Het voorschrijven en afleveren van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicatie


Prof. dr Y.A. Hekster, mr drs J.A. Lisman, mr G.M. Heijmenberg, dr P.P. Koopmans en dr J.W.A. van Loenhout,
onder medeverantwoordelijkheid van de redactiecommissie

In de praktijk zal een voorschrijvend arts zich niet altijd realiseren dat hij een middel buiten de geregistreerde indicatie voorschrijft. Toch is de arts volledig verantwoordelijk als er in dat geval (ernstige) bijwerkingen optreden. Om juridische problemen zoveel mogelijk te voorkomen zal de arts onder meer in ruime mate aandacht moeten besteden aan het verkrijgen van 'informed consent' van de patiënt en zijn afwegingen uitgebreid moeten vastleggen in het patiëntendossier. Het inlichten van de apotheker zal de onderlinge communicatie en het belang van de patiënt ten goede komen (Gebu 2000: 34: 139-147).

Bij de registratie van een geneesmiddel heeft een zorgvuldige afweging plaatsgevonden van de balans tussen het therapeutisch effect en de bijwerkingen voor een bepaalde patiëntenpopulatie bij de desbetreffende indicatie.

De IB1-tekst is het onderdeel van het registratiedossier dat de door de registratieautoriteit vastgestelde wetenschappelijke productinformatie van een geneesmiddel bevat.

Voor een indicatie die niet is geregistreerd, heeft er geen afweging plaatsgevonden van de balans tussen werkzaamheid en veiligheid.

'Unlicensed'-gebruik betreft het gebruik van een geneesmiddel in een andere farmaceutische vorm dan waarvoor registratie heeft plaatsgevonden.

'Unlabeled'- of 'off-label'-gebruik is het gebruik van het geneesmiddel buiten de geregistreerde indicatie.

 


Het voorschrijven door artsen en afleveren door apothekers van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicatie is niet nieuw (zie tabel 1). Echter, pas in de laatste jaren is de discussie hierover op gang gekomen.1-5 Een aanleiding hiertoe vormde het voorschrijven van geneesmiddelen aan patiëntengroepen waarvoor deze niet zijn geregistreerd. Dit geldt met name voor kinderen (zie serie capita selecta uit de Kindergeneeskunde en het commentaar in Gebu 2000; 34: 133), maar ook voor zwangeren en bejaarden. Voorts worden, met name bij nieuwe geneesmiddelen, vaak niet alle mogelijke indicaties opgenomen in de aanvraag voor een handelsvergunning. Vooruitlopend op nader klinisch onderzoek dat moet leiden tot een aanvulling van het dossier wordt vaak, bij gebrek aan therapeutische alternatieven, het desbetreffende product buiten de geregistreerde indicatie ('off-label') voorgeschreven.
Aan het voorschrijven en afleveren van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicatie zijn een aantal belangrijke aspecten verbonden, zoals de vraag naar de juridische verantwoordelijkheid voor het off-label-gebruik, bijvoorbeeld bij het optreden van (ernstige) bijwerkingen. Ook de rol van de arts en de apotheker ten aanzien van de patiënt is voor velen niet duidelijk.
In dit artikel zullen achtereenvolgens enkele belangrijke vragen rondom het voorschrijven en afleveren buiten de geregistreerde indicatie aan de orde komen. Eerst wordt aandacht geschonken aan de registratie van een geneesmiddel, het voorschrijfgedrag, het 'unlicensed' en 'unlabeled'-gebruik, farmacotherapeutische aspecten, alsmede standpunten en juridische aspecten. Vervolgens wordt een toekomstperspectief geschetst, waarna ten slotte enkele aanbevelingen worden gedaan.

Tabel 1. Enkele voorbeelden van gebruik van geneesmiddelen voor niet-geregistreerde indicaties

ß-blokkers voor de profylaxe van migraine-aanvallen
nifedipine als weeënremmer
choriongonadotrofine bij behandeling van adipositas
COX-2-remmers bij behandeling van niet-reumatische pijn

  

 


Bij de registratie van een geneesmiddel op basis van de door de farmaceutische industrie aangeleverde informatie, heeft een zorgvuldige afweging plaatsgevonden van de balans tussen het therapeutisch effect en de bijwerkingen voor een bepaalde patiëntenpopulatie bij de desbetreffende indicatie. Wanneer de balans als positief wordt beoordeeld, vindt registratie in Nederland plaats door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) of in Europa door de European Medicines Evaluation Agency (EMEA). Als registratie van een geneesmiddel heeft plaatsgevonden, verkrijgt de aanvrager hiermee een vergunning om het geneesmiddel in de handel te brengen (= handelsvergunning). De aanvrager van een handelsvergunning bepaalt de omvang van de aanvraag, dus de beoogde patiëntenpopulatie en de indicaties waarvoor het desbetreffende product zal worden beoordeeld en geregistreerd. Er is geen verplichting voor een firma om alle mogelijke indicaties van een geneesmiddel op te nemen in de aanvraag. Soms hecht een firma geen belang aan de registratie voor een bepaalde indicatie. Een reden hiervoor kan bijvoorbeeld een bedrijfseconomische zijn: een geringe markt die niet voldoende op zal brengen om het klinisch onderzoek te rechtvaardigen. Dit geldt des te meer als het geneesmiddel zonder registratie toch wel zal worden toegepast. Een tweede reden kan liggen op het vlak van productaansprakelijkheid: als een geneesmiddel niet is geregistreerd voor risicovolle patiëntengroepen, kan de registratiehouder ook niet worden aangesproken bij (ernstige) bijwerkingen.

De handelsvergunning bevat geen informatie over niet-geregistreerde indicaties.

