen.

Middelen en indicaties. Gonadoreline-antagonisten binden aan de gonadoreline (GnRH)-receptoren in de hypofyse. Hierdoor worden de afgifte van het follikelstimulerend hormoon (FSH) en het luteïniserend hormoon (LH), dat bij mannen de productie van testosteron stimuleert, geremd. Dientengevolge daalt de serumconcentratie van testosteron.13-15 In Nederland zijn beschikbaar degarelix en abarelix, respectievelijk sinds 2008 en 2012. Abarelix is geregistreerd om castratie bij gemetastaseerd prostaatcarcinoom te bereiken (max. 85 dg.).16 Nadat castratie is bewerkstelligd met abarelix kan het worden vervangen door een gonadoreline-agonist.17 Degarelix is geregistreerd voor de behandeling van testosterongevoelig vergevorderd prostaatcarcinoom.17
Werkzaamheid. Tot op heden zijn er geen gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van de gonadoreline-antagonisten is onderzocht op het eindpunt mortaliteit. In diverse niet-geblindeerde onderzoeken (en verlengingen daarvan) zijn abarelix (2 ond., 255 en 269 pat.) en degarelix (4 ond., 175-610 pat., verschillende, ook niet-geregistreerde doseringen) vergeleken met de gonadoreline-agonisten gosereline en leuproreline en werden primair veranderingen in de surrogaatparameter serumtestosteronconcentratie onderzocht bij patiënten met prostaatcarcinomen in alle stadia (ca. 20% M1).18-23 Aangezien resultaten op klinische uitkomstmaten ontbreken, worden deze onderzoeken niet in detail besproken. In ons Franse zusterblad La Revue Prescrire werd vastgesteld dat, ofschoon degarelix de serumtestosteronconcentratie sneller verlaagde dan een gonadoreline-agonist, bewijs ontbreekt dat dit middel werkzaam is op voor de patiënt relevante uitkomstmaten.24 Op basis van de thans beschikbare onderzoeksgegevens kan over abarelix dezelfde conclusie worden getrokken.
Bijwerkingen. In de twee gerandomiseerde onderzoeken met abarelix werden de bijwerkingen onvoldoende beschreven.18 19 Volgens de productinformatie komen zeer vaak (1-10%) opvliegers, asthenie en gynaecomastie voor.16 In één gerandomiseerd onderzoek waarin de werkzaamheid van degarelix en leuproreline werd vergeleken, gaf degarelix significant vaker aanleiding tot reacties op de injectieplaats (40 vs. 1%, 35% in groep die de geregistreerde dosering kreeg), voornamelijk na de eerste injectie.20 Daarentegen werden artralgie (9 vs. 4%) en urineweginfecties significant vaker gemeld bij het gebruik van leuproreline dan bij degarelix.20 In vergelijking met gosereline kwamen eveneens significant meer reacties op de injectieplaats voor (24 vs. 0%), zoals pijn, zwelling en erytheem.23 In de productinformatie wordt verder aangegeven dat degarelix zeer vaak (1-10%) aanleiding kan geven tot opvliegers.17 In tegenstelling tot de gonadoreline-agonisten (Gebu 2013; 47: 87-92 en Gebu 2013; 47: 111-115) veroorzaken gonadoreline-antagonisten geen voorbijgaande stijging van de serumtestosteronconcentratie en opvlamming aan het begin van de behandeling.13
Contra-indicaties en interacties. Gonadoreline-antagonisten zijn gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid.16 17 Voorts is abarelix gecontraïndiceerd bij patiënten met ernstige lever- of nierfunctiestoornissen.16 Onderzoek naar interacties met deze middelen is niet gepubliceerd.16 17

 


