In het kort Lees artikel

Hormonale anticonceptie geen oorzaak van depressie?


Er is weinig onderzoek gedaan naar de associatie tussen het gebruik van hormonale anticonceptie en depressie. De onderzoeken die zijn uitgevoerd hebben methodologisch veel kanttekeningen en de resultaten spreken elkaar tegen. Veel vrouwen gebruiken hormonale anticonceptie in een leeftijdsgroep waarin depressie veel voorkomt. De vraag naar hormonale anticonceptie als oorzaak van depressie wordt dan ook vaak gesteld. Stemmingswisselingen of depressieve gevoelens worden hier niet bedoeld, maar een depressiediagnose. Na een systematisch literatuuronderzoek vond men nauwelijks een associatie tussen gecombineerde hormonale anticonceptie en depressie. Mogelijk bestaat deze associatie (minimaal) wel voor hormonale anticonceptie met alleen progestagenen, maar op basis van de Bradford-Hill-criteria bleek de onwaarschijnlijkheid van een causaliteit.

CME-toets 
Bij de hoofdartikelen horen geaccrediteerde toetsvragen
(i.s.m. NTvG CME).
Maak toets


  • Er zijn te weinig (betrouwbare) onderzoeken gedaan om een - oorzakelijk - verband aan te kunnen tonen tussen gebruik van hormonale anticonceptie en depressie.
  • De onderzoeken die gedaan zijn naar het verband tussen hormonale anticonceptie en depressie hebben gemiddeld een hoog risico op bias en laten tegenstrijdige resultaten zien voor de verschillende formuleringen. 
  • Er wordt wat vaker een zwakke associatie gezien tussen depressie en preparaten met alleen progesteron dan met gecombineerde hormonale anticonceptie. 
  • Risico op depressie is geen reden om af te wijken van of terughoudend te zijn in het voorschrijven van hormonale anticonceptie.

In dit artikel wordt getracht antwoord te geven op de vraag of het gebruik van hormonale anticonceptie een verhoogd risico geeft op het ontstaan van depressie, gedefinieerd als een diagnose volgens bij voorkeur gevalideerde criteria. In dit artikel worden niet ‘depressieve stemming’ of ‘stemmingswisselingen’ bedoeld. Deze klachten zijn mogelijk bekende bijwerkingen van hormonaal anticonceptiegebruik. Bijvoorbeeld bij gebruik van de gecombineerde anticonceptiepil zouden deze bijwerkingen kunnen optreden bij 1-10% van de gebruikers. In 2016 werden de resultaten gepubliceerd van een groot cohortonderzoek naar de associatie tussen de diagnose ‘depressie’ en hormonale anticonceptie en sindsdien staat dit onderwerp in de belangstelling.1 In dit onderzoek bleken vrouwen die hormonale anticonceptie gebruikten vaker te starten met antidepressiva of de diagnose ‘depressie’ te krijgen.1 

Belang van dit artikel

Het is van belang deze associatie tussen het gebruik van anticonceptiva en depressie te onderzoeken omdat veel vrouwen hormonale anticonceptie gebruiken. In 2017 haalden 1,7 miljoen vrouwen in Nederland een vorm van hormonale anticonceptie bij de apotheek.2 Daaronder vallen de anticonceptiepil, de vaginale ring, hormonale spiralen, de prikpil of het implantatiestaafje. Richtlijnen besteden nauwelijks aandacht aan een mogelijk verband tussen depressie en hormonale anticonceptie (zie kader ‘Richtlijnen’). 

Richtlijnen
In de standaard ‘Anticonceptie’ van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) uit 2011, wordt tot nu toe geen specifieke aandacht besteed aan een mogelijke relatie tussen hormonale anticonceptie en depressie.3 In de richtlijnen van de World Health Organisation (WHO) ‘Medical eligibility criteria for contraceptive use’ uit 2015 en die van de Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare (FSRH), een onderdeel van het Royal College of the Obstetricians and Gynaecologists (RCOG) uit 2016, wordt gemeld dat het gebruik van gecombineerde orale anticonceptiva geen kans geeft op meer depressieve symptomen bij vrouwen die lijden aan depressie ten opzichte van vrouwen zonder depressie of vrouwen met depressie die geen gecombineerde orale anticonceptie gebruiken.4, 5

Literatuuronderzoek en beoordeling causaliteit

Om vast te stellen wat er bekend is over het verband tussen hormonaal anticonceptiegebruik en depressie is voor dit artikel een literatuuronderzoek gedaan (zie kader ‘Literatuuronderzoek’). Om de causaliteit van een eventuele associatie te bestuderen werden aanvullend de zogenoemde Bradford-Hill-criteria toegepast (Zie kader ‘Bradford-Hill-criteria’). Er werd onderscheid gemaakt tussen hormonale combinatiepreparaten en progestagenen alleen. Om de relatie tussen depressie en alleen progestagenen te onderzoeken, kon gebruik gemaakt worden van een eerder verschenen systematisch literatuuronderzoek uit 2018.6 