Voor een indicatie die niet is geregistreerd, heeft er geen afweging plaatsgevonden van de balans tussen werkzaamheid en veiligheid bij die indicatie of is deze balans als negatief beoordeeld en is derhalve de registratie niet aanvaard. Aanvragen worden door de desbetreffende firma's veelal teruggetrokken als afwijzing dreigt, zodat er ook geen formele afwijzing plaats kan vinden. Momenteel wordt door de bevoegde autoriteit niet meegedeeld welke wijzigingen zijn beoordeeld en bij welke vervolgens geen aanpassing van de registratie heeft plaatsgevonden vanwege afwijzing of terugtrekking. Een arts zal zich voor het krijgen van informatie over niet-geregistreerde geneesmiddelen of niet-geregistreerde indicaties van een geregistreerd geneesmiddel moeten baseren op andere bronnen dan de handelsvergunning.

 


Invloeden op het voorschrijfgedrag

In Nederland (en in de andere EU-lidstaten) mag de farmaceutische industrie geen reclame maken voor niet-geregistreerde indicaties, noch richting voorschrijvers, noch richting patiënten. Desondanks worden artsen en apothekers continu en ongevraagd op de hoogte gehouden van allerlei trends en ontwikkelingen in de farmacotherapie door middel van overdrukken van tijdschriftenartikelen met gunstige resultaten. Ook de bevolking wordt door de farmaceutische industrie steeds meer benaderd: via de lekenpers, via sommige televisieprogramma’s die op patiënteninformatievoorziening zijn gericht, en via het internet.

In Nederland mag de farmaceutische industrie geen reclame maken voor niet-geregistreerde indicaties.

Motieven om geneesmiddelen voor te schrijven voor niet-geregistreerde indicaties
Naast het gebruik voor een indicatie die bekend is, maar die niet is geregistreerd, kunnen andere redenen voor off-label voorschrijven bestaan. Er zijn diverse voorbeelden te geven van groepen geneesmiddelen waarvan er slechts enkele zijn geregistreerd voor een bepaalde indicatie. Van de ß-blokkers zijn er bijvoorbeeld slechts twee geregistreerd voor de profylaxe van migraine. Het kan dan verleidelijk zijn om te veronderstellen dat de hele groep ß-blokkers werkzaam is bij deze indicatie. Ook wanneer een 'me too' van een bepaald specialité op de markt wordt gebracht, wordt er vaak vanuit gegaan dat het indicatiegebied van dit me too-preparaat gelijk is aan dat van het oorspronkelijke product, hetgeen meestal niet het geval is.
Voorts worden geneesmiddelen die worden voorgeschreven door een specialist voor een niet-geregistreerde indicatie, veelal overgenomen door de huisarts. Van belang kan zijn dat in sommige gevallen de arts niet volledig op de hoogte is van het geregistreerde therapeutische gebruik van een geneesmiddel. Dit kan een rol spelen bij het voorschrijven van een middel voor een niet-geregistreerde indicatie.

Sterke aandrang van de patiënt.
In toenemende mate zullen patiënten informatie over bepaalde behandelingen en geneesmiddelen via het internet en andere media verkrijgen. Het is dan ook niet ondenkbaar dat er situaties ontstaan waarin een patiënt of zijn familie een arts kan verzoeken om een geneesmiddel voor te schrijven waarvan in de media de werkzaamheid is beschreven, maar waarvoor geen geregistreerde indicatie (in Nederland, de EU of de VS) bestaat. Meestal betreft het in deze gevallen niet-wetenschappelijk getoetste informatie, afkomstig uit bronnen die geen systeem van 'peer review' kennen.

In de praktijk zal de voorschrijvende arts zich niet altijd realiseren dat hij/zij een middel voorschrijft voor een niet-geregistreerde indicatie.

Niet in Nederland geregistreerde geneesmiddelen.
Een andere situatie doet zich voor bij het importeren van niet in Nederland geregistreerde geneesmiddelen. Dit mag bij voldoende wetenschappelijke onderbouwing van de werkzaamheid alleen met toestemming van de Inspectie geschieden. De hoofdinspecteur geeft uitsluitend toestemming als de importeur een zogenoemde artsenverklaring voorhanden heeft. Hierin geeft de voorschrijver aan op de hoogte te zijn van het niet-geregistreerd zijn van het geneesmiddel en dat hij/zij de patiënt hiervan op de hoogte heeft gesteld.

Verantwoordelijkheid bij (ernstige) bijwerkingen.
Wanneer (ernstige) bijwerkingen optreden als een geneesmiddel buiten de geregistreerde indicatie wordt voorgeschreven, ligt de verantwoordelijkheid hiervoor primair bij de arts. Het zou daarom wenselijk zijn dat een arts op de hoogte is van een ingediende of afgewezen aanvraag tot uitbreiding van het indicatiegebied. Hier lijkt een duidelijke taak weggelegd voor de registratieautoriteit.

De arts is primair verantwoordelijk wanneer (ernstige) bijwerkingen optreden als een geneesmiddel buiten de geregistreerde indicatie wordt voorgeschreven.

Kennis van de arts over het geregistreerde gebruik van een geneesmiddel. Het is voor de arts niet altijd eenvoudig om na te gaan of er een officiële indicatie is voor een geneesmiddel. Handboeken en de oorspronkelijke officiële IB-teksten geven niet steeds de meest recente informatie en ook de apotheker beschikt niet altijd over deze gegevens. Dergelijke informatie is wel beschikbaar bij de farmaceutische industrie en soms gaat zij ertoe over artsen te waarschuwen een bepaald middel niet buiten de geregistreerde indicatie voor te schrijven (zie onderstaand kader).

De firma Roche, de producent van rituximab (MabThera®) heeft artsen op 27 november 1998 via een brief gevraagd het middel alleen voor de geregistreerde indicatie voor te schrijven, aangezien ten minste drie patiënten zijn overleden door het gebruik buiten de geregistreerde indicatie.