Middelen en indicaties. De zogenoemde niet-steroïde anti-androgenen bicalutamide, flutamide en nilutamide zijn geregistreerd voor de palliatieve behandeling van gemetastaseerd prostaatcarcinoom in combinatie met chemische castratie met een gonadoreline-agonist of chirurgische castratie.25-27 Cyproteron is een steroïde anti-androgeen dat behoort tot de groep van de progestagenen. Dit middel is onder meer geregistreerd voor de palliatieve behandeling van een gemetastaseerd prostaatcarcinoom wanneer behandeling met gonadoreline-agonisten of chirurgische castratie niet effectief is of is gecontraïndiceerd.28 Anti-androgenen blokkeren competitief de binding van androgenen aan de androgeenreceptor in de testes, de prostaat en de huid (Gebu 2013; 47: 111-115).
Werkzaamheid. Niet-steroïde anti-androgenen. In het eerder beschreven literatuuroverzicht werden acht gerandomiseerde onderzoeken (tot. 2.717 pat.) ingesloten waarin de werkzaamheid van niet-steroïde anti-androgenen (bicalutamide (5 ond.), flutamide (3 ond.)) werd vergeleken met diëthylstilbestrol of androgeensuppressie met een gonadoreline-agonist of orchidectomie.12 De meeste onderzoeken waren uitgevoerd bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom. In de afzonderlijke onderzoeken was de overleving soms één van de eindpunten. Een powerberekening ontbrak in de meeste gevallen. In twee publicaties met bicalutamide was de overleving significant groter in de controlegroep.29 30 In de eerste, waarin twee onderzoeken met in totaal 1.453 patiënten (gem. 72,6 jr.) met een gemetastaseerd (55,6%) en een lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom (44,4%) werden samengevat, werd de werkzaamheid van bicalutamide (1 dd 150 mg, de geregistreerde dosering is 1 dd 50 mg) vergeleken met orchidectomie.29 De tijd tot overlijden bedroeg 24,5 en 26 maanden, een statistisch significant verschil van anderhalve maand in het voordeel van orchidectomie.29 De tweede betrof een niet-geblindeerd onderzoek waarin 376 patiënten (gem. 70,9 jr.) met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom werden gerandomiseerd naar een behandeling met bicalutamide of orchidectomie.30 De mediane overleving bedroeg 18,8 versus 27,2 maanden, een statistisch significant verschil in het voordeel van orchidectomie.30 In één onderzoek met flutamide was de overleving groter in de controlegroep.31 In dat onderzoek werden 92 patiënten met metastasen op afstand (med. 67 jr.) gerandomiseerd naar een behandeling met flutamide of diëthylstilbestrol.31 De mediane overleving bedroeg respectievelijk 28,5 en 43,2 maanden, een significant verschil in het voordeel van diëthylstilbestrol. Daartegenover kwamen er meer cardiovasculaire en trombo-embolische complicaties voor bij gebruik van diëthylstilbestrol (33,3 vs. 17,6%).31 In de overige vijf onderzoeken verschilde de overleving niet.12 De mediane overleving liep in deze onderzoeken uiteen van 18,5 tot 53,4 maanden (53,4 mnd. met 1 dd 150 mg bicalutamide, een overschrijding van de geregistreerde dosering).12 Ook nu konden de behandelingen niet worden vergeleken op het eindpunt kwaliteit van leven, omdat hierover onvoldoende gegevens beschikbaar waren.
Steroïde anti-androgenen. Cyproteron is bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom minder frequent onderzocht in gerandomiseerd onderzoek dan de niet-steroïde anti-androgenen. In het eerder beschreven literatuuroverzicht werden twee gerandomiseerde onderzoeken met cyproteron ingesloten waarin de werkzaamheid werd vergeleken met orchidectomie of diëthylstilbestrol.12 In het eerste gerandomiseerde onderzoek met in totaal 37 patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom (med. 74 jr.) was de mediane overleving in zowel de cyproteron- als orchidectomiegroep 13 maanden.32 In het tweede onderzoek was de mediane overleving 38 versus 40 maanden in respectievelijk de cyproteron- en de diëthylstilbestrolgroep.33 Na publicatie van het literatuuroverzicht is een gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd bij 310 patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom waarin de werkzaamheid van cyproteron werd vergeleken met flutamide.34 In de flutamidegroep waren de patiënten ouder (med. 73,7 jr.) dan in de cyproterongroep (med. 70 jr.). De mediane overleving in beide groepen was respectievelijk drieënhalf en drie jaar, een niet-significant verschil.34
Bijwerkingen. De anti-androgenen veroorzaken voornamelijk pijn en gevoeligheid van de borst, gynaecomastie, misselijkheid en braken (Gebu 2013; 47: 87-92 en Gebu 2013; 47: 111-115). In het hierboven beschreven literatuuroverzicht staakten 4 tot 10% van de patiënten in de afzonderlijke onderzoeken het gebruik van een anti-androgeen vanwege bijwerkingen.12 In het gerandomiseerde onderzoek waarin cyproteron en flutamide werden vergeleken, staakten significant minder patiënten in de cyproterongroep het onderzoek vanwege pijnlijke gynaecomastie en gastro-intestinale klachten dan in de flutamidegroep (8 vs. 19%).34 CVA of diep-veneuze trombose kwam vaker voor bij cyproteron dan bij flutamide (8 vs. 6%).34 In de productinformatie van cyproteron wordt aangegeven dat een zeer vaak (1-10%) voorkomende bijwerking afname van het seksuele verlangen (libido) is (Gebu 2013; 47: 99-105).28
Contra-indicaties en interacties. De contra-indicaties en interacties van bicalutamide en flutamide zijn al eerder besproken (Gebu 2013; 47: 87-92 en Gebu 2013; 47: 111-115). Nilutamide is gecontraïndiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis of ademhalingsstoornis,27 cyproteron bij patiënten met leveraandoeningen, trombo-embolische aandoeningen en ernstige depressie.28 Ofschoon in de productinformatie van zowel nilutamide als cyproteron wordt gewaarschuwd voor diverse interacties, bijvoorbeeld via de beïnvloeding van leverenzymen,27 28 is de klinische relevantie van deze interacties thans niet opgehelderd.13