Literatuuronderzoek
Met de zoekopdracht ‘hormonal contraception AND depression’ werden 180 publicaties gevonden. Met een filter ‘clinical trials, review’ bleven 58 publicaties over. Met de woorden ‘antidepressivant AND hormonal contraception’ werden zonder filter 25 publicaties gevonden, met filter acht (13 maart 2019). Onderzoeken werden geselecteerd als depressie werd vastgesteld met een gevalideerde vragenlijst (‘Beck Depression Inventory’ BDI of de criteria van de ICD-9 of ICD-10), het ophalen van een recept antidepressiva of als de diagnose werd gesteld in een klinische setting. In totaal zijn er negen onderzoeken geselecteerd. De geselecteerde onderzoeken werden systematisch beoordeeld op de kwaliteit van de onderzoeksopzet- en methodologie en op het risico op bias, gebruikmakend van het ‘risk of bias’-systeem van Cochrane. [Deeplink naar tabel 3] Hoewel deze beoordeling is gemaakt voor RCT, zijn de vormen van bias ook bij andere opzoekopzetten toe te passen zie supplement 1 (zie supplement 1).  
Bradford-Hill-criteria
De Bradford-Hill-criteria worden gebruikt om te onderzoeken of aspecten van een verband aanwijzingen geven voor een causaliteit.7
1. Sterkte van het verband: hoe sterker de associatie des te groter de kans op causaliteit. Daarbij wordt een relatief risico van onder de 2 gezien als een zwak verband, en bijvoorbeeld een relatief risico van 10 als een sterke associatie (zoals bijvoorbeeld het geval is bij roken en longkanker). Voor bijwerkingen van medicijnen is dit echter een lastig punt. Als een associatie al in een vroege fase van geneesmiddelenontwikkeling wordt opgemerkt, is de kans groot dat het op basis daarvan niet op de markt komt.8 
2. Consistentie: wanneer een observatie herhaaldelijk wordt gezien bij verschillende populaties onder verschillende omstandigheden, is dit een aanwijzing voor een causaal verband.
3. Specificiteit: een bepaalde oorzaak zou tot één specifiek gevolg moeten leiden. Alhoewel dit in sommige gevallen misleidend kan zijn. 
4. Relatie in de tijd: het gevolg vindt plaats na de oorzaak. 
5. Dosis-responsrelatie: bij een dosis-respons relatie is een causale relatie waarschijnlijker.
6. Plausibiliteit: als er een biologische verklaring is, is causaliteit aannemelijker.
7. Coherentie: de interpretatie van de oorzaak-gevolg-relatie zou in lijn moeten liggen met algemene kennis over het onderwerp. 
8. Experimenteel bewijs: resultaten uit experimentele onderzoeken kunnen een causale relatie ondersteunen. 
9. Analogie: oorzaken van dezelfde soort komen overeen met de gevolgen.

Het inconsistente gebruik van de termen ‘depressie’, ‘depressieve klachten’ of ‘stemmingswisselingen’ blijkt als uitkomstmaat verwarrend als de associatie tussen depressie en hormonale anticonceptie onderzocht wordt.9 Daarom zou men voor de uitkomstmaat ‘depressie’ bij voorkeur een diagnose moeten gebruiken volgens de gevalideerde criteria van de ‘International Classification of Diseases’ (ICD) of van de ‘Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders’ (DSM). De ICD-9- en ICD-10-criteria blijken een hoge positief voorspellende waarde (ca.90%) te hebben met een sensitiviteit van 29-35%.10 Naast de ICD-criteria geven de vragenlijsten ‘Inventory of Depressive Symptomatology’ (IDS), de ‘Hamilton Rating Scale for Depression’ (HRSD), de ‘Montgomery Åsberg Depression Rating Scale’ (MADRS) en ‘Beck Depression Inventory’ (BDI-11) een goede dekking met de DSM-V-classificatiediagnose ‘depressieve stoornis’ als referentie. Naast deze vragenlijsten kan informatie over het voorschrijven en ophalen van recepten met antidepressiva de diagnose bevestigen.11 In het literatuuronderzoek van dit artikel werden onderzoeken ingesloten met de uitkomstmaat ‘depressie’, gediagnosticeerd met behulp van de ICD-9 of ICD-10, aangevuld met andere criteria (zoals bovengenoemd) of op basis van een opgehaald recept voor antidepressiva.