In een brief aan artsen in de VS wijst de firma Searle erop dat het voorschrijven van misoprostol voor het opwekken van abortus niet is goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA). In de brief wordt melding gemaakt van ernstige en soms fatale bijwerkingen als het middel voor dit doel aan zwangere vrouwen wordt voorgeschreven.7

In beide gevallen gaat het om een geneesmiddel dat wordt gebruikt voor een indicatie waarvoor het niet is onderzocht of waarvoor geen toestemming door de registratieautoriteit is verleend.6 Op basis van verwachtingen over het werkingsmechanisme worden in de praktijk in feite ongecontroleerde experimenten uitgevoerd. Vervolgens blijkt dat de resultaten voor de patiënt slechter zijn dan werd verwacht.6

In principe geldt dat als er geen officiële indicatie bestaat, de arts het middel niet dient voor te schrijven. Als hij/zij toch een geneesmiddel off-label voor wil schrijven, dient de voorschrijver de volle verantwoordelijkheid te nemen voor zijn/haar keuze. Deze verantwoordelijkheid komt naar voren in een meer nadrukkelijke verplichting tot het geven van informatie en het verkrijgen van toestemming ('informed consent') van de patiënt en een betere motivering van de keuze voor deze vorm van farmacotherapie.

Belang van de openbaarheid van afwijzing of terugtrekking van aanvragen voor indicatie-uitbreiding
Momenteel is er geen informatie beschikbaar over afwijzing of terugtrekking van indicatie-aanvragen. De vraag ligt voor de hand of dit beleid in de toekomst dient te worden gewijzigd.8 Tot op heden speelt het feit dat de bevoegde autoriteit negatief over een aanvraag oordeelde geen rol bij uitspraken van tuchtcolleges en bij het toekennen van schadeclaims.

Niet-geregistreerde indicaties en vergoedingsregeling
In Nederland worden, in tegenstelling tot het buitenland, in principe vrijwel alle geneesmiddelen door de ziektekostenverzekeraars vergoed. Voorwaarde is wel dat het middel in Nederland door het CBG is geregistreerd en opgenomen in het Geneesmiddelen Vergoedings Systeem (GVS) voor extramuraal gebruik.
Momenteel is slechts voor een beperkt aantal geneesmiddelen een vergoedingsregeling afgesproken waarbij de indicatie van belang is. Dit geldt onder meer voor erytropoëtine, filgrastim, interferonen, groeihormoon, sommige nieuwere anti-epileptica, glaucoommiddelen en de tumornecrosefactor (TNF)-a-blokkerende middelen. In de intramurale situatie doet zich iets vergelijkbaars voor, namelijk bij het gebruik van taxoïden voor de behandeling van mamma- en ovariumcarcinoom. Wanneer voor de taxoïden een volgende indicatie zou worden geregistreerd, zoals longcarcinoom, is het niet vanzelfsprekend dat ook deze voor vergoeding in aanmerking komt. In dergelijke gevallen maakt de Commissie Farmaceutisch Hulp (CFH) van het College voor zorgverzekeringen, een afweging over de doelmatigheid.9
Enkele (niet-geregistreerde) indicaties van bepaalde geneesmiddelen worden door wetenschappelijke verenigingen van medisch specialisten geaccepteerd en zijn opgenomen in behandelingsprotocollen. Voor de farmaceutische industrie is het in dergelijke gevallen minder urgent om de indicatie te laten registreren. Voor artsen en apothekers is het dan soms moeilijk om informatie over met name de dosering en bijwerkingen te krijgen.

Prescriptie- en aflevervrijheid: de rol van arts en apotheker
In ons land bestaat er prescriptievrijheid. Hiermee wordt bedoeld dat de arts vrij is om op grond van zijn deskundigheid en professionele verantwoordelijkheid het beste middel voor de patiënt voor te schrijven. Indien de voorschrijver de keuze heeft tussen een voor een bepaalde indicatie geregistreerd geneesmiddel, een off-label voorschrift of een ongeregistreerd middel, zou hij moeten kiezen voor het geregistreerde alternatief. De apotheker dient in principe het recept van de voorschrijver te honoreren, maar moet bij onduidelijkheid over de juistheid van het voorschrift de voorschrijver raadplegen. Als de apotheker meent dat het recept niet tot een adequate farmacotherapie zal leiden, dient hij het recept te weigeren.

Apothekers kunnen hun taken niet uitvoeren als zij moeten gissen naar de indicatie, zeker als deze volledig buiten het normale gebied valt.

Apothekers worden in toenemende mate medeverantwoordelijk voor de afgeleverde middelen. Zij kunnen hun (moderne) taken niet uitvoeren als zij moeten gissen naar de indicatie,10-17 zeker als deze volledig buiten het normale gebied valt. De apotheker dient zich tijdens het afleverproces af te vragen of hij/zij over voldoende gegevens beschikt om een geneesmiddel al dan niet af te leveren. In het kader worden twee voorbeelden gegeven van voorschriften die aanleiding tot verwarring geven.
In het FTO zouden artsen en apothekers afspraken kunnen maken over het omgaan met het voorschrijven en afleveren van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicatie.

Een aantal vrouwen met recidiverende urineweginfecties en dyssynergie wordt in ons land door urologen behandeld met een a1a-receptorblokker, dat als officiële indicatie 'functionele symptomen van benigne prostaathyperplasie, in afwachting van een prostaatoperatie', heeft.18  Bij de apotheker die dit middel ziet voorgeschreven aan een vrouw, ontstaat verwarring: is dit een vergissing? Zou het bestemd zijn voor haar echtgenoot, maar die blijkt 36 jaar? Zoekacties in de literatuur leveren geen klinisch onderzoek opdat de indicatie onthult of de effectiviteit aantoont bij de vrouw. Apothekers kunnen hun cliënten dus niet voorlichten: ze kunnen de benodigde informatie niet opzoeken omdat de indicatie ontbreekt.