De kwaliteit van leven is vrijwel niet onderzocht.

 


Om de werking van bijnierandrogenen tegen te gaan, wordt soms een anti-androgeen toegevoegd aan een gonadoreline-agonist om een gecombineerde androgeenblokkade te bereiken (Gebu 2013; 47: 111-115). In een systematisch literatuuroverzicht en meta-analyse zijn individuele patiëntengegevens verzameld van gerandomiseerde onderzoeken waarin de werkzaamheid van gecombineerde androgeenblokkade werd vergeleken met alleen androgeensuppressie (orchidectomie of gonadoreline-agonist).35 Er werden 27 onderzoeken ingesloten: 12 met flutamide met in totaal 4.803 patiënten, acht met nilutamide (1.688 pat.), en zeven met cyproteron (1.784 pat.). In 88% van de gevallen was het prostaatcarcinoom gemetastaseerd. Na vijf jaar waren 2.902 van 4.122 patiënten (70,4%) overleden die met gecombineerde androgeenblokkade waren behandeld, vergeleken met 2.962 van 4.093 (72,4%) in de groep die orchidectomie had ondergaan of alleen een gonadoreline-agonist had gekregen, een statistisch significant verschil (absolute risicoreductie (ARR) 0,02, Number Needed to Treat (NNT) 50).35 Voorts concluderen de auteurs dat als cyproteron onderdeel is van de gecombineerde androgeenblokkade de resultaten het ongunstigst zijn,35 maar om dit betrouwbaar te kunnen vaststellen zijn volgens hen aanvullende analysen nodig.
Continue versus intermitterende behandeling. In theorie kunnen de nadelige effecten van androgeensuppressie op de kwaliteit van leven en de seksuele functie worden verminderd met een intermitterende behandeling. In een literatuuroverzicht en meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken gingen onderzoekers na hoe de werkzaamheid van continue en intermitterende behandeling zich verhouden.36 Zij sloten in totaal acht onderzoeken in, waarvan drie met patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom. In één gerandomiseerd niet-geblindeerd onderzoek werden 193 patiënten, die na zes maanden geen ziekteprogressie toonden met een gecombineerde androgeenblokkade (busereline/nilutamide), gerandomiseerd naar een continue of intermitterende behandeling.37 Eén van de secundaire eindpunten was de kwaliteit van leven en deze verschilde niet in beide groepen.37 In een tweede niet-geblindeerd onderzoek (383 pat.) met een soortgelijke onderzoeksopzet werd continue behandeling met leuproreline en flutamide vergeleken met een intermitterende behandeling.38 De mediane overleving verschilde tien maanden tussen continue en intermitterende behandeling (52 vs. 42 mnd.), een relatief groot verschil dat statistisch niet-significant was.38 Er werden significant minder bijwerkingen gemeld in de groep die een intermitterende behandeling kreeg (84,4 vs. 93,6%).38 Voorts geven de onderzoekers aan dat er geen klinisch relevante verschillen zijn in kwaliteit van leven.38 De resultaten van het derde en grootste gerandomiseerde niet-geblindeerde non-inferioriteitsonderzoek (1.535 van 1.749 pat. in per protocol-analyse, med. vervolgduur 9,8 jr.) met gosereline en bicalutamide toonden dat de mediane overleving in de continue behandelgroep langer was dan in de intermitterende behandelgroep (5,8 vs. 5,1 jr.) (benaderd relatief risico RR 1,10 [95%BI=0,99-1,23]).39 Omdat de bovenste limiet van het betrouwbaarheidsinterval de grens (1,20) van non-inferioriteit overschreed, konden de onderzoekers niet concluderen dat een intermitterende behandeling niet minder werkzaam is dan een continue behandeling. Een intermitterende behandeling was daarentegen geassocieerd met een betere erectiele functie en geestelijke gezondheid na drie maanden.39

