Het serotoninesyndroom

Serotonine. Serotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT) wordt gesynthetiseerd uit het aminozuur tryptofaan (zie figuur). De stof heeft zowel centrale als perifere effecten en er bestaan ten minste zeven soorten serotoninereceptoren.7 8 Centraal werkt serotonine als neurotransmitter en heeft het invloed op de stemming, het slaapgedrag, braken en de pijnperceptie. Depressies zijn gerelateerd aan lage serotonineconcentraties, maar de functionele betekenis hiervan op individueel niveau is vooralsnog niet duidelijk. Buiten het centrale zenuwstelsel heeft serotonine zijn voornaamste werking op spieren en zenuwen. Het meeste serotonine wordt gesynthetiseerd en opgeslagen in de enterochroomaffiene cellen in maag en darm, waar het zorgt voor de samentrekking van gladde spieren in de wand van het maag-darmkanaal. Serotonine wordt ook opgeslagen in trombocyten en bevordert de aggregatie daarvan. Daarnaast fungeert het als ontstekingsmediator.

Serotoninesyndroom. De pathofysiologie van het serotoninesyndroom is nog grotendeels onbekend. Verondersteld wordt dat het syndroom ontstaat door stimulering van de 5-HT1A- en 5-HT2-receptoren, een theorie die wordt ondersteund door de soorten middelen die een rol spelen bij het ontstaan van het syndroom. Hierbij gaat het om precursoren van serotonine, serotonine-agonisten, serotonine vrijmakende middelen, serotonine-heropnameremmers, mono-amino-oxidaseremmers (MAO-remmers), lithium en bepaalde kruidenmiddelen (zie tabel 1).

Tabel 1. Mechanisme van serotonerge middelen bij het ontstaan van het serotoninesyndroom*

*NB: Combinaties van middelen die de serotonineconcentratie via verschillende mechanismen verhogen, leiden tot ernstiger interacties.
De gegevens voor de tabel zijn ontleend aan het oorspronkelijke artikel en aan ref. 9.

Algemeen. De diagnose serotoninesyndroom wordt op klinische gronden gesteld, en is gebaseerd op het onderkennen van diverse combinaties van klachten en symptomen die optreden in aanwezigheid van bepaalde serotonerge geneesmiddelen. De diagnose kan alleen worden gesteld als er een oorzaak is aan te wijzen. Het serotoninesyndroom treedt meestal op na dosisverhoging (of overdosis) van een krachtig serotonerg middel of kort nadat een tweede middel is toegevoegd. Sommige van de betrokken middelen, zoals fluoxetine, hebben een zeer lange uitscheidingshalveringstijd en het gebruik ervan kan al weken tevoren zijn gestaakt. Ook gebruik van populaire harddrugs of een recente overdosis kan de oorzaak zijn van een serotoninesyndroom (Gebu 1998; 32: 39-47), met name van het sterk serotonergwerkende ecstasy, maar ook van andere amfetaminen of cocaïne. Ook bepaalde kruidenmiddelen kunnen een rol spelen, zoals sint-janskruid, ginseng, extracten uit soja of het voedingssupplement S-adenosylmethionine.
Klinische symptomen. De klinische symptomen van het serotoninesyndroom zijn zeer variabel, afhankelijk van de ernst van het syndroom (zie tabel 2). Meestal wordt een onderscheid gemaakt tussen hoofd- en nevensymptomen. De diagnose wordt gesteld bij aanwezigheid van drie hoofdsymptomen en twee nevensymptomen.
Het syndroom kan zich plotseling voordoen of geleidelijk optreden. De meest bruikbare kenmerken voor de diagnose serotoninesyndroom zijn hyperreflexie en clonus (induceerbaar, spontaan of oculair). Men dient zich echter te realiseren dat veel patiënten die SSRI's gebruiken een of meer van de klinische kenmerken kunnen vertonen zonder dat er sprake is van ernstige toxiciteit.

Tabel 2. Klinische kenmerken van het serotoninesyndroom10-12

* De hypertonie en clonus zijn altijd symmetrisch en vaak veel meer uitgesproken in de onderste ledematen.