Nifedipine behoort tot de middelen die niet aan zwangeren behoren te worden afgeleverd. Het is dan ook te begrijpen dat apothekers bij de beschouwing van een voorschrift met nifedipine aan een zwangere een vergissing vermoeden en dus niet afleveren. De apotheker zegt: 'Mevrouw, u krijgt nifedipine, maar dat is niet zo goed want u bent zwanger' ! De patiënt zegt: 'Maar mevrouw de apotheker, ik krijg juist nifedipine omdat ik zwanger ben'! (zie tevens de paragraaf 'Juridische verantwoordelijkheid').

In beide gevallen zou het vermelden op het recept dat het hier gaat om een indicatie waarvoor het geneesmiddel niet is geregistreerd, problemen hebben kunnen voorkómen.

  

 


Unlicensed-gebruik.
Hieronder verstaat men het gebruik van een geneesmiddel in een andere farmaceutische vorm dan waarvoor registratie heeft plaatsgevonden.19 Het gaat dan bijvoorbeeld om het vermalen van tabletten teneinde het product via een sonde te kunnen toedienen, of om op basis van de vermalen tabletten of 'grondstof' capsules te bereiden met een aangepaste dosering, bijvoorbeeld voor kinderen, voor patiënten met een nierfunctiestoornis, of omdat de arts met een veel lagere dosering wil starten.

Off-label-gebruik.
Onder off-label- of unlabeled-gebruik verstaat men het gebruik van het geneesmiddel buiten de geregistreerde indicatie.20 Hierbij kan onder meer worden gedacht aan het voorschrijven van een geneesmiddel boven de maximaal toegestane dosering, voor een ander indicatiegebied en tegen adviezen over contra-indicaties in.

Bij kinderen worden regelmatig geneesmiddelen toegepast zonder dat er onderzoek heeft plaatsgevonden in deze leeftijdsgroep.

Het meest aansprekende voorbeeld is te vinden in het gebruik van geneesmiddelen bij kinderen. Zoals bekend, is onderzoek bij kinderen een moeilijk onderwerp. In de praktijk komt het erop neer dat regelmatig geneesmiddelen (moeten) worden toegepast bij kinderen zonder dat er onderzoek heeft plaatsgevonden in deze leeftijdsgroep. Het is een grote zorg dat slechts bij ongeveer 20% van de geneesmiddelen die worden voorgeschreven in een bepaalde leeftijdscategorie, onderzoek is uitgevoerd. Als geneesmiddelen die bij kinderen worden toegepast niet langer off-label zouden mogen worden voorgeschreven, ontstaat de situatie dat kinderen vaak niet medicamenteus kunnen worden behandeld.
Inmiddels zijn er initiatieven genomen om iets aan dit probleem te doen. In de VS kunnen fabrikanten verlenging van de octrooibescherming krijgen als er onderzoek bij kinderen is verricht en wordt bij de registratie voor volwassenen soms ook de voorwaarde gesteld om onderzoek bij kinderen te verrichten. In Europa worden gelijksoortige plannen voorbereid. In Nederland is een platform opgericht met als doelstelling om gericht onderzoek bij kinderen te bevorderen en te coördineren (Gebu 2000; 34: 133).21
Ook bij zeldzame aandoeningen is de arts vaak aangewezen op off-label-gebruik van geneesmiddelen, simpelweg omdat er voor zo'n zeldzame indicatie geen geregistreerde geneesmiddelen bestaan. Ook voor deze zogenoemde weesgeneesmiddelen ('orphan drugs') zijn initiatieven genomen in de vorm van een EU-verordening die de ontwikkeling en het in de handel brengen van dergelijke geneesmiddelen moeten bevorderen.22 Soms kan de zeldzaamheid van de indicatie ook problemen met zich meebrengen bij het zinvol opzetten van klinische onderzoeken: als er te weinig patiënten zijn, kunnen niet voldoende proefpersonen worden gerecruteerd.

Een ander voorbeeld van off-label-gebruik betreft het voorschrijven van gabapentine voor neurogene pijn. Dit anti-epilepticum is in Nederland voor deze indicatie niet geregistreerd. Er zijn tot dusver twee gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde onderzoeken gepubliceerd waarin de werkzaamheid van het middel bij neurogene pijn is onderzocht.23 

 


Inzichten in de farmacotherapie veranderen met de tijd. Bij de registratie is er een beperkte kennis van de eigenschappen van het geneesmiddel. Alleen door een geneesmiddel toe te passen is het mogelijk hierover meer te weten te komen. Enerzijds zal met behulp van 'post marketing surveillance' (PMS)-onderzoek meer kunnen worden geleerd over de bijwerkingen. Anderzijds zullen door de ervaringen die in de loop van de tijd met een nieuw middel ontstaan, aanpassingen worden gemaakt. Een duidelijk voorbeeld hiervan is het gebruik van acetylsalicylzuur als antitromboticum. Het heeft zeer lang geduurd voordat deze indicatie ook werkelijk werd geregistreerd. Een ander voorbeeld betreft de recente discussie over het gebruik van nifedipine als weeënremmer (zie ook verderop). In het kader is een voorbeeld van colchicine uitgewerkt.

Familiare Middellandse-Zeekoorts is een erfelijke stofwisselingsziekte, ook wel bekend als paroxismale polyserositis, die vooral voorkomt bij sefardische joden en bij personen van Arabische, Armeense of Turkse afkomst. De aandoening gaat gepaard met aanvallen van acute buikpijn, koorts en peritonitis en kan aanleiding geven tot het ontstaan van amyloïdose, dat vervolgens een nefrotisch syndroom of nierfunctiestoornissen veroorzaakt, meestal met een letaal verloop.

Alleen van colchicine zijn er aanwijzingen dat het middel werkzaam is bij deze aandoening. Zo bleek in enkele onderzoeken dat colchicine, profylactisch toegepast, de frequentie van de aanvallen en het ontstaan van amyloïdose reduceert.24 25

Colchicine is recent in Nederland geregistreerd voor de behandeling van acute jicht en als profylaxe van acute jichtaanvallen, in beide gevallen als NSAID's zijn gecontraïndiceerd. Wetenschappelijke onderbouwing, in de vorm van gerandomiseerd, dubbelblind en gecontroleerd onderzoek, ontbreekt echter. Registratie van colchicine voor Familiaire Middellandse-Zeekoorts werd door de fabrikant niet aangevraagd. 