Twee van negen onderzoeken: associatie met depressie

Voor het literatuuronderzoek zijn negen onderzoeken geselecteerd en beoordeeld op een mogelijk verband tussen gecombineerde hormonale anticonceptie en depressie. Tevens werd per onderzoek de mate van bias bepaald (tabel 1). Een meta-analyse is niet verricht vanwege de heterogeniteit van de studies. Twee onderzoeken geven een aanwijzing voor het bestaan van een associatie, maar zij hadden beide een hoog risico op vertekening van de resultaten. Zeven onderzoeken (tevens hoog of onduidelijk risico op bias) lieten geen verband zien. Er werd slechts één RCT ingesloten.12 Deze laat geen verschil zien in het optreden van een depressie (volgens de BDI-score) tussen de groep die een gecombineerde hormonale anticonceptiepil gebruikte of een placebo. De studie had echter een gering aantal deelneemsters, de randomisatieprocedure was niet beschreven en een vooraf bepaalde power-analyse werd niet verricht. Deze resultaten waren bovendien slechts weergegeven in een grafiek zonder precieze getallen in een tabel. In supplement 1 supplement 1 (tabel 3) staan aanvullende kenmerken van de onderzoeken en wordt de beoordeling van mate van bias toegelicht. 

Tabel 1. Samenvatting onderzoeken combinatiepreparaten en depressie

Auteur en jaar publicatie

Type studie

Effect

Risico op bias*

Graham 199512

RCT

Geen verschil

Onduidelijk

Kulkarni 200713

Prospectief cohort (pilot)

Significant hogere score bij COC gebruik vs. geen COC gebruik op BDI, HAMD en MADRS
BDI: gemiddelde COC 9,7 (standaard deviatie 6,6) vs. geen COC 5,9 (4,6) p=0,011
HAMD: COC 9,2 (7,3) vs. geen COC 4,1 (3,8) p=0,001
MADRS: COC 10,0 (6,7) vs. geen COC 5,2 (3,4) p=0,001

Hoog

Berenson 200814

Prospectief cohort

Geen verschil

Hoog

Wiréhn 201015

Dwarsdoorsnedeonderzoek

Geen verschil

Hoog

Akin 201016

Prevalentie-onderzoek

Geen verschil

Hoog

Toffol 201117

Dwarsdoorsnedeonderzoek

Geen verschil

Hoog

Lindberg 201218

Retrospectief cohort

Geen verschil

Hoog

Toffol 201219

Dwarsdoorsnedeonderzoek

Geen verschil

Hoog

Skovlund 20161

Prospectief cohort (geaggregeerde data uit nationale database)

COC gebruik vs. geen gebruik hormonale anticonceptie significant vaker eerste recept bij COC-gebruik (RR 1,2 [BI 95%= 1,22-1,25]), en vaker diagnose depressie RR 1,1 [1,08-1,14])

Hoog

*Voor meer informatie over de onderzoeken en een toelichting op de beoordeling van het risico op bias wordt verwezen naar supplement 1 supplement 1 
RCT gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (randomized controlled trial), COC gecombineerde orale anticonceptiepil (combined oral contraceptive), POP alleen progesteron-oraal anticonceptiepil (progesterone-only pil), OC orale hormonale anticonceptie (oral contraceptive), CC gecombineerde anticonceptie (combined contraceptive, inclusief pleister en vaginale ring), BDI ‘Beck Depression Inventory’, HAMD ‘Hamilton Depression Rating Scale’, MADRS ‘Montgomery Asberg Depression Rating Scale’, RR relatief risico, BI betrouwbaarheidsinterval


Een systematisch literatuuronderzoek uit 2018

In 2018 verscheen een systematisch literatuuronderzoek met onderzoeken waarin het effect van hormonale anticonceptie met progesteron-formuleringen werd onderzocht op het ontstaan van of de associatie met depressie.6 Om systematische fouten in de onderzoeken te beoordelen, werd het Cochrane ‘risk of bias’-systeem toegepast. Daarnaast werd de kwaliteit van de onderzoeken beoordeeld volgens drie categorieën waarbij het onderzoeksdesign RCT en een extern gevalideerde depressiemaat het meest bepalend waren. Risico op depressie was de uitkomst voor alle studies.6 Het is een verhalende review en een meta-analyse kon niet worden toegepast vanwege klinische en methodologische heterogeniteit. De vier bestudeerde anticonceptiemethoden, waaronder de prikpil (medroxyprogesteron acetaat (MPA)), een implantaat met levonorgestrel, het spiraal met levonorgestrel (LNG-IUD) en pillen die alleen een progestageen bevatten (progestogen-only pill, POP), zijn allen in Nederland op de markt. Voor de details van dit systematisch literatuuronderzoek zie supplement 2 supplement 2

Vijf van zeven (matige) onderzoeken: associatie met depressie

Bij preparaten met alleen progesteron werden in vijf van de zeven onderzoeken aanwijzingen gevonden voor de associatie met depressie (BDI-score, een vastgestelde diagnose en/of gebruik van antidepressiva). In drie onderzoeken bleken vrouwen die hormonale anticonceptie met alleen progestagenen gebruikten vaker de diagnose depressie te krijgen of een recept met antidepressiva op te halen. 18 van de 26 geïncludeerde onderzoeken gebruikten geen gevalideerde methode voor het vaststellen van de diagnose depressie. De onderzoeken die voldeden aan de inclusiecriteria worden in tabel 2 op dezelfde manier weergegeven als in tabel 1 bij de combinatiepreparaten. 

