Hoe nu verder met de COX-2-remmers?


prof. dr A. de Boer, onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

De introductie van de innovatieve COX-2-remmers ging gepaard met uitgebreide marketing van het mildere bijwerkingenprofiel. Gaandeweg zijn de bij de introductie al aanwezige twijfels over de cardiovasculaire risico's, duidelijk geworden en is van de meeste middelen een verhoogd risico van hart- en vaatziekten aangetoond. Veel patiënten zijn overleden door het gebruik van COX-2-remmers als symptoombestrijder, en rofecoxib en valdecoxib zijn van de markt gehaald. Is er nog een plaats voor COX-2-remmers? En welke lessen kunnen de betrokkenen uit dit enorme geneesmiddelendrama trekken? (Gebu 2005; 39: 121-129)

 



Effecten.  De NSAID's grijpen aan op het COX-1- en/of COX-2 waardoor de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandine H2- intracellulair wordt geremd. Afhankelijk van het NSAID (met verschillende mate van COX-1- en COX-2-remming), de dosering en het celtype waarbinnen het geneesmiddel aangrijpt, wordt de vorming van vervolgens andere prostaglandinen, waaronder prostacycline en tromboxanen, die alle weer door andere enzymen uit het prostaglandine H2 worden gevormd, in wisselende mate geremd. Door de synthese van prostaglandinen te remmen, worden allerlei effecten van deze groep stoffen bij ontstekingen tegengegaan, zoals vasodilatatie, verhoogde doorlaatbaarheid van de capillairen en toegenomen pijnsensatie. Tromboxaan dat afkomstig is uit de bloedplaatjes, stimuleert het plakken van bloedplaatjes aan elkaar (aggregatie), terwijl prostacycline dat afkomstig is uit het endotheel (de binnenbekleding van de bloedvaten), juist de aggregatie remt. Voor het goed functioneren van de bloedplaatjes is een evenwicht tussen beide prostaglandinen van belang.

Selectiviteit.
  De COX-2-remmers verschillen in selectiviteit: lumiracoxib is de meest selectieve, gevolgd door etoricoxib, rofecoxib, valdecoxib en celecoxib. De klassieke NSAID's zijn veel minder selectief. Diclofenac is daarvan nog het meest selectief gevolgd door meloxicam, indometacine en naproxen/ibuprofen. Er is tot nu toe geen bewijs dat de mate van selectiviteit van de COX-2-remmers van invloed is op bedoelde en onbedoelde effecten van deze middelen.

Indicaties en toepassingen.
  NSAID's worden toegepast bij aandoeningen die gepaard gaan met pijn, ontstekingen en/of koorts. Voor de behandeling en preventie van HVZ is alleen acetylsalicylzuur (ASA) geregistreerd. 
De COX-2-remmers zijn onder meer onderzocht voor de indicaties preventie van de ziekte van Alzheimer, preventie recidief prostaatkanker en colonpoliepen. Omdat wordt aangenomen dat een ontstekingsmechanisme mogelijk een rol speelt bij de pathogenese van de ziekte van Alzheimer, werden niet-selectieve NSAID's al eerder onderzocht bij deze aandoening (Gebu 2002; 36: 36). Er zijn van celecoxib aanwijzingen dat dit middel op surrogaateindpunten effectief is bij familiaire adenomateuze polyposis.3 Deze indicatie is officieel geregistreerd. Het werkingsmechanisme waarmee celecoxib tot afsterven van darmpoliepen leidt, zou kunnen berusten op inductie van apoptose en remming van angiogenese. Direct vergelijkend onderzoek van celecoxib met sulindac, dat in meerdere gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken is onderzocht bij patiënten met colorectale neoplasie en waarvan enige werkzaamheid is aangetoond,4 5 is overigens niet verricht. Ten slotte is etoricoxib ook onderzocht voor de indicatie spondylitis ankylopoetica (ziekte van Bechterew).6 
Voor de andere indicaties dan de pijnindicatie is de effectiviteit van COX-2-remmers onbekend, mede omdat de meeste onderzoeken na het bekend worden van de resultaten van het APPROVe-onderzoek zijn gestaakt. 