De centrale vraag blijft hierbij of er sprake is van oneigenlijk gebruik, of dat het gaat om de voortgang van kennis en ontwikkelingen op therapeutisch terrein op basis van experimenten en ervaringen opgedaan in de praktijk, die later zijn onderzocht in klinisch onderzoek. De ontwikkelingen in de farmacotherapie gaan echter zo snel dat de registratiedossiers achterlopen bij de praktijk. In dit verband is het wenselijk dat de industrie ertoe overgaat onderzoek op een centraal punt te melden. In het Informatorium Medicamentorum worden gangbaar geachte, maar niet-geregistreerde, indicaties van geneesmiddelen beschreven.26 Men vindt hierin echter niet de afwegingen ofwel de evidentie voor dergelijke indicaties.

De ontwikkelingen in de farmacotherapie gaan zo snel dat de registratiedossiers achterlopen bij de praktijk.

 


In de afgelopen jaren is veel over het voorschrijven van geneesmiddelen voor niet-geregistreerde indicaties geschreven.1-5 10-17 Er wordt onder meer gepleit voor een strenger overheidstoezicht op dit 'oneigenlijke' gebruik van geneesmiddelen. Voor enkele kamerleden was dit aanleiding om schriftelijke vragen te stellen aan de Minister van VWS.27 28

Standpunt van de overheid
In de antwoorden van de minister komen de juridische aspecten rondom dit fenomeen uitvoerig aan de orde. Als uitgangspunt moet gelden dat in Nederland in beginsel slechts geregistreerde geneesmiddelen worden voorgeschreven en toegepast, en dat het gebruik van deze geregistreerde geneesmiddelen wordt beperkt tot de geregistreerde indicaties. Dit betekent overigens niet dat er in de medische praktijk in het geheel geen plaats zou zijn voor toepassing van een geregistreerd geneesmiddel voor een niet-geregistreerde indicatie. In de beantwoording van de kamervragen onderscheidt de minister drie situaties:

  1. De arts past een geneesmiddel toe zonder dat de werkzaamheid of effectiviteit van die toepassing wetenschappelijk is onderzocht. Hij doet dit omdat hij vermoedt dat het geneesmiddel ook werkzaam is bij een andere dan de geregistreerde indicatie. In zo’n geval is er sprake van een experimentele behandeling. 
  2. De arts past een geneesmiddel toe voor een indicatie die weliswaar niet is geregistreerd, maar die in de beroepsgroep van de artsen is geaccepteerd op basis van wetenschappelijke gegevens. In dat geval heeft de behandeling geen experimenteel karakte. 
  3. De arts past het geneesmiddel toe in het kader van een wetenschappelijk onderzoek naar de werking van het geneesmiddel voor de nieuwe indicatie. 

In het laatste geval, als er een klinisch onderzoek wordt uitgevoerd, gelden speciale eisen. Zo zal het onderzoek in overeenstemming moeten zijn met de beginselen van 'Good Clinical Practice' (GCP),29 hetgeen onder meer betekent dat het slechts zal mogen worden uitgevoerd na een positief advies van een erkende commissie in het kader van de Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met mensen (WMO).
Indien een arts een geneesmiddel toepast voor een niet-geregistreerde indicatie, geldt dat diens handelwijze moet passen binnen de beroepsstandaard en dat de patiënt voldoende moet zijn geïnformeerd (ook over het ontbreken van overheidsbeoordeling van het product) en zijn/haar toestemming moet hebben gegeven. Het handelen van de arts valt binnen de werkingssfeer van de Wet op de Geneeskundige Behandelings Overeenkomst (WGBO), dit is de wettelijke regeling in het Burgerlijk Wetboek inzake de overeenkomst betreffende geneeskundige behandeling.30

Juridische aansprakelijkheid.
In Gebu 1994; 28: 78-83 is aandacht besteed aan de juridische aansprakelijkheid van de arts (en de apotheker) bij het voorschrijven (en afleveren) van geneesmiddelen. Samengevat worden de volgende adviezen gegeven:

  1. De arts moet bij de keuze van de behandeling het te verwachten nut afwegen tegen de bekende of mogelijke risico's. 
  2. De arts dient overleg te plegen met de patiënt of, in geval van wilsonbekwaamheid, met diens vertegenwoordiger, en de afweging van de voordelen tegen de risico's te bespreken. 
  3. De arts zal bij het voorschrijven van een geneesmiddel in elk geval op de volgende aspecten moeten letten:  
  • Is het geneesmiddel volgens de gangbare opvattingen, onder meer blijkende uit de vakliteratuur, in dit geval geïndiceerd? 
  • Wat is bekend over het causale verband tussen het geneesmiddel en de daaraan toegeschreven bijwerking, over de ernst ervan en over de mate waarin deze optreedt? 
  • Is het mogelijk een ander, gelijkwaardig, geneesmiddel voor te schrijven, waaraan de (ernstige) bijwerking niet of in mindere mate verbonden is? 
  • Zijn er patiëntspecifieke factoren die de mate waarin de bijwerking optreedt (mede) bepalen? 
  • Welke (andere) geneesmiddelen, die de eventuele werking en bijwerking van de te kiezen medicatie kunnen beïnvloeden, gebruikt de patiënt? 

De praktische leidraad die in Gebu 1994; 28: 78-83 wordt gegeven is (ook) toepasbaar op de situaties waarin een arts overweegt om voor een patiënt een geneesmiddel voor een niet-geregistreerde indicatie voor te schrijven. In dat geval zal de arts meer moeten vastleggen, om te voorkomen dat hij/zij bij (ernstige) bijwerkingen aansprakelijk kan worden geacht. Zo zou een goede documentatie in het patiëntendossier met de overweging waarom wordt afgeweken van de op dat moment geldende standaarden of richtlijnen zinvol zijn. Ook de bronnen waarop de arts de niet-geregistreerde toepassing en de dosering baseert, zou hij/zij moeten vastleggen.