Tabel 2. Samenvatting onderzoeken naar preparaten met alleen progesteron en depressie

Auteur en jaar publicatie

Progestageen

Type studie

Effect

Risico op bias*

Graham 199512

POP

RCT

Significant, klinisch irrelevant hogere BDI-score van POP vs. COC en placebo

Onduidelijk

Elovainio 200720

LNG-IUD

RCT

Significant hogere BDI-score 6 maanden na verwijderen LNG-IUD t.b.v. hysterectomie (secundaire analyse)

Hoog

Berenson 200814

Prikpil

Prospectief cohort

DMPA groep BDI-score 1,4 punten (significant) lager vs. geen gebruik

Hoog

Wiréhn 201015

Progestagenen

Dwars-doorsnede-onderzoek

Gebruik POP vs. geen anticonceptie. Gebruikers POP gebruikten vaker antidepressiva OR 1,31 [1,29-1,34]

Hoog

Toffol 201117

POP en LNG-IUD

Dwars-doorsnede-onderzoek

Geen verschil POP vs. geen gebruik anticonceptie. LNG-IUS gaf significant lager BDI-score 5,5 vs. geen anticonceptie met LNG-IUS 6,6 p<0,001

Hoog

Lindberg 201218

POP

Retrospectief cohort

POP gebruikers vaker antidepressiva vs. geen anticonceptie OR 1,27 [1,24-1,30]

Hoog

Skovlund 20161

POP en LNG-IUD

Prospectief cohort

POP, LNG-IUD gebruikers startten significant vaker met antidepressiva (POP: RR 1,3 [1,27-1,40], LNG-IUD: RR 1,4 [1,31-1,42]) of kregen significant vaker eerste diagnose depressie (POP: RR 1,2 [1,04-1,31]. LNG-IUD: RR 1,4 [1,22-1,50]) vs. geen gebruik

Hoog

*Voor een toelichting op het risico op bias wordt verwezen naar supplement 1  supplement 1 
RCT gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (randomized controlled trial), COC gecombineerde orale anticonceptiepil (combined oral contraceptive), POP alleen progesteron-oraal anticonceptiepil (progesterone-only pil), OC orale hormonale anticonceptie (oral contraceptive), DMPA depot medroxyprogesteron acetaat, LNG-IUD spiraal met levonorgestrel (levonorgestrel-intra uterine device), CC gecombineerde anticonceptie (combined contraceptive, inclusief pleister en vaginale ring), BDI ‘Beck Depression Inventory’, OR odds ratio


Minimale associatie hormonale anticonceptie depressie 

Na systematisch onderzoeken van de literatuur geven twee van negen onderzoeken aanwijzingen voor de associatie tussen combinatiepreparaten en depressie, en vijf van zeven aanwijzingen voor de associatie tussen het gebruik van preparaten met alleen progesteron en depressie. De gevonden associaties waren klein. Een maat voor de associatie voor gecombineerde hormonale anticonceptie kon niet berekend worden. Voor hormonale anticonceptie met alleen progesteron vs. geen gebruik hormonale anticonceptie waren de OR en RR respectievelijk <1,4 en <1,5 (zie tabel 2 voor betrouwbaarheidsinterval 95%).

Weinig aanwijzingen causaliteit

De associatie van het gebruik van hormonale anticonceptie en depressie voldoet niet aan de meerderheid van de Bradford-Hill-criteria die indicatief zijn voor het bestaan van een oorzakelijk verband.7 Alleen de criteria plausibiliteit en coherentie (zie kader ‘Bradford-Hill-criteria’) blijken ondersteunend voor de causaliteit van hormonale anticonceptiva voor depressie. 

Als maat voor de sterkte van een associatie wordt de associatie tussen roken en longkanker gebruikt, waarbij roken een 10 keer hoger risico geeft op longkanker. Een dergelijke ‘sterke’ associatie geeft daarmee een aanwijzing voor causaliteit. Als een associatie gevonden werd tussen hormonale anticonceptie en depressie in de besproken onderzoeken, lag deze hier onder. Consistentie droeg niet bij aan het bestaan van causaliteit. De associatie is namelijk niet consistent gevonden bij verschillende groepen en onder verschillende omstandigheden, maar wisselde onder verschillende omstandigheden bij verschillende groepen. Dit is bijvoorbeeld het geval wanneer er naar leeftijd wordt gekeken of naar duur van het gebruik van de hormonale anticonceptie. De resultaten uit de besproken onderzoeken dragen niet bij aan de causaliteit van de associatie als gekeken wordt naar specificiteit (oorzaak met één specifiek gevolg), experimenteel bewijs, relatie in de tijd, dosisresponsrelatie en analogie (zelfde oorzaken met dezelfde gevolgen). Resteren coherentie en de plausibiliteit (biologische verklaring), die de meeste aanwijzingen geven voor een causaal verband. Hormonaal anticonceptiegebruik geeft als bijwerking stemmingswisselingen, waardoor het aannemelijk lijkt (coherent met algemene kennis over het onderwerp) dat ‘depressie’ ook als bijwerking zou kunnen optreden, zonder dat dit wordt aangetoond in de genoemde onderzoeken. 