Bijwerkingen. 
Hierbij zijn vooral bijwerkingen op de maag en de nieren, en de cardiovasculaire bijwerkingen van belang (zie figuur). De aanleiding voor de start van de ontwikkeling van de selectieve COX-2-remmers 15 jaar geleden, was het bijwerkingenprofiel ten aanzien van maagschade van de niet-selectieve NSAID's die met name via het COX-1 tot stand komen. Door prostaglandinen welke via het COX-1 in de maag worden gesynthetiseerd te remmen, verzwakt de beschermende slijmlaag in de maag, neemt de doorbloeding van de maagwand af en neemt de zuursecretie van de maag toe. Dit zijn dus allemaal effecten die het risico van schade aan het maagslijmvlies verhogen. Deze schade kan zich uiten in erosies aan het slijmvlies van de maag tot aan gecompliceerde maagzweren. De patiënt kan hierdoor klachten hebben van zuurbranden en pijnklachten in de maagstreek, maar ook kan er een maagbloeding of maagperforatie ontstaan. Op het niveau van de nieren leidt een afname van prostaglandinen door COX-1- en COX-2-remming tot een vasoconstrictie in de toevoerende vaten naar de glomeruli, vooral bij patiënten met een reeds gecompromitteerde nierwerking. Dit geeft weer aanleiding tot zout- en vochtretentie, hetgeen met name voor patiënten met hypertensie, hartfalen en verschillende graden van nierfalen nadelig is.
Voor wat betreft de waargenomen cardiovasculaire risico's, kunnen de water- en zoutretentie op de langere termijn door bloeddrukverhoging een rol spelen (zie verder). Sommige COX-2-remmers kunnen de oxidatie van het LDL-cholesterol bevorderen, hetgeen via een progressie van atherosclerose ook weer risicoverhogend kan werken en ook is beschreven dat deze middelen de anti-oxidantcapaciteit van het plasma kunnen verlagen7 Naast deze ongunstige effecten van de COX-2-remmers zijn er voor wat betreft het risico van HVZ ook gunstige effecten beschreven, zoals een afname van het C-reactief proteïne en een verbetering van de functie van het endotheel.8 9 Het is echter onduidelijk wat de praktische betekenis is van deze effecten.

De COX-2-hypothese. Schematische voorstelling van de invloed van de niet-selectieve NSAID's en COX-2-remmers op de prostaglandinesynthese en de daaraan gerelateerde bijwerkingen. De COX-2-hypothese. Schematische voorstelling van de invloed van de niet-selectieve NSAID's en COX-2-remmers op de prostaglandinesynthese en de daaraan gerelateerde bijwerkingen.

 


Pijnbestrijding.  De COX-2-remmers zijn in een groot aantal gerandomiseerde onderzoeken onderzocht voor de indicaties pijn door artrose, reumatoïde artritis, primaire dysmenorroe, acute pijn, postoperatieve pijn en acute jichtartritis. Deze middelen werden vergeleken met verschillende niet-selectieve NSAID's. De uitkomsten van al deze onderzoeken is dat de COX-2-remmers ten opzichte van de niet-selectieve NSAID's niet verschillen in effectiviteit. Dit is op basis van het werkingsmechanisme van deze middelen (COX-2-remming) geen verrassing.