Bij het voorschrijven van een geneesmiddel voor een niet-geregistreerde indicatie, zal de arts meer moeten vastleggen, om te voorkomen dat hij/zij bij (ernstige) bijwerkingen aansprakelijk kan worden geacht.

Medisch tuchtrecht.
Het handelen van de arts kan altijd tuchtrechtelijk worden getoetst aan de in de WGBO omschreven tuchtnormen. Het medisch tuchtcollege bepaalt uiteindelijk of de arts met het toepassen van een geneesmiddel voor een niet-geregistreerde indicatie, al dan niet in het kader van een experimentele behandeling, in een concreet geval conform de in de geneeskunde gehanteerde standaard heeft gehandeld.
Het Centraal College heeft in zijn uitspraak van 10 februari 1998 geoordeeld dat met het voorschrijven van nifedipine als weeënremmer (een niet-geregistreerde indicatie) de geldende standaard niet werd geschonden.31 32 De onderbouwing hiervan berust met name op de verklaring van de desbetreffende deskundige gynaecoloog. Na een uiteenzetting over het belang van de registratie van geneesmiddelen door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen overwoog het Centraal College het volgende:

Het voorgaande heeft er terecht toe geleid dat zich in de medische praktijk een bestendige gedragslijn heeft ontwikkeld, waarbij als hoofdregel geldt dat door artsen slechts geregistreerde medicijnen worden voorgeschreven, en dat die voorschriften slechts worden gegeven voor de ingeschreven indicaties van dat product.
Bedoelde gedragslijn kent echter in de medische praktijk, evenzeer terecht, enkele uitzonderingsregels. Een van die regels houdt in dat het voorschrijven van een geregistreerd geneesmiddel voor een niet-geregistreerde indicatie aanvaardbaar is, indien dit geschiedt op basis van verantwoord en voldoende grootschalig onderzoek, waarvan de resultaten door publicatie toetsbaar zijn gemaakt.
Naar het oordeel van het Centraal College heeft de arts deze uitzonderingsregel terecht van toepassing geacht ten aanzien van het voorschrijven van Adalat® als weeënremmer.
Het Centraal College is tot het oordeel gekomen op grond van de verklaring, die dr. G. als deskundige heeft afgelegd ter zitting in hoger beroep. Gelet op die verklaring is genoegzaam komen vast te staan dat in het Academisch Ziekenhuis van de Vrije Universiteit te Amsterdam gedurende een aantal jaren op betrekkelijk grote schaal onderzoek is gedaan naar de effectiviteit van nifedipine (het werkzaam bestanddeel van Adalat®) als weeënremmer; dat daaruit is gebleken dat nifedipine aanzienlijk effectiever is als weeënremmer dan de gebruikelijke geneesmiddelen en dat de resultaten van dat onderzoek door middel van publicatie toetsbaar zijn gemaakt.

Opmerkelijk is dat de uitspraak niet de bedoelde publicaties vermeld en dat niet door middel van een zoekactie in de literatuur aannemelijk is gemaakt dat de balans tussen effectiviteit en bijwerkingen positief uitvalt. Aan de arts in kwestie werd de maatregel van een waarschuwing opgelegd, niet vanwege het off-label voorschrift, maar omdat aan de patiënt geen informed consent was gevraagd.

Tuchtrechtspraak over apothekers
De apotheker dient het geneesmiddel af te leveren dat de arts via het recept voorschrijft. Indien de apotheker een gegronde reden heeft tot twijfel aan de door de arts gehanteerde indicatie, is dat in ieder geval aanleiding om contact op te nemen met de arts. Laat de apotheker dit na dan kan dit onder bepaalde omstandigheden leiden tot (tuchtrechterlijke) aansprakelijkheid. Voorts heeft de apotheker een informatietaak. Zo moet hij/zij in elk geval bij het afleveren van geneesmiddelen een bijsluiter voor de patiënt meegeven. Als een geneesmiddel voor een niet-geregistreerde indicatie wordt voorgeschreven, bevat de bijsluiter niet de benodigde informatie en voldoet dus niet. De vraag is of de apotheker ook in het geval van afleveren buiten het indicatiegebied de patiënt moet informeren. In een recente analyse van de tuchtrechtspraak over apothekers wordt geconcludeerd dat de tuchtcolleges vooralsnog beperkte eisen stellen aan de zelfstandige informatieplicht van de apotheker.33 Indien echter, zoals door de Minister van VWS inmiddels is toegezegd, ook de openbare apotheker in het kader van de WGBO wordt aangemerkt als hulpverlener, dan betekent dit dat de zelfstandige informatieplicht van de apotheker tegenover de patiënt een sterker accent zal krijgen. Dit heeft zeker ook gevolgen in het geval van voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie.

Als een geneesmiddel voor een niet-geregistreerde indicatie wordt voorgeschreven, bevat de bijsluiter niet de benodigde informatie en voldoet niet.