In een reactie op één van de ingesloten artikelen wordt een onderzoek beschreven uit 1961 waarin verschillende gecombineerde orale hormonale anticonceptiva werden onderzocht. Daarin vond men bij hogere doseringen progesteron en lagere dosering oestrogenen, een hogere incidentie van depressie die gepaard ging met een toename van monoamine oxidase activiteit in het epitheel van klierweefsel in het endometrium. Monoamine oxidase inactiveert monoamines die een rol spelen bij gemoedstoestand, gedrag en vasculaire reactiviteit. Onder invloed van estrogenen neemt de activiteit van het enzym af, en bij een hogere spiegel progesteron neemt de activiteit toe. De wisseling in enzymactiviteit hangt samen met de menstruatiecyclus en de enzymactiviteit is het hoogst op het eind van de cyclus, wat samenhangt met het premenstrueel syndroom (PMS), volgens de briefschrijver. Ter ondersteuning van dit mechanisme worden monoamine oxidase remmers genoemd die worden ingezet bij depressie.21 Dit zou in overeenstemming kunnen zijn met de resultaten die zijn gevonden (plausibiliteit). Er is niet of nauwelijks sprake van een associatie bij de gecombineerde hormonale vormen van anticonceptie terwijl die wel vaker wordt gezien bij de resultaten van de hormonale anticonceptie met alleen progesteron. Er zijn onderzoeken bekend waarin verklaringen worden gegeven voor de effecten van hormonale anticonceptie op de gemoedstoestand en depressie. De onderzoeken zijn methodologisch van matige kwaliteit (veelal niet gerandomiseerd, klein aantal deelnemers, grote heterogeniteit in basiskenmerken van de deelnemers) of zijn uitgevoerd met specifieke patiëntgroepen, zoals postmenopauzale vrouwen of vrouwen die een uni- of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan. Alhoewel deze onderzoeken over het algemeen niet gelden voor de startende pilgebruikster, geven de resultaten meer aanleiding voor een (plausibele) associatie tussen hormonale anticonceptie met alleen progesteron met depressie zien dan met gecombineerde preparaten met oestrogeen.22,23,24


Supplement 1

In tabel 3 staan de 9 geselecteerde onderzoeken samengevat, meer uitgebreid en met toelichting van de mate van bias. Slechts in één onderzoek was het risico op bias onduidelijk12, voor de overige acht onderzoeken is het risico op bias hoog.1, 13,14,15,16,17,18,19 

Tabel 3. Onderzoeken, geselecteerd na onderzoek van de literatuur; aanvulling op tabel 1

Auteur en datum

Type onderzoek

Vergelijking en uitkomstmaat

Conclusie

S
e
l
e
c
t
i
e
b
i
a
s

P
r
e
s
t
a
t
i
e
b
i
a
s

D
e
t
e
c
t
i
e
b
i
a
s

R
a
p
p
o
r
t
a
g
e
b
i
a
s

Opmerkingen

Graham 199512

RCT, 150 vrouwen, gem. 32,2 jaar, 4 maanden

COC vs. POP vs. placebo

BDI

Geen verschil
Significant, klinisch irrelevant verschil tussen POP en COC, placebo

 

 

 

 

Wijze van randomisatie en blindering niet beschreven. Geen steekproefgrootte berekend. Uitval verschillend in groepen, ‘intention-to-treat’-analyse niet gedocumenteerd.

Kulkarni 200713

Prospectief cohort (pilot), 58 vrouwen, 18-50 jaar, 0,5 maanden

COC vs. geen COC-gebruik

BDI, HRSD, MADRS en GAF

Significant hogere score bij COC gebruik vs. geen COC gebruik bij BDI: gemiddelde COC 9,7 (standaard deviatie 6,6) vs. geen COC 5,9 (4,6) p=0,011

HAMD: COC 9,2 (7,3) vs. geen COC 4,1 (3,8) p=0,001

MADRS: COC 10,0 (6,7) vs. geen COC 5,2 (3,4) p=0,001

 

 

 

 

‘Geen COC-gebruik’ niet gedefinieerd sluit andere vormen van hormonale anticonceptie niet uit. Tabel met kenmerken van deelnemers niet weergegeven. Onduidelijk hoe vragenlijsten zijn afgenomen. Onvolledige beschrijving uitkomsten.