Maagproblematiek.
  Een belangrijke reden om de COX-2-remmers te ontwikkelen was een groep selectieve NSAID's beschikbaar te krijgen, die ten opzichte van de niet-selectieve NSAID's minder gastro-intestinale problemen zouden veroorzaken. Bij patiënten met een indicatie voor een NSAID en een verhoogd risico van maagschade zouden deze middelen een alternatief kunnen vormen.
Uit vrijwel alle gerandomiseerde onderzoeken is gebleken dat COX-2-remmers ten opzichte van de niet-selectieve NSAID's inderdaad aanleiding geven tot minder maagschade (Gebu 2001; 35: 25-31). Dyspeptische klachten, maagerosies, ulcera en gecompliceerde ulcera (bloeding, perforatie en obstructie) nemen statistisch significant af. 
In het VIGOR-onderzoek (n=8.076) bleek na een mediane onderzoeksduur van negen maanden dat de incidentie van ernstige gastro-intestinale complicaties inclusief symptomatisch ulcus duodeni en ventriculi 2,1% was bij patiënten die rofecoxib (1 dd 50 mg) gebruikten, tegenover 4,5% bij patiënten die naproxen (2 dd 500 mg) gebruikten.10 Het 'Number Needed to Treat' (NNT) bedroeg 42. In een ander onderzoek, het CLASS-onderzoek (n=8.059) bleek na een vervolgduur van zes maanden dat het NNT voor celecoxib (2 dd 400 mg) ten opzichte van diclofenac (2 dd 75 mg) voor het samengestelde eindpunt van gecompliceerde en symptomatische ulcera voor alle patiënten 68 was.11 Omdat deze onderzoeken primair waren opgezet om de effecten op ulcera te bepalen, wordt het NNT als uitkomstmaat gebruikt. Hiermee wordt in dit geval bedoeld het aantal patiënten dat men met rofecoxib in plaats van met diclofenac moet behandelen om bij één patiënt een gecompliceerd of symptomatisch ulcus te voorkomen. In subgroepen van patiënten zonder ASA was het NNT 66, terwijl bij patiënten mét ASA celecoxib geen beschermend effect had. Ook voor het eindpunt alleen gecompliceerde ulcera bleek het verschil niet significant. Tevens toonde analyse van alle patiënten (dus met en zonder ASA) na een vervolgduur van 12 maanden geen significant verschil.12 Achteraf werd het verdwijnen van het verschil ten dele toegeschreven aan het medegebruik van ASA door 21% van de patiënten. Voor etoricoxib ten opzichte van diverse niet-selectieve NSAID's bleek uit een meta-analyse van 12 gerandomiseerde onderzoeken (n=5.441) met een maximale vervolgduur van 44 maanden dat het NNT voor het samengestelde eindpunt van ulcusperforaties, ulcusbloedingen en symptomatische gastroduodenale ulcera 80 was, een statistisch significante uitkomst, waarvan de klinische relevantie ter discussie staat.13 In het gerandomiseerde TARGET-onderzoek (n=18.325) met een vervolgduur van 12 maanden was het NNT van lumiracoxib versus naproxen of ibuprofen voor het eindpunt gecompliceerde ulcera 139 bij patiënten die geen ASA gebruikten, eveneens een significante uitkomst.14 Bij patiënten die ASA gebruikten bleek lumiracoxib geen beschermend effect te hebben. 

COX-2-remmers zijn ontwikkeld vanwege de bijwerkingen op de maag van de klassieke NSAID's. 

Zoals boven gesteld, zouden de COX-2-remmers bij patiënten met een verhoogd risico van maagproblemen een alternatief kunnen vormen voor niet-selectieve NSAID's. Voor de onderbouwing van deze indicatie zijn onderzoeken nodig waarin de COX-2-remmers worden vergeleken met de huidige aanbevolen therapieën: de combinatie van een klassiek NSAID met een protonpompremmer of misoprostol.15-21 Helaas is er in de literatuur maar één onderzoek gepubliceerd met een dergelijke vraagstelling. In dat onderzoek werd celecoxib vergeleken met diclofenac en omeprazol bij patiënten die waren hersteld van een ulcusbloeding tijdens NSAID-gebruik.22 Na zes maanden bleek dat het aantal recidiefbloedingen relatief hoog was, namelijk 4,9% bij celecoxib en 6,4% bij diclofenac+protonpompremmer, hetgeen niet-significant verschilde. 

Samenvattend 
veroorzaken de COX-2-remmers minder gastro-intestinale problemen dan de niet-selectieve NSAID's, waarbij voor celecoxib geldt dat het effect op de langere termijn afneemt. ASA doet het gunstige effect van de COX-2-remmers ten opzichte van de niet-selectieve NSAID's teniet. Ten slotte is niet aangetoond dat bij patiënten met een indicatie voor een NSAID en een verhoogd risico van gastro-intestinale problemen, de COX-2-remmers wat dit betreft een lager risico hebben ten opzichte van de combinatie van een klassiek NSAID met alternatieve beschermende middelen.

 




