Hormonale anticonceptie en het risico op veneuze trombo-embolie

Achtergrond. In Nederland zijn ruim 25 verschillende anticonceptiva verkrijgbaar. Een eenfase-, tweedegeneratie-, sub-50-pil is het eerstekeuze anticonceptivum (merkloos, Microgynon®, Stediril®) (Gebu 2008; 42; 99-105).1 Behalve de anticonceptieve werkzaamheid is het veiligheidsprofiel een belangrijk criterium bij de keuze van een anticonceptivum. Gecombineerde hormonale anticonceptiva worden geassocieerd met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie. Hier worden twee onderzoeken beschreven waarin deze associatie werd onderzocht voor verschillende soorten anticonceptiva, waarbij het accent lag op de oestrogeendosis. De invloed van deze variabele op het tromboserisico is in het verleden niet eenduidig opgehelderd. In de hier beschreven grootschalige onderzoeken kon tevens een betrouwbare risicoschatting worden gemaakt voor anticonceptiva met het relatief nieuwe progestageen drospirenon.2 3

Onderzoek 1.2 Methode. In het kader van een cohortonderzoek werden van januari 1995 tot december 2005 via het nationale persoonsregister van Denemarken vrouwen in de leeftijd van 15-49 jaar geselecteerd. Het doel was om het risico van veneuze trombo-embolie bij gebruiksters van verschillende hormonale anticonceptiva te onderzoeken, waarbij de nadruk lag op de samenstelling (een gecombineerd hormonaal anticonceptivum of een anticonceptivum met alleen een progestageen), toedieningsroute, gebruiksduur, oestrogeendosis en het soort progestageen. Vrouwen met maligne aandoeningen, een verhoogd risico op of een historie van veneuze trombo-embolie, en zwangere vrouwen werden uitgesloten. Bij de analyse werd rekening gehouden met de invloed van leeftijd, kalenderjaar en educatieniveau. Het primaire eindpunt was veneuze trombose, waarbij onderscheid werd gemaakt tussen een eerste diep-veneuze trombose, trombose van de poortader, nierader, de bovenste of onderste holle ader, niet-gespecificeerde diep-veneuze trombose of longembolie. De uitkomsten werden uitgedrukt in een relatief risico (incidence rate ratio).

Resultaten. De totale observatieduur bedroeg 10,4 miljoen vrouwjaren. Hiervan waren 3,25 miljoen vrouwjaren van huidige gebruiksters. Het aantal vrouwen dat in het cohort werd meegenomen is onbekend. Gedurende het onderzoek werden 4.213 trombosen vastgesteld, waarvan 2.045 bij gebruiksters van anticonceptiva. Het meest frequent kwam een diep-veneuze trombose van het been voor (61,8%). Het gebruik van geneesmiddelen bij hart- en vaatziekten vertroebelde de resultaten met <5% en was geen ‘confounder’.
De incidentie van veneuze trombose bij niet-gebruiksters bedroeg 3,01 per 10.000 vrouwjaren. Gebruiksters van orale anticonceptiva hadden een bijna driemaal verhoogd risico op het ontstaan van veneuze trombose vergeleken met niet-gebruiksters (aangepast relatief risico RR 2,83 [95%BI=2,65-3,01]). Anticonceptiva met alleen een progestageen (Cerazette®) en een intra-uterien hormoonimplantaat (Mirena®) gaven geen verhoogd risico op veneuze trombose.
Het risico op een veneuze trombose nam af naarmate het pilgebruik langer duurde. In het eerste jaar was de kans op trombose ruim viermaal hoger bij gebruiksters van gecombineerde hormonale anticonceptiva vergeleken met niet-gebruiksters (aangepast RR 4,17 [3,73-4,66]) en dit risico nam na meer dan vier jaar gebruik af tot ongeveer tweeëneenhalf (aangepast RR 2,67 [2,09-3,42]).
Een lagere oestrogeendosis in gecombineerde anticonceptiva met hetzelfde progestageen deed het tromboserisico afnemen. Het tromboserisico van norethisteron- en levonorgestrelbevattende anticonceptiva met 50 µg oestrogeen (bv. Microgynon 50®) verschilde niet significant vergeleken met anticonceptiva met hetzelfde progestageen en 30-40 µg oestrogeen (bv. Microgynon 30®, Modicon®, merkloos). Echter bij gestodeen- en desogestrelbevattende anticonceptiva was het risico significant afgenomen met 18% (7-27%) wanneer deze 20 µg oestrogeen (merkloos, Mercilon®) bevatten ten opzichte van preparaten met 30-40 µg oestrogeen (bv. Femodeen®, Minulet®, Marvelon®).
De progestagenen verschilden onderling wat betreft het tromboserisico. De incidentie van trombosen bij gebruiksters van levonorgestrelbevattende anticonceptiva bedroeg 5,8 per 10.000 vrouwjaren. Vergeleken met levonorgestrelbevattende anticonceptiva bleek dat desogestrel- (aangepast RR 1,82 [1,49-2,22]) en gestodeenbevattende (aangepast RR 1,86 [1,59-2,18]) anticonceptiva een hoger risico op veneuze trombose hadden. Dit gold ook voor gebruiksters van cyproteron- (Diane-35®, Minerva®, merkloos) en drospirenonbevattende (Yasmin®, Yaz®) anticonceptiva (resp. aangepast RR 1,88 [1,47-2,42] en 1,64 [1,27-2,10]).