 


In de richtlijnen bestaat veelal overeenstemming over de behandelkeuze voor het gemetastaseerde prostaatcarcinoom.3 40-42 De belangrijkste twee behandelopties zijn androgeensuppressie door middel van orchidectomie of met een gonadoreline-agonist. In geen van de richtlijnen wordt een duidelijke aanbeveling gedaan over het juiste moment om met deze behandeling te beginnen of de mogelijke voordelen van het toevoegen van een anti-androgeen.3 40-42
Als bij een initiële hormonale behandeling progressie aannemelijk wordt gemaakt, bijvoorbeeld aan de hand van herhaaldelijke stijgingen van de serum-PSA-concentratie, en als is aangetoond dat de serumtestosteronconcentratie onder castratieniveau (<50 ng>3 Hierna diverse andere behandelmogelijkheden beschikbaar en deze worden in een volgend en laatste artikel over het prostaatcarcinoom besproken.

 

Plaatsbepaling
Meestal worden metastasen, vaak in de botten, ontdekt bij de controle van aanvankelijk gelokaliseerde prostaatcarcinomen. Het prostaatcarcinoom kan dan niet meer curatief worden behandeld. De behandeling heeft als doel de levenskwaliteit van de patiënt, die opmerkelijk genoeg vrijwel niet is onderzocht, te verbeteren en de levensduur te verlengen. Ook als er metastasen op afstand zijn, is de behandeling in eerste instantie gericht op het onderdrukken van de werking van testosteron, een zogenoemde hormonale behandeling. Naast orchidectomie zijn hiervoor beschikbaar de gonadoreline-agonisten, de gonadoreline-antagonisten, de anti-androgenen en gecombineerde androgeenblokkade met een gonadoreline-agonist en een anti-androgeen.
De gonadoreline-agonisten en orchidectomie hebben van de beschikbare behandelmogelijkheden het best gedocumenteerde effect op de overleving en vormen daarom de eerstekeuzebehandelingen. Een kanttekening daarbij is dat de onderzoeken waarop dit is gebaseerd vaak worden beperkt door het ontbreken van blindering (bij orchidectomie uiteraard niet mogelijk), onvolledige rapportage van uitvallers, of het niet beschrijven van de bijwerkingen. Voorts waren de meeste onderzoeken niet primair opgezet om de overleving te onderzoeken. Dit globale beeld van de onderzoekskwaliteit in de oncologie werd eerder al geschetst in Gebu 2013; 47: 117-118. Volgens de thans beschikbare wetenschappelijke literatuur (9 ond., ruim 1.600 pat.) is androgeensuppressie met een gonadoreline-agonist even werkzaam als orchidectomie. In tegenstelling tot orchidectomie is androgeensuppressie met een gonadoreline-agonist reversibel. Dit betekent dat de behandeling kan worden onderbroken als de bijwerkingen zwaarder wegen dan de voordelen van androgeensuppressie. Deze bijwerkingen die de kwaliteit van leven kunnen verminderen, dienen in de behandelkeuzen te worden meegewogen, meer nog zelfs dan bij het gelokaliseerde of lokaal uitgebreide prostaatcarcinoom vanwege de slechtere prognose. Gosereline en busereline zijn het frequentst onderzocht.
Monotherapie met een niet-steroïde anti-androgeen kan een alternatief zijn voor androgeensuppressie. De resultaten van gerandomiseerde onderzoeken zijn echter tegenstrijdig. In de meeste onderzoeken verschilt de overleving niet tussen behandeling met een anti-androgeen en orchidectomie of diëthylstilbestrol (thans niet meer in Nederland beschikbaar vanwege ernstige teratogene effecten), maar in een drietal onderzoeken bleken deze controlebehandelingen werkzamer dan bicalutamide of flutamide. Bicalutamide is het meest onderzochte middel, maar in monotherapie betreft dit een toepassing buiten de geregistreerde indicatie. Recent zijn de gonadoreline-antagonisten beschikbaar gekomen, maar deze middelen zouden op basis van de huidige onderzoeksgegevens, namelijk alleen resultaten op voor patiënten irrelevante uitkomstmaten (bv. serumtestosteronconcentratie), geen plaats moeten hebben bij de behandeling van gemetastaseerde prostaatcarcinomen.
In een meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken was de overleving bij een behandeling met gecombineerde androgeenblokkade statistisch significant maar in geringe mate groter dan bij androgeensuppressie (NNT 50 na 5 jr. behandelen). Daartegenover staat een hoger risico op bijwerkingen. Of een intermitterende of continue gecombineerde androgeenblokkade de voorkeur verdient, is thans niet volledig opgehelderd. In enkele gerandomiseerde onderzoeken is geen overlevingswinst aangetoond met een intermitterende behandeling en een verbetering van de levenskwaliteit is tot op heden onvoldoende onderbouwd.