Berenson 200814

Prospectief cohort, 805 vrouwen, 16-33 jaar, 24 maanden

Keuze tussen DMPA, COC vs. geen hormonale anticonceptie

BDI

Geen verschil
DMPA groep BDI-score 1,4 punten (significant) lager in dan groep die geen hormonale anticonceptie gebruikten

 

 

 

 

Vrouwen kozen zelf vorm van anticonceptie. Tabel met kenmerken van deelnemers niet weergegeven. Onduidelijk hoe vragenlijsten zijn afgenomen. Onvolledige beschrijving uitkomsten.

Wiréhn 201015

Dwarsdoorsnede-onderzoek, 917.993 vrouwen, 16-31 jaar, 36 maanden

Gebruik van COC, POP vs. geen

gebruik antidepressiva

 

Geen associatie COC: OR 1,02 [1,00-1,04]
Associatie OC (COC en POP): OR 1,35 [1,31-1,38]
Associatie POP: OR 1,31 [1,29-1,34]

 

 

 

 

Geen onderscheid op formulering. Geen indicatie voor antidepressiva-gebruik.

Geen informatie over gemoedstoestand.

Vrouwen die anticonceptiva op komen halen worden eerder bevraagd over gemoedstoestand.

Akin 201016

Prevalentie-onderzoek, 210 vrouwen, 29,3 jaar, 14 maanden

COC vs. geen gebruik

BDI (16 of lager, 17 of hoger)

Geen verschil

 

 

 

 

Hoog risico op bias, eigen keuze therapie (COC kregen vrouwen gratis) en onvolledige verslaglegging. Selecte groep getrouwde Turkse vrouwen die deelnamen.

Toffol 201117

Dwarsdoorsnede-onderzoek, 2310 vrouwen, 30-54 jaar, 12 maanden

2e COC, 3e COC, POP, LNG-IUD vs. geen

BDI

Geen verschil

LNG-IUS gaf significant lager BDI-score 5,5 vs. geen LNG-IUS 6,6 p<0,001

 

 

 

 

Informatie over pilgebruik miste bij 7 vrouwen, BDI-score bij 96 vrouwen. Geen informatie over gemoedstoestand vrouwen voorafgaand aan anticonceptiegebruik.

Lindberg 201218

Retrospectief cohort, 917.933 vrouwen, 16-33 jaar, 36 maanden

Gebruik van COC, POP en switchers vs. geen

Gebruik antidepressiva

 

COC OR 0,99 [0,97-1,01]

POP: OR 1,27 [1,24-1,30]

Alle switchers: OR 1,33 [1,30-1,36]

tussen COC OR 1,23 [1,19-1,28]

tussen POP OR 1,52 [1,46-1,59]

tussen COC en POP OR 1,35 [1,31-1,38]

 

 

 

 

Bepaalde vormen van anticonceptie uitgesloten (vaginale ring). Geen informatie over volgorde medicijngebruik (eerst anticonceptie of eerst antidepressiva). Geen correctie voor mogelijke confounders.

Toffol 201219

Dwars-doorsnede-onderzoek, 8586 vrouwen, 25-54 jaar, 12 maanden

OC, LNG-IUD vs. geen


BDI

Geen verschil

Significant, klinisch irrelevant verschil

BDI (1997) OC 6,8 (SD 6,5) vs. geen OC 8,4 (SD 7,5) (p<0,01)

 

 

 

 

Geen onderscheid in type orale anticonceptie. Van verschillende vrouwen ontbreekt informatie over pilgebruik of BDI-score. Van zelfs individuele vragen de scores en significante waarden weergegeven, maar geen andere test die depressie bevraagd bij groep uit 2002.

Skovlund 20161

Prospectief cohort in Deense populatie

Gebruik van COC, CC, POP, LNG-IUD vs. geen gebruik

 

Eerste gebruik antidepressiva, diagnose depressie psychiatrische afdeling

 

Gebruikers COC, POP, LNG-IUD startten significant vaker met antidepressiva vs. geen hormonale anticonceptie

Alle vrouwen:

COC 1,2 [1,22-1,25]

POP 1,3 [1,27-1,40]

LNG-IUD 1,4 [1,31-1,42]

15-19 jaar:

COC 1,8 [1,75-1,84]

POP 2,2 [1,99-2,52]

LNG-IUD 3,1 [2,47-3,84]

Gebruikers COC, POP, LNG-IUD startten significant vaker met antidepressiva

 

Diagnose depressie

Alle vrouwen:

COC 1,1 [1,08-1,14]

POP 1,2 [1,04-1,31]

LNG-IUD 1,4 [1,22-1,50]