 


Uit de bovenstaande standpunten en rechterlijke uitspraken blijkt dat niet alleen de registratiestatus bepalend is voor hoe in de farmacotherapie kan worden omgegaan met geneesmiddelen. Van belang is wel dat, beter dan nu, bekend en openbaar zou moeten zijn welke registraties zijn toegestaan. De meest recente versie van de officiële IB-teksten (summary of product characteristics: SPC’s) zijn natuurlijk altijd bij de firma op te vragen. De IB1-tekst is het onderdeel van het registratiedossier dat de door de bevoegde instantie vastgestelde wetenschappelijke productinformatie van het geneesmiddel bevat. Het is nuttig de wijzigingen in en aanvullende indicaties voor bepaalde geneesmiddelen te publiceren. Zowel het Geneesmiddelenbulletin, het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde als het Pharmaceutisch Weekblad bevatten een rubriek 'Registratienieuws' waarin regelmatig informatie van het CBG is opgenomen. Door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen wordt thans gewerkt aan het opnemen van alle IB-teksten, zoals die op dat moment geldig zijn, op de website van het CBG (http://www.cbg-meb.nl). Dit zal in het voorjaar van 2001 gerealiseerd zijn. Hierdoor zal de informatie over het geregistreerde gebruik van geneesmiddelen eenvoudiger toegankelijk worden. Daarnaast lijkt het van belang een register op te stellen waarin staat aangegeven welke indicatie-aanvragen door de farmaceutische industrie worden gedaan en welke aanvragen zijn goedgekeurd en afgewezen, met de motivatie erbij. Afgewezen aanvragen onderscheiden zich in juridische zin overigens niet van teruggetrokken aanvragen, hoewel de verantwoordelijkheid voor een afgewezen aanvraag bij de registratieautoriteit ligt en die voor een teruggetrokken aanvraag bij de firma. Zo’n openbaar register zou gemakkelijk toegankelijk moeten zijn, bijvoorbeeld via de CBG-website. De vraag of met zo’n register de vertrouwelijkheid van de aanvraag wordt beïnvloed, lijkt ondergeschikt aan de noodzaak van de eenduidige informatie die arts, apotheker, patiënt en verzekeraar dienen te hebben. Tot nu toe worden de overwegingen, ofwel de evidentie, die ten grondslag liggen aan het oordeel over de balans tussen effectiviteit en bijwerkingen, niet openbaar gemaakt.

Door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen wordt thans gewerkt aan het opnemen van alle IB-teksten op de website van het CBG.

Zo’n openbaar register kan mogelijk ook voorkomen dat farmaceutische industrieën geen belangstelling meer hebben voor het wijzigen en uitbreiden van het indicatiegebied. Immers de vraag kan worden gesteld of de uitspraken van de minister niet juist leiden tot het gebruik van geneesmiddelen voor indicaties die niet goed zijn onderzocht. Wanneer er al vergoeding plaatsvindt ongeacht de status van het middel, is er geen noodzaak voor de industrie onderzoek uit te voeren om de indicatie-uitbreiding te onderbouwen en is de kans kleiner dat de industrie veel geld zal investeren in gerandomiseerd, dubbelblind en gecontroleerd onderzoek. Van belang is ook dat registratieaanvragen van geneesmiddelen steeds vaker via de EMEA plaatsvinden. Voor de praktijk betekent dit dat alle wijzigingen via de EMEA dienen te verlopen. Hierdoor zullen minder verschillen in indicaties van een geneesmiddel tussen de verschillende Europese landen bestaan.
In de VS zijn de besprekingen van de FDA openbaar. De Journal of the American Medical Association (JAMA) heeft aangegeven dat zij in de rubriek Medical News & Perspectives informatie zal publiceren over FDA-hoorzittingen met betrekking tot onder meer nieuwe indicaties van geregistreerde geneesmiddelen.34
Naast de hierboven genoemde melding van wijzigingen in medische tijdschriften, zou het wenselijk zijn waarschuwingen te laten uitgaan over (gemelde) gevallen van voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie waarbij (ernstige) bijwerkingen of verminderde werkzaamheid aan het licht komen. Dit zou als taak van het CBG, in samenwerking met de Inspectie van de Gezondheidszorg, de Stichting Lareb en de beroepsgroepen kunnen worden gezien.
De discussie over het voorschrijven van geneesmiddelen buiten de geregistreerde indicatie, zal met deze bijdrage niet zijn beëindigd. Men moet zich realiseren dat off-label-gebruik niet alleen (super)specialisten betreft, maar elke voorschrijvende arts. In de praktijk zal de voorschrijvende arts zich ook niet altijd realiseren dat hij/zij een middel voorschrijft voor een niet-geregistreerde indicatie, bijvoorbeeld wanneer een angiotensine II-antagonist bij hartfalen wordt voorgeschreven of een van de nieuwere protonpompremmers bij NSAID-gebruik.
In ieder afzonderlijk geval van voorschrijven buiten de geregistreerde indicatie of dosering, dient men zich in nog sterkere mate dan bij geregistreerde indicaties af te vragen of de potentiële voordelen wel opwegen tegen de nadelen, daar er geen afweging van deze balans door de registratieautoriteit heeft plaatsgevonden.

 


  • Als een arts besluit tot het voorschrijven van een geneesmiddel voor een indicatie waarvoor het niet is geregistreerd, zal hij/zij zeer uitdrukkelijk moeten vragen om informed consent van de patiënt. De arts dient de volledige verantwoordelijkheid te aanvaarden voor zijn/haar keuze. 
  • Als een arts een geneesmiddel buiten de geregistreerde indicatie voorschrijft, is het verstandig dit expliciet in het dossier van de patiënt te vermelden en de patiënt zeer kritisch te volgen. 
  • In het geval van het voorschrijven van een geneesmiddel buiten de geregistreerde indicatie, zal het vermelden van deze indicatie op het recept kunnen bijdragen aan een verantwoorder afleverbeleid. 
  • Uit wetenschappelijk oogpunt bezien, is het wenselijk om toepassingen van geneesmiddelen voor niet-geregistreerde indicaties zoveel mogelijk via wetenschappelijk onderzoek te laten verlopen. Hierdoor komt kennis over de balans tussen werkzaamheid en bijwerkingen sneller beschikbaar. 
  • In het FTO kunnen artsen en apothekers afspraken maken over het voorschrijven en afleveren van geneesmiddelen voor een niet-geregistreerde indicatie. 
  • Het is wenselijk dat afgewezen en teruggetrokken aanvragen betreffende uitbreiding van het toepassingsgebied van geneesmiddelen sneller en gemakkelijker toegankelijker worden voor artsen en apothekers. 
  • Ook is het wenselijk dat zowel onderzoekers als farmaceutische industrieën, elk door hen te starten onderzoek op een centraal en gemakkelijk toegankelijk punt melden. 