Trefwoorden: gemetastaseerd prostaatcarcinoom, orchidectomie, hormonale therapie, gonadoreline-agonisten, gonadoreline-antagonisten, anti-androgenen, gecombineerde androgeenblokkade

 1. Huggins C, Stevens Jr RE, Hodges CV. Studies on prostatic cancer II. The effects of castration on advanced carcinoma of the prostate gland. Arch Surg 1941; 43: 209-223.
2. Anoniem. Troubles psychiques après exposition in utero au DES. Rev Prescrire 2011; 31: 513-516.
3. Oncoline, richtlijnen oncologische zorg. Prostaatcarcinoom (1.0) [document op het internet]. Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). Via: http://www.oncoline.nl/prostaatcarcinoom.
4. Velde CJH van de, Graaf WTA van der, Krieken JHJM van, Marijnen CAM, Vermorken JB (red.). Oncologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2011.
5. Nesbit RM, Baum WC. Endocrine control of prostatic carcinoma. J Am Med Assoc 1950; 143: 1317-1320.
6. Cooperberg MR, Broering JM, Carroll PR. Risk assessment for prostate cancer metastasis and mortality at the time of diagnosis. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 878-887.
7. Productinformatie busereline (Suprefact®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
8. Productinformatie gosereline (Zoladex®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
9. Productinformatie histreline (Vantasse®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
10. Productinformatie leuproreline (merkloos), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
11. Productinformatie triptoreline (Pamorelin®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
12. Seidenfeld J, Samson DJ, Hasselblad V, Aronson N, Albertsen PC, Bennett CL, et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2000; 132: 566-577 + 143: 764-765.
13. Informatorium Medicamentorum. Den Haag: KNMP, 2013.
14. Bosch JLHR, Prins A (red.). Urologie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, 2010.
15. Sitsen JMA, Cohen AF, Franson KL, Smits P, Struijker Boudier HAJ, Bortel LM van (red.). Farmacologie. Maarssen: Elsevier gezondheidszorg, 2009.
16. Productinformatie abarelix (Plenaxis®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
17. Productinformatie degarelix (Firmagon®), via: www.ema.europa.eu, human medicines, EPAR’s.
18. McLeod D, Zinner N, Tomera K, Gleason D, Fotheringham N, Campion M, et. al. A phase 3, multicenter, open-label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men with prostate cancer. Urology 2001; 58: 756-761.
19. Trachtenberg J, Gittleman M, Steidle C, Barzell W, Friedel W, Pessis D, et al. A phase 3, multicenter, open label, randomized study of abarelix versus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer. J Urol 2002; 167: 1670-1674.
20. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, Andreou C, Persson BE, Cantor P, et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008; 102: 1531-1538.
21. Rosette J de la, Davis R 3rd, Frankel D, Kold Olesen T. Efficacy and safety of androgen deprivation therapy after switching from monthly leuprolide to monthly degarelix in patients with prostate cancer.?Int J Clin Pract 2011; 65: 559-566.
22. Crawford ED, Tombal B, Miller K, Boccon-Gibod L, Schröder F, Shore N, et al. A phase III extension trial with a 1-arm crossover from leuprolide to degarelix: comparison of gonadotropin-releasing hormone agonist and antagonist effect on prostate cancer. J Urol 2011; 186: 889-897.
23. Axcrona K, Aaltomaa S, Silva CM da, Ozen H, Damber JE, Tankó LB, et al. Androgen deprivation therapy for volume reduction, lower urinary tract symptom relief and quality of life improvement in patients with prostate cancer: degarelix vs goserelin plus bicalutamide. BJU Int 2012; 110: 1721-1728.