  1. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005; 352: 1092-1102.
  2. Horton R. Viox, the implosion of Merck, and aftershocks at the FDA. Lancet 2004; 364: 1995-1996
  3. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, Wallace MH, Hawk E, Gordon GB, et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000; 342: 1946-1952.
  4. www.cvz.nl, cijfers&publicaties, CFH-rapporten, Farmacotherapeutisch Rapport: celecoxib (Onsenal®).
  5. Huls G, Koornstra JJ, Kleibeuker JH. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and molecular carcinogenesis of colorectal carcinomas. Lancet 2003; 362: 230-232.
  6. Heijde D van der, Baraf HS, Ramos-Remus C, Calin A, Weaver AL, Schiff M, et al. Evaluation of the efficacy of etoricoxib in ankylosing spondylitis. Arhritis Rheum 2005; 52: 1205-1215.
  7. Walter MF, Jacob RF, Day CA, Dahlborg R, Weng Y, Mason RP. Sulfone COX-2 inhibitors increase susceptibility of human LDL and plasma to oxidative modification: comparison to sulphonamide COX-2 inhibitors and NSAIDs. Atherosclerosis 2004; 177: 235-243.
  8. Steffel J, Hermann M, Greutert H, Gay S, Luscher TF, Ruschitzka F, et al. Celecoxib decreases endothelial tissue factor expression through inhibition of c-Jun terminal NH2 kinase phosphorylation. Circulation 2005; 111: 1685-1689.
  9. Chenevard R, Hurlimann D, Bechir M, Enseleit F, Spieker L, Hermann M, et al. Selective COX-2 inhibition improves endothelial function in coronary artery disease. Circulation 2003; 107: 405-409.
  10. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000; 343: 1520-1528.
  11. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 284: 1247-1255.
  12. Juni P, Rutjes AW, Dieppe PA. Are selective COX 2 inhibitors superior to traditional non steroidal anti-inflammatory drugs? BMJ 2002; 324: 1287-1288.
  13. Ramey DR, Watson DJ, Yu C, Bolognese JA, Curtis, Reicin AS. The incidence of upper gastrointestinal adverse events in clinical trials of etoricoxib vs. non-selective NSAIDs: an updated combined analysis. Curr Med Res Opin. 2005; 21:715-722.
  14. Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E, Hochberg MC, Doherty M, Ehrsam E, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), reduction in ulcer complications: randomised controlled trial. Lancet. 2004; 364:665-674.
  15. Silverstein FE, Graham DY, Senior JR, Davies HW, Struthers BJ, Bittman RM, et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1995;123: 241-249.
  16. Chan FK, Chung SC, Suen BY, Lee YT, Leung WK, Leung VK, et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. N Engl J Med. 2001; 344: 967-973.
  17. Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR, Haber MM, Collis C, Lukasik NL, et al. Ulcer prevention in long-term users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: results of a double-blind, randomized, multicenter, active- and placebo-controlled study of misoprostol vs lansoprazole. Arch Intern Med 2002; 162: 169-175.
  18. Koch M. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999; 31 (suppl 1): S54-62.
  19. Yeomans ND, Tulassav Z, Juhasz L, Racz I, Howard JM, Rensburg CJ van, et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med 1998;338:719-26
  20. Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, Walker DG, Barkun A, Swannell AJ, et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. N Engl J Med 1998; 338: 727-734.
  21. Graham DY, White RH, Moreland LW, Schubert TT, Kats R, Jaszewski R, et al. Duodenal and gastric ulcer prevention with misoprostol in arthritis patients taking NSAIDs. Misoprostol Study Group. Arch Intern Med 1993; 119: 257-262.
  22. Chan FK, Hung LC, Suen BY, Wu JC, Lee KC, Leung VK, et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002; 347: 2104-2110.
  23. Hecken A van, Schwartz JI, Depre M, De Lepeleire I, Dallob A, Tanaka W, et al. Comparative inhibitory activity of rofecoxib, meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2000; 40: 1109-1120.
  24. Konstam MA, Weir MR, Reicin A, Shapiro D, Sperling RS, Barr E, et al. Cardiovascular thrombotic events in controlled, clinical trials of rofecoxib. Circulation 2001; 104: 2280-2288.
  25. Juni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004; 364: 2021-2029.
  26. Kimmel SE, Berlin JA, Muredach R, Jaskowiak J, Kishel L, Chittams J, et al. Patients exposed to rofecoxib and celecoxib have different odds of nonfatal myocardial infarction. Ann Intern Med 2005; 142: 157-164.
  27. Levesque LE, Brophy JM, Zhang B. The risk for myocardial infarction with cyclooxygenase-2 inhibitors: a population study of elderly adults. Ann Intern Med 2005; 142: 481-489.