Laboratorium- en aanvullende onderzoeken dragen in het algemeen niet veel bij aan het stellen van de diagnose serotoninesyndroom, maar kunnen wel van nut zijn bij de behandeling en bij het uitsluiten van andere diagnosen. Het aantal witte bloedcellen is vaak licht verhoogd en ook de serumcreatinekinaseconcentratie kan verhoogd zijn, maar beide zijn aspecifieke tekenen.
Differentiaaldiagnose. Tot de differentiaaldiagnose behoren het maligne neurolepticasyndroom, carcinoïd-syndroom, dystone reacties, encefalitis, tetanus, thyrotoxische crisis en sepsis, alsmede toxiciteit door anticholinerge middelen, amfetaminen, cocaïne, ecstasy, lithium, MAO-remmers, salicylaten en strychnine. Het serotoninesyndroom heeft veel klinische kenmerken gemeen met de andere vormen van geagiteerd delier, maar de meest specifieke verschijnselen zijn clonus, hyperreflexie en roodheid. In tabel 3 zijn de kenmerken van de belangrijkste andere twee ziektebeelden opgenomen die in de differentiaaldiagnose moeten worden betrokken, namelijk delirium en het maligne neurolepticasyndroom.

Tabel 3. Differentiaaldiagnostische kenmerken bij het serotoninesyndroom*

Voorkomen. Vrijwel alle gegevens over de frequentie van voorkomen van het serotoninesyndroom bestaan uit gevalsbeschrijvingen of kleine patiëntenseries. In Engeland is onder gebruikers van het antidepressivum nefazodon een vragenlijstonderzoek verricht, waarin werd gevraagd naar symptomen die kenmerkend zijn voor het serotoninesyndroom.17 De diagnose werd (retrospectief) gesteld als er sprake was van drie of meer (hoofd)symptomen. De resultaten toonden dat er bij 53 van de 11.834 gebruikers twee of meer symptomen waren opgetreden. Bij 19 hiervan was sprake geweest van een serotoninesyndroom, hetgeen overeenkomt met een incidentie van 0,4 per 1.000 patiëntenmaanden gebruik van nefazodon. Bij acht patiënten traden symptomen op, terwijl zij geen comedicatie gebruikten. Bij gebruikers van andere antidepressiva (fluoxetine, moclobemide, paroxetine, sertraline, venlafaxine) traden in gelijke mate serotonerge symptomen op. Van de ondervraagde huisartsen bleek 85% niet op de hoogte te zijn van het bestaan van het serotoninesyndroom.
Veroorzakende middelen. In tabel 4 staan geneesmiddelen en geneesmiddelengroepen vermeld waarvan in de literatuur is beschreven dat zij een serotoninesyndroom hebben veroorzaakt.
Bij de meeste beschreven serotoninesyndromen hadden de patiënten òf een SSRI òf een MAO-remmer en nog minstens één ander middel ingenomen. Over het algemeen zijn er middelen nodig die op een verschillende manier invloed hebben op serotonine om een ernstig serotoninesyndroom te laten ontstaan.

Tabel 4. Combinaties van middelen en afzonderlijke middelen waarbij een serotoninesyndroom is beschreven6 9 18-21

* Indien zolmitriptan wordt voorgeschreven in combinatie met een SSRI, dan is observatie noodzakelijk.9. Er is op dit moment onvoldoende bewijs voor de veiligheid of onveiligheid van deze combinatie.25

Er zijn echter ook patiënten met een serotoninesyndroom beschreven die slechts één middel, zoals clomipramine of paroxetine gebruikten.6 17 Ook van de populaire harddrug ecstasy is een serotoninesyndroom beschreven.22

Patiënten met matige tot ernstige serotonerge symptomen moeten in een ziekenhuis worden opgenomen en degenen met hyperthermie moeten naar een afdeling intensieve zorg worden overgebracht. Alle serotonerge medicatie dient te worden gestaakt en er moet worden nagegaan bij eventuele andere noodzakelijke medicatie of deze geen serotonineverhogend effect hebben. Benzodiazepinen kunnen worden gebruikt ter coupering van convulsies en hyperactiviteit van de spieren. Specifieke behandeling van hypertensie is gewoonlijk niet nodig.
Er zijn geen gerandomiseerde klinische onderzoeken naar de behandeling van het serotoninesyndroom. Bij de behandeling van matig tot ernstig serotoninesyndroom is wel gebruik gemaakt van serotonine-antagonisten, waarbij met cyproheptadine de nodige ervaring is opgedaan.23  De aanvankelijke dosering is 4-8 mg per os. Dit mag na twee uur worden herhaald. Als de patiënt na een dosering van 16 mg nog niet reageert, moet dit middel worden gestaakt. Als er wel een reactie optreedt, kan het worden voortgezet in meerdere doseringen tot een maximum van 32 mg per dag (bv. tot 8 mg 4 dd). Voorts is er casuïstiek gepubliceerd over de behandeling van een serotoninesyndroom met mirtazapine.24 Ook is het effect van chloorpromazine en propranolol onderzocht, maar het gebruik van deze middelen is in de praktijk beperkt vanwege contra-indicaties en bijwerkingen.
Nadat de patiënt is hersteld, moet de bestaande behandeling van de aandoening waarvoor het serotonerge middel was voorgeschreven, worden heroverwogen.