15-19 jaar:

COC 1,7 [1,63-1,81]

POP 1,9 [1,49-2,53]

LNG-IUD 3,2 [2,08-5,03]

 

 

 

 

Diagnose gesteld in psychiatrische afdeling, onduidelijk wat bijdrage van de eerste lijn is ten opzichte van tweede en derde lijn. Alle antidepressiva geanalyseerd, kunnen ook gebruikt worden voor andere indicatie. Indicatiebias (ernstige psychiatrische patiënten zouden eerder kunnen kiezen voor langwerkend anticonceptivum), detectiebias (vooringenomen mening van voorschrijver), ‘healthy user’ bias (vrouwen met depressieve klachten stoppen eerder met hormonale anticonceptie en zitten in referentiegroep ‘niet-gebruikers’ als voormalige gebruikers), selectiebias (angst voor eerste seksuele ervaring kan leiden tot meer medicatie en derhalve de diagnose depressie).

Selectiebias: vertekening van resultaten door verminderde vergelijkbaarheid tussen groepen. Risico is laag bij zorgvuldige randomisatieprocedure en als de uitkomsten volledig zijn en meegenomen in de analyse. Prestatiebias: vertekening door verschil in behandeling. Laag risico bij blindering van personeel en deelnemers. Detectiebias: vertekening door analyseren en interpreteren van resultaten. Laag risico bij blindering van patiënten, behandelaars en onderzoekers. Rapportagebias: bij selectieve publicatie van resultaten. Laag risico als alle resultaten van geplande analyses worden gegeven. Hoog risico op bias, onduidelijk risico op bias of  laag risico op bias. RCT gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek (randomized controlled trial), COC gecombineerde orale anticonceptiepil (combined oral contraceptive), POP alleen progesteron-oraal anticonceptiepil (progesterone-only pill), OC orale hormonale anticonceptie (oral contraceptive), DMPA depot medroxyprogesteron acetaat, LNG-IUD spiraal met levonorgestrel (levonorgestrel-intra uterine device), CC gecombineerde anticonceptie (combined contraceptive, inclusief pleister en vaginale ring), BDI ‘Beck Depression Inventory’. Een BDI-score van 0-13 wordt gezien als normaal (niet depressief), van 14-19 wordt gezien als mogelijk of licht depressief, 20-28 matig depressief, 29-63 ernstig depressief, 11, HRSD’ Hamilton Rating Scale for Depression’, MADRS ‘Montgomery Åsberg Depression Rating Scale’, GAF ‘Global Assessment Functioning Scale’, OR odds ratio, SD standaarddeviatie

Supplement 2

Soort onderzoek: systematisch literatuuronderzoek 
Financiering: zonder specifieke subsidie of sponsoring 
Belangenverstrengeling: niet vermeld
Insluitingscriteria: onderzoeken, zowel gerandomiseerd (placebo-gecontroleerd) als observationeel; geschreven in de Engelse taal
Belangrijke uitsluitingscriteria: reviews, case-reports, onderzoeken met als uitkomst stemmingsveranderingen of andere psychiatrische aandoeningen (dan depressie)
Aantal publicaties: 2.308 bij initiële zoekopdracht, na selectie 26 geïncludeerd. DMPA (depot medroxyprogesteron acetaat) 6 onderzoeken, implantaat 5 onderzoeken, LNG-IUD 5 onderzoeken, POP 3 onderzoeken, postpartum 4 onderzoeken, adolescenten 4 onderzoeken en depressie 3 onderzoeken 
Aantal patiënten: MPA (medroxyprogesteron acetaat) 3.940 (range 80-2007), implantaat 1.035 (10-594), LNG-IUD 1.066.636 (120-1.061.997), POP 1.063.385 (150-1.061.997), postpartum 1.081 (212-380), adolescenten 484 (63-199), depressie 2.045
Duur follow-up: MPA 1-4 jaar (gemiddeld 2,5 jaar), bij 2 van de 5 onderzoeken van implantaat 1 en 8 jaar, LNG-IUD 0,5-6,4 jaar (gemiddeld 2 jaar), POP 4 maanden-6,4 jaar (gemiddeld 2,6 jaar), postpartum 3-12 maanden (gemiddeld 5 maanden), adolescenten 6-12 maanden (gemiddeld 9 maanden), depressie 6-24 maanden (gemiddeld 14 maanden)
Patiëntkenmerken: leeftijd DMPA 13-54 jaar, implantaat 13-50 jaar, LNG-IUD 18-54 jaar, POP 15-34 jaar, postpartum 13-45 jaar, adolescenten 11-21 jaar, depressie 16-40 jaar