  28. Graham DJ, Campen D, Hui R, Spence M, Cheetham C, Levy G, Shoor S, Ray W. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: a nested case control study. Lancet 2005; 365: 475-481.
  29. Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population nested case-control analysis. BMJ 2005; 330: 1366.
  30. Johnsen SP, Larsson H, Tarone RE, McLaughlin JK, Norgard B, Friis S, et al. Risk of hospitalization for myocardial infarction among users of rofecoxib, celecoxib, and other NSAIDs: a population-based case-control study. Arch Intern Med 2005; 165: 978-984.
  31. Solomon DH, Schneeweiss S, Glynn RJ, Kiyota Y, Levin R, Mogun H, et al. Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Circulation 2004; 109: 2068-2073.
  32. Ray WA, Stein CM, Daugherty JR, Hall K, Arbogast PG, Griffin MR. COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease. Lancet 2002; 360: 1071-1073.
  33. Mamdani M, Rochon P, Juurlink DN, Anderson GM, Kopp A, Naglie G, et al. Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitors and naproxen on short-term risk of acute myocardial infarction in the elderly. Arch Intern Med 2003; 163: 481-486.
  34. Shaya FT, Blume SW, Blanchette CM, Weir MR, Mullins CD. Selective cyclooxygenase-2 inhibition and cardiovascular effects. Arch Intern Med 2005; 165: 181-186. 
  35. Layton D, Hecley E, Hughes K, Shakir SA. Comparison of the incidence rates of thromboembolic events reported for patients prescribed rofecoxib and meloxicam in general practice in England using prescription-event monitoring (PEM) data. Rheumatology 2003; 42: 1342-1353.
  36. Jones SC. Relative thromboembolic risks associated with COX-2 inhibitors. Ann Pharmacother 2005;39:1249-1259.
  37. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, Anderson WF, et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005:1071-1080.
  38. White WB, Faich G, Whelton A, Mourath C, Ridge NJ, Verburg KM, et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase-2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac. Am J Cardiol 2002; 89: 425-430.
  39. Layton D, Hughes K, Harris S, Shakir SA.Comparison of the incidence rates of thromboembolic events reported for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using prescription-event monitoring (PEM) data. Rheumatology 2003; 42: 1354-1364.
  40. Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA, Ruland S, Verheugt FW, Schnitzer TJ, et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET), cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 675-684.
  41. Ott E, Nussmeier NA, Duke PC, Feneck RO, Alston RP, Snabes MC, et al. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorc Cardiovasc Surg 2003; 125: 1481-1492.
  42. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, Langford RM, Hoeft A, Parlow JL, et al. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005;352: 1081-1091.
  43. Wan S, LeClerc JL, Vincent JC. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass: mechanisms involved and possible therapeutic strategies. Chest 1997; 112: 676-692.
  44. Curtis SP, Mukhopadhyay S, Ramey D, Reicin A. Cardiovascular safety summary associated with the etoricoxib development programme. Arthritis Rheum 2003; 48 (suppl 9): 1600.
  45. FDC reports. Merck Arcoxia at ACR: data suggest thrombotic profile similar to Vioxx. Pink Sheet 2001; 63: 9. 
  46. Martina SD, Vesta KS, Ripley TL. Etoricoxib: a highly selective COX-2 inhibitor. Ann Pharmacother 2005; 39: 854-862.
  47. Aw-TJ, Haas SJ, Liew D, Krum H. Meta-analysis of cyclooxygenase-2 inhibitors and their effects on blood pressure. Arch Intern Med 2005; 165: 490-496.
  48. Curtis SP, Ng J, Yu Q, Shingo S, Bergman G, McCormick CL, et al. Renal effects of etoricoxib and comparator nonsteroidal anti-inflammatory drugs in controlled clinical trials. Clin Ther 2004; 26: 70-83.
  49. Mamdani M, Juurlink DN, Lee DS, Rochon PA, Kopp A, Naglie G, et al. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors versus non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and congestive heart failure outcomes in elderly patients: a population-based cohort study. Lancet 2004; 363: 1751-1756.
  50. Ray WA, Stein CM, Hall K, Daugherty JR, Griffin MR. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet 2002; 359: 118-123.
  51. Folmer H, Draijer LW, Verduijn MM. Farmacotherapeutische richtlijn Pijnbestrijding.
  52. Dijk L van, Florentius S, Jong A de, Velthove K, Heerdink R, Kallewaard M. Het voorschrijven van nieuwe geneesmiddelen in de huisartspraktijk: voorschrijfvolume en off-label voorschrijven. Utrecht: NIVEL, 2003.

        

        

Auteurs

  • prof. dr A. de Boer