24. Anoniem. Dégarélix. Une castration plus rapide: et alors? Rec Prescrire 2010; 30: 95-98.
25. Productinformatie bicalutamide (Casodex®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
26. Productinformatie flutamide (merkloos), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
27. Productinformatie nilutamide (Anandron®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
28. Productinformatie cyproteron (Androcur®), via: www.cbg-meb.nl, Geneesmiddeleninformatiebank.
29. Tyrrell CJ, Kaisary AV, Iversen P, Anderson JB, Baert L, Tammela T, et al. A randomised comparison of ’Casodex’ (bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in the treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer. Eur Urol 1998; 33: 447-456.
30. Iversen P, Tveter K, Varenhorst E. The Scandinavian Casodex Cooperative Group. Randomised study of Casodex 50 mg monotherapy vs orchidectomy in the treatment of metastatic prostate cancer. Scand J Urol Nephrol 1996; 30: 93-98.
31. Chang A, Yeap B, Davis T, Blum R, Hahn R, Khanna O, et al. Double-blind, randomized study of primary hormonal treatment of stage D2 prostate carcinoma: flutamide versus diethylstilbestrol. J Clin Oncol 1996; 14: 2250-2257.
32. Ostri P, Bonnesen T, Nilsson T, Frimodt-Møller C. Treatment of symptomatic metastatic prostatic cancer with cyproteroneacetate versus orchiectomy: a prospective randomized trial. Urol Int 1991; 46: 167-171.
33. Pavone-Macaluso M, Schröder FH, Voogt HJ de, Viggiano G, Barasolo E, Lardennois B, et al. EORTC protocol 30761: a randomized study of non-metastatic and metastatic prostatic cancer treated by cyproterone acetate versus diethylstilbestrol and medroxyprogesterone acetate. European Organization for Research on Treatment of Cancer Urological Group. Prog Clin Biol Res 1989; 303: 111-116.
34. Schröder FH, Whelan P, Reijke TM de, Kurth KH, Pavone-Macalusod M, Mattelaere J, et al. Metastatic prostate cancer treated by flutamide versus cyproterone acetate. Final analysis of the ’European Organization for Research and Treatment of Cancer’ (EORTC) protocol 30892. Eur Urol 2004; 45: 457-464.
35. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomized trials. Lancet 2000; 355: 1491-1498.
36. Tsai HT, Penson DF, Makambi KH, Lynch JH, Eeden SK van den, Potosky AL. Efficacy of intermittent androgen deprivation therapy vs conventional continuous androgen deprivation therapy for advanced prostate cancer: a meta-analysis. Urology 2013; 82: 327-333.
37. Langenhuijsen JF, Badhauser D, Schaaf B, Kiemeney LA, Witjes JA, Mulders PF. Continuous vs. intermittent androgen deprivation therapy for metastatic prostate cancer. Urol Oncol 2013; 31: 549-556.
38. Mottet N, Damme J van, Loulidi S, Russel C, Leitenberger A, Wolff JM. Intermittent hormonal therapy in the treatment of metastatic prostate cancer: a randomized trial. BJU Int 2012; 110: 1262-1269.
39. Hussain M, Tangen CM, Berry DL, Higano CS, Crawford ED, Liu G, et al. Intermittent versus continuous androgen deprivation in prostate cancer. N Engl J Med 2013; 368: 1314-1325.
40. Guidelines on prostate cancer [document op het internet]. European Association of Urology (EAU). Via: http://www.uroweb.org/gls/pdf/08%20Prostate%20Cancer_LR%20March%2013th%202012.pdf.
41. National Collaborating Centre for Cancer. Prostate cancer: diagnosis and treatment[document op het internet]. National Institute for Health and Care Excellence. Via: http://publications.nice.org.uk/prostate-cancer-cg58.
42. Loblaw DA, Virgo KS, Nam R, Somerfield MR, Ben-Josef E, Mendelson DS, et al. Initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer: 2007 update of an American Society of Clinical Oncology Practice Guideline. J Clin Oncol 2007; 25: 1596-1605.