Stofnaam Merknaam®
acetylsalicylzuur  merkloos, div. fabr., Alka-Selzer, Aspirine, Aspegic, Cardegic 
choriongonadotrofine  Pregnyl 
colchicine  merkloos, div.fabr. 
erytropoëtine  Eprex 
filgrastim  Neupogen 
gabapentine  Neurontin 
misoprostol  Cytotec 
nifedipine  merkloos, div.fabr., Adalat 


  1. Gebhardt DO. Over oneigenlijk gebruik van geneesmiddelen. Pharm Weekbl 1996; 131: 358. 
  2. Gebhardt DO. Oneigenlijk gebruik van geneesmiddelen opnieuw bezien. Pharm Weekbl 1996; 131: 856-857. 
  3. Gebhardt DO. Mitomycine in de oogheelkunde oneigenlijk gebruikt. Pharm Weekbl 1997; 132: 1784-1785.
  4. Lisman JA. Mag een geneesmiddel worden voorgeschreven buiten de geregistreerde indicatie? Tijdscht Gezondheidsrecht 1999; 23: 150-157. 
  5. Turner S, et al. Unlicensed and off label drug use in paediatric wards: prospective study. BMJ 1998; 316: 343-345.
  6. Hekster YA. Geregeld slikken [oratie]. Alphen a/d Rijn: Van Zuiden Communications BV, 1999. 
  7. Off-label cytotec use for labor, abortion prompts Searle Letter to Physicians. Washington: Reuters Medical News, 23 augustus 2000. 
  8. Toenders WG, et al. Nederlandse geneesmiddelenregistratie: meer openheid dringend gewenst. Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141: 2051-2054.
  9. Beoordelingscriteria CFH. In: Kuy A van der (red.). Farmacotherapeutisch Kompas. Amsteveen: College voor Zorgverzekeringen, 2000/2001: 21-24. 
  10. Muijrers PE, et al. De apotheker als collega. Med Contact 1997; 52: 45-47. 
  11. Moss F, et al. Vermelden indicatie geïndiceerd. Med Contact 1997; 52: 123-124.
  12. Bruijn EM de. Alleen maar contra-indicaties. Med Contact 1997; 52: 124. 
  13. Gebhardt DO. Oneigenlijk gebruik van geneesmiddelen. Pharm Weekbl 1999; 134: 478-479. 
  14. Anoniem. 'Geen indicatie op recept' of 'de indicatie hoort niet op het recept'. Med Contact 1999; 54: 630.
  15. Herings RM. De schade van het schijnargument. Pharm Weekbl 1999; 134: 685. 
  16. Gebhardt DO. Indicatie op recept is in belang van patiënt. Pharm Weekbl 1999; 134: 918. 
  17. Gebhardt DO. Patiënt kan van samenwerking profiteren. Pharm Weekbl 1999; 134: 1263. 
  18. Incidenteel wordt in de apotheek een recept aangeboden met een D1a-receptorblokker voor een vrouw. Voor welke niet officiële indicatie? Apothekers Vademecum 29 september 2000. 
  19. Turner S, et al. Unlicensed and off label drug use in paediatric wards: prospective study. BMJ 1998; 316: 343-345.
  20. Cranston JW, et al. Report of the council on scientific affairs: Unlabeled indications of food and drug-approved drugs. Am Med Ass 1998.
  21. Ruys-Dudok van Heel I, et al. Klinisch geneesmiddelenonderzoek bij kinderen: nieuwe internationale richtlijnen. Ned Tijdschr Geneeskd 1998; 142: 6-9. 
  22. Verordening nr. 141/2000 van het Europese Parlement en de Raad met betrekking tot Weesgeneesmiddelen. Luxemburg, PbEG nr.L18, 22 januari 2000. http://europa.eu.int/eur-lex/nl
  23. Gabapentine. (R)evolutionair bij refractaire epilepsie? Pharma Selecta 2000; 16: 93-94. 
  24. Zemer D, et al. Colchicine in the prevention and treatment of the amyloidosis of familial Mediterranean fever. N Engl J Med 1986; 314: 1001-1005. 
  25. Majeed HA, et al. Long-term colchicine prophylaxis in children with familial Mediterranean fever. J Pediatr 1990; 116: 997-999. 
  26. Informatorium Medicamentorium. 's-Gravenhage: WINAp/KNMP, 2000. 
  27. Tweede Kamer der Staten-Generaal, Aanhangsel van de Handelingen, Vergaderjaar 1995-1996: nr. 1050, 2137.
  28. Tweede Kamer der Staten-Generaal, Aanhangsel van de Handelingen, Vergaderjaar 1996-1997: nr. 53, 105-106. 
  29. Committee for proprietary medicinal products. Note for guidance on good clinical practice. CPMP/ICH/135/95. Londen: ICH, 1997.
  30. Legemaate J (red.). De WGBO: van tekst naar toepassing. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum, 1995. 
  31. Uitspraak Centraal Medisch Tuchtcollege. Staatscourant 1998 (67), 14.
  32. Een geregistreerd middel voor een niet-geregistreerde indicatie. Uitspraak Centraal Tuchtcollege voor de gezondheidszorg d.d. 10 februari 1998. Med Contact 1999; 54: 108-111. 
  33. Christiaans I, et al. De apotheker in de tuchtrechtspraak 1975-2000. Reeks Gezondheidsrecht 14. Lelystad: Koninklijke Vermande, 2000. 
  34. Winkler MA. The FDA’s decisions regarding new indications for approved drugs. Where’s the Evidence. JAMA 1996; 276: 1343.

Auteurs

  • prof. dr Y.A. Hekster, mr drs J.A. Lisman, mr G.M. Heijmenberg, dr P.P. Koopmans, dr J.W.A. van Loenhout