Onderzoek 2.3 Methode. In het Nederlandse patiëntcontrole-onderzoek lag het zwaartepunt op de relatie tussen de oestrogeendosis of het soort progestageen en het tromboserisico. Van maart 1999 tot september 2004 werden patiënten (mannen en vrouwen) met een eerste diep-veneuze trombose van het been of de arm, of een longembolie geselecteerd. Uit deze initiële groep werden 1.524 vrouwen (18-50 jr.) geselecteerd voor analyse. Postmenopauzale en zwangere vrouwen, vrouwen die binnen vier weken voor de diagnose van trombose of het invullen van de vragenlijst (indexdatum) waren bevallen of vrouwen die geen oraal anticonceptivum gebruikten, werden uitgesloten. De controlegroep van 1.760 vrouwen bestond uit 712 vrouwelijke partners van de patiënten uit de initiële groep en 1.048 vrouwen, die middels een willekeurige telefonische selectie uit hetzelfde geografische gebied werden gerekruteerd waaruit ook de patiënten afkomstig waren. Gegevens werden met behulp van een vragenlijst en telefonische interviews verzameld. Er werd bij de analyse rekening gehouden met de invloed van leeftijd, kalenderjaar, een positieve familiehistorie, ‘body mass index’ (BMI) en roken. Deze laatste twee zijn overigens typische arteriële risicofactoren.

Resultaten. Bij de 1.524 patiënten kwamen diep-veneuze trombose van het been (56,4%) en longembolie (32,5%) het meest frequent voor. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 37,1 jaar. De controlepersonen waren gemiddeld 37,4 jaar. Gebruiksters van anticonceptiva waren zes jaar jonger dan niet-gebruiksters in de controlegroep (33,6 vs. 39,6). 
Anticonceptivumgebruik was geassocieerd met een sterk verhoogd risico op het ontstaan van veneuze trombose (odds ratio OR 5,0 [4,2-5,8]). Wanneer werd gecorrigeerd voor roken en BMI was het risico ruim vijfmaal verhoogd (OR 5,4 [4,5-6,4]) en wanneer alleen patiënten met een negatieve familiehistorie van veneuze trombose in de analyse werden meegenomen, was het risico bijna zesmaal hoger dan bij niet-gebruiksters (OR 5,8 [4,7-7,2]).
Anticonceptiva met levonorgestrel, gestodeen of drospirenon en 50 µg oestrogeen hadden een tweemaal zo groot risico op veneuze trombose (OR 1,9 [1,1-3,4]) als dezelfde anticonceptiva met 30 µg oestrogeen. De oestrogeendosis van 20 µg was niet geassocieerd met een significant lager risico op trombose.
Daarnaast bleek dat in onderzoeksgroep het risico op veneuze trombo-embolie significant lager was na langdurig gebruik. In de eerste drie maanden van gebruik was het risico het grootst (OR 12,6 [7,1-22,4]) vergeleken met niet-gebruiksters. Na meer dan 60 maanden was dit risico meer dan gehalveerd (OR 5,2 [4,3-6,2]).
Anticonceptiva met levonorgestrel gaven een bijna viermaal verhoogd tromboserisico ten opzichte van geen gebruik (OR 3,6 [2,9-4,6]). Gestodeenbevattende anticonceptiva verhoogden dit risico in sterkere mate (OR 5,6 [3,7-8,4]). Het risico met desogestrelbevattende anticonceptiva was het grootst (OR 7,3 [5,3-10]). Anticonceptiva met cyproteron (OR 6,8 [4,7-10]) en drospirenon (OR 6,3 [2,9-13,7]) vertoonden eveneens een sterk toegenomen risico ten opzichte geen gebruik. Wanneer direct werd vergeleken met levonorgestrelbevattende anticonceptiva waren preparaten met zowel desogestrel als gestodeen (resp. OR 2,0 [1,4-2,8] en OR 1,6 [1-2,4]), maar ook anticonceptiva met cyproteron (OR 2,0 [1,3-3]) geassocieerd met een verhoogd risico.

Plaatsbepaling

Uit beide methodologisch goed opgezette onderzoeken komt naar voren dat het gebruik van orale anticonceptiva was geassocieerd met een verhoogd risico op diep-veneuze trombose, waarbij een verlaging van de oestrogeendosis dit risico verminderde en trombosen minder vaak voorkwamen na langdurig gebruik. Het was nog niet eerder aangetoond dat een verlaging van de oestrogeendosis van 30 naar 20 µg in anticonceptiva met hetzelfde progestageen het tromboserisico verlaagde. Alleen het Deense onderzoek toonde dit. Anticonceptiva met alleen een progestageen en intra-uteriene hormoonimplantaten verhoogden in het Deense onderzoek het tromboserisico niet, echter door het kleine aantal gebruiksters van deze anticonceptiva is deze uitkomst onzeker. Ook lieten beide onderzoeken zien dat het tromboserisico van gecombineerde hormonale anticonceptiva verschilde per progestageen. Anticonceptiva met gestodeen, desogestrel, cyproteron en drospirenon gaven meer aanleiding tot trombose dan anticonceptiva met levonorgestrel. Er moet bij de interpretatie van deze uitkomsten rekening gehouden worden met het relatief lage basisrisico op trombose bij niet-gebruiksters in het cohortonderzoek, een incidentie van 3,01 per 10.000 vrouwjaren. Dit risico blijft laag, ook als het gebruik van een hormonaal anticonceptivum het risico verhoogt.
Vastgesteld kan worden dat in relatie tot het tromboserisico levonorgestrelbevattende anticonceptiva met een lage dosering oestrogeen (sub-50) de voorkeur verdienen boven andere anticonceptiva. Dit is in overeenstemming met de huidige richtlijnen.