  1. Skovlund CW, Morch LS, Kessing LV, Lidegaard O. Association of Hormonal Contraception With Depression. JAMA Psychiatry. 2016;73(11):1154-62.
  2. Zorginstituut Nederland (GIPdatabank.nl). Aantal gebruikers 2013-2017 voor ATC-subgroep G03A : Hormonale anticonceptiva voor systemisch gebruik. Raming voor de totale Zvw-populatie 2018 [Available from: https://www.gipdatabank.nl/databank#/g/00-totaal/B_01-basis/gebr/G03A.
  3. Nederlands Huisartsen Genootschap. NHG-Standaard Anticonceptie 2011 [Available from: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-anticonceptie.
  4. World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use 2015 [Available from: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/181468/1/9789241549158_eng.pdf.
  5. The Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare. UK medical eligibility criteria for contraceptive use 2016 [Available from: http://ukmec.pagelizard.com/2016#sectionb/cover.
  6. Worly BL, Gur TL, Schaffir J. The relationship between progestin hormonal contraception and depression: a systematic review. Contraception. 2018;97(6):478-89.
  7. Bradford Hill A. The environment and disease: association or causation? Proc R Soc Med. 1965;58(5):295-300.
  8. Shakir SA, Layton D. Causal association in pharmacovigilance and pharmacoepidemiology: thoughts on the application of the Austin Bradford-Hill criteria. Drug Saf. 2002;25(6):467-71.
  9. Bottcher B, Radenbach K, Wildt L, Hinney B. Hormonal contraception and depression: a survey of the present state of knowledge. Arch Gynecol Obstet. 2012;286(1):231-6.
  10. Fiest KM, Jette N, Quan H, St Germaine-Smith C, Metcalfe A, Patten SB, et al. Systematic review and assessment of validated case definitions for depression in administrative data. BMC Psychiatry. 2014;14:289.
  11. Nolen WA. Meetinstrumenten bij stemmingsstoornissen. Tijdschr Psychiatr. 2004;46(10):681-6.
  12. Graham CA, Ramos R, Bancroft J, Maglaya C, Farley TM. The effects of steroidal contraceptives on the well-being and sexuality of women: a double-blind, placebo-controlled, two-centre study of combined and progestogen-only methods. Contraception. 1995;52(6):363-9.
  13. Kulkarni J. Depression as a side effect of the contraceptive pill. Expert Opin Drug Saf. 2007;6(4):371-4.
  14. Berenson AB, Odom SD, Breitkopf CR, Rahman M. Physiologic and psychologic symptoms associated with use of injectable contraception and 20 microg oral contraceptive pills. Am J Obstet Gynecol. 2008;199(4):351 e1-12.
  15. Wirehn AB, Foldemo A, Josefsson A, Lindberg M. Use of hormonal contraceptives in relation to antidepressant therapy: A nationwide population-based study. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2010;15(1):41-7.
  16. Akin B, Ege E, Aksüllü N, Demirören D, Erdem H. Combined oral contraceptives use and relationship with depressive symptoms in Turkey. Sex Disabil. 2010;28(4):265-73.
  17. Toffol E, Heikinheimo O, Koponen P, Luoto R, Partonen T. Hormonal contraception and mental health: results of a population-based study. Hum Reprod. 2011;26(11):3085-93.
  18. Lindberg M, Foldemo A, Josefsson A, Wirehn AB. Differences in prescription rates and odds ratios of antidepressant drugs in relation to individual hormonal contraceptives: a nationwide population-based study with age-specific analyses. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2012;17(2):106-18.
  19. Toffol E, Heikinheimo O, Koponen P, Luoto R, Partonen T. Further evidence for lack of negative associations between hormonal contraception and mental health. Contraception. 2012;86(5):470-80.
  20. Elovainio M, Teperi J, Aalto AM, Grenman S, Kivela A, Kujansuu E, et al. Depressive symptoms as predictors of discontinuation of treatment of menorrhagia by levonorgestrel-releasing intrauterine system. Int J Behav Med. 2007;14(2):70-5.
  21. Grant EC. Hormonal Contraception and Its Association With Depression. JAMA Psychiatry. 2017;74(3):301-2.
  22. Joffe H, Cohen LS. Estrogen, serotonin, and mood disturbance: where is the therapeutic bridge? Biol Psychiatry. 1998;44(9):798-811.
  23. Schmidt PJ, Nieman LK, Danaceau MA, Adams LF, Rubinow DR. Differential behavioral effects of gonadal steroids in women with and in those without premenstrual syndrome. N Engl J Med. 1998;338(4):209-16.
  24. Smith K, Nayyar S, Rana T, Archibong AE, Looney KR, Nayyar T. Do Progestin-Only Contraceptives Contribute to the Risk of Developing Depression as Implied by Beta-Arrestin 1 Levels in Leukocytes? A Pilot Study. Int J Environ Res Public Health. 2018;15(9).

Auteurs

  • mw S. van der Heijden MSc, prof. dr F.M. Helmerhorst, dr I.M. van Vliet, drs A.D